Способ получения амидов ароматических кислот Советский патент 1993 года по МПК C07C233/65 

гдо либо А - карбоксил или реакционноспо- собное его производное и В - аминогруппа, либо А - аминогруппа и В - карбоксил или реакционноспособное его производное, RII- остаток RI, в котором наличествующая, возможно, аминогруппа защищена амино- зашитной группой, после чего отщепляют наличествующую, возможно, аминозащит- ную группу,

Реакцию.взаимодействия соединения II с соединением 111 можно осуществить известными методами ацилирования аминов. Предпочтительно подвергают взаимодействию соединение формулы 11, где А - группа галогенангидрида карбоновой кислоты, например, -COCI, с соединением III, где В -NH2, с получением соединения I, где М -CONH-, или амин формулы II с галогенан- гидридом карбоновой кислоты формулы III с получением соединения I, где М - -NH-CO.

Реакцию ацилирования целесообразно осуществить в присутствии основания, например, органического основания, напри- мер, пиридина.В качестве аминозащитных групп можно использовать обычно применяемые ами- нозащитные группы, такие как фталоильная, бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная. Отщепление этих групп осуществляют с помощью обычно применяемых средств. Так, фталоиль.ную группу можно отщепить обработкой гидразином, бензилоксикарбонилбйую - каталитическимгидрированием, а трет.бутоксикарбонильную - обработкой кислотами, например, разбавленной соляной или трифторуксусной кислотой.

Соединения II и III, используемые в качестве исходных соединений формулы I, если они не известны или не описаны ниже, можно тоже получить аналогично известным.или нижеописанным методам.

Соединения Г представляют собой фар- макодинамически ценные соединения. Их можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественныхновообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.

Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений и вышеупомянутой кожи пожилого возраста. Соединения I можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями. Противоопухолевое действие соединений формулы 1 можно испытать по нижеописанной методике.

Крысам-самкам штамма Sprague- Dawley выдерживают в контролируемых температурных и световых условиях со свободным доступом к питьевой воде и корму. В возрасте 50 дней каждой крысе с по0 мощью желудочного зонда вводят 12 мг 7,12-диметил-бенз(а)антрацена,. После периода времени ок. 4 месяцев, за который в каждой крысе выросли в среднем 3,6 - 4 злокачественные опухоли молочной желе5 зы, начинается лечение крыс. Испытуемое вещество в виде 25%-ного высушенного распылением препарата добавляют к обычному корму раз в неделю измеряются следующие параметры: вес тела крыс, среднее

0 количество и средний объем опухолей на

крысу. Объем исчисляется по формуле ух

п

xd , где D - больший и d - меньший диаметр опухолевого элдипсоида.

5 Данные, полученные по данной методи- . ке с соединением по примеру 3 при продолжительности опыта 10 недель, приведены в табл.1.

Соединения I можно использовать и для

0 лечения воспалительных, аллергических, ревматических и иммунологических заболеваний различных органов. Примерами подобных заболеваний могут служить: ревматоидный полиартрит, Spondyl-artritis

5 ancylopoetica, остеоартритиды, артритиды и артрозы; экземы, атонический дерматит, Rhinitis allergica, Asthma bronhiale; Мунные заболевания, например, Lupus erythematosus, синдром Рейтера.

0 Следовательно, соединения I могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов.

Предлагаемые средства можно вводить

5 знтрально, парентерально или местно. Пригодными для энтерального введения являются средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, взвесей, растворов и суппозиториев, а для парентерального введе0 ния - средства в виде растворов для инфузий или инъекций.

Дозировка вводимых препаратов определяется способом и путем введения, а также личными потребностями пациента. При

5 оральном введении предлагаемых соединений суточная доза для взрослого составляет примерно 0,1-100 мг/кг. предпочтительно 0,5-50 мг/кг.

Препараты вводятся либо одной, либо несколькими дозами. Предпочтительную

форму введения представляют собой капсулы с содержанием ок. 5-500.мг действующего начала.

Препараты могут содержать инертные или же фармакодинамически активные до- бавки. Таблетки или гранулы могут-содержать, например, целый ряд связующих, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут иметься, например, в виде стерильного, смешиваемого с,водой раствора. Капсулы могут содержать наряду с действующим началом также на- полнитель и загуститель. Далее, препараты могут содержать ароматизирующие вещества, вещества, которые обычно применяются в качестве консервантов, стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов, далее, соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Упомянутые выше носители и разбави- тели могут состоять из органических или неорганических веществ, таких как вода, желатина, молочный сахар, крахмал, стеа- рат магния, тальк, аравийская камедь, поли- алкиленгликоли и т.п. Единственным условием для использования всех вспомогательных веществ в получении препаратов является их нетоксичность.

Для местного применения действующие начала целесообразно использовать в виде мазей, тинктур, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, взвесей и т.п. Предпочтение отдается мазям, кремам и растворам. Предназначенные для местного применения препараты приготовляют смешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными,инертными, пригодными для местного применения и обычно применяемыми для этих целей твердыми или жидкими носителями.

Целесообразными для местного применения являются растворы концентрацией ок. 0,1-5%,предпочтительно 0,3-2%, и мази или кремы концентрацией ок. 0,1-5%, предпочтительно ок. 0,3-2%.

При необходимости в препараты могут быть добавлены противоокислители. налри- мер, токоферол, N-метил- -токоферамин, а также трет-бутил-оксианизол или трет.-бу- тил-ок.ситолуол.

П р и м е- р 1. К 2 г 5, 6, 7, 8-тетрагидро- 5,5,8,8,-тетраметил-2 -нафталин-карбоно- вой кислоты добавляли 15 мл тионилхлорида, после чего полученную смесь, нагревали с обратным холодильни- ком в течение одного часа. После отгонки избыточного тионилхлорида растворяли остаток Б 10 мл ТГФ. Полученный раствор с перемешиванием по каплям добавляли к

раствору 1 г н-фтор-анилина в 20 мл пиридина, После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную зоду, после чего экстрагировали этилацетатом. Затем промывали органическую фазу 2-н. соляной кислотой и водой, высушивали и выпаривали.

Пример 2. Получали 1,7 г 4 фтор- 5,б,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-н афталин-карбоксанилида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 163-165°С (из смеси этилацетата и гексана).

П,р и м е р 3. Аналогично примеру 1 52,5 г5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраме- тил-2-нафталинкарбоновой кислоты реакцией взаимодействия с 200 мл тионилхлорида переводили в хлоридакгид- рид кислоты, который растворяли в 200 мл ТГФ. Полученный раствор по каплям добавляли в раствор 48,8 г (4-амино-фе- нокси)-этил морфолина в 400 мл пиридина, слегка охлаждая массу так, чтобы ее температура не превышала 30°С, После перемешивания массы в течение 1 ч при комнатной температуре выливали ее на ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали ледяной 2-н, соляной кислотой, высушивали и выпаривали. Кристаллический сырой продукт очищали фильтрацией через колонку из силикагеля (элюенты - смесь.гексана и этилацетата t;4, затем этилацетат, затем смесь зтилацётата и этанола 1:1) и перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата. Получали 52 г 5,6,7,8-терагидро-5,5,8,8-тетраметил-4|-{2- морфолинозтокси)-2-нафталин-карбоксани лида в виде белых кристаллов, т.пл 134- 136°С.

Используемый в качестве исходного вещества (4-аминофенокси)этил морфо- лин получали следующим образом:

19 г гидрида натрия (50%-ной взвеси в минеральном масле) промывали два раза абс. пентзном, высушивали и взвешивали в 130 мл димметилформамида. К полученной взвеси с охлаждением льдом по каплям добавляли раствор 42,5 н 4-аминофенола в 250 мл диметилформамида, после чего перемешивали еще 1 ч при 0°С, Затем по .каплям добавляли раствор 100 г4-(2-хлорзтил}-мор- фолинз в 250 мл диметилформамида. После нагревания массы в течение 1 ч до 70°С ее выливали на ледяную воду и экстрагировали зтилацетатом. Органическую фазу промывали водой, высушивали и выпариззли. Полученное в результате темнокоричиевое масло очищали фильтрацией через колонку из силикагеля (элюент -; зтилацетат) л после сушки в высоком вакууме получали 66 г (4-аминофенокси)этил -морфрлина в виде коричневатого масла.

П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 2 т 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2- нафталинкарбоновой кислоты и 0,95 г 4- аминофенола после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 2.1 г 5,6,7,8-тетрагидро-5,,5,8,8-тетраметил-4 - окси-2-нафталинкарбоксанилида в виде бежевых кристаллов, т.пл. 216-218°С.

П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из 4 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбоновой кислоты и 2 г4-фторанилина после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 2,1 г 4 -фтор-1,1,3,3-тетраметил 5- инданкарбосканилида, т.пл. 155-158°С.

Примерб. Аналогично примеру 2 реакция взаимодействия 5,7 г 1,1,3,3-тетра- метил-5-инданкарбоновой кислоты с 5,8 г (4-аминофенокси)этил морфолина после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата давала 5,2 г 1,1,3,3-тетра-ме- тил-4 -(2-морфолино-этокси)-5-инданкарбо .ксанилида в виде белых кристаллов, т.пл. 131-133°С.

Пример. Аналогично примеру 1 из 4 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбоновой кислоты и 1,9 г 4-аминофенола после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетатаполучали 2,3 т 4 -окси-1,1,3,3-тетраметил-5-инданкарбок- санилида, т.пл. 196-197°С.

П р и м е р 8. 5,9 г 5,6,7,8-тетрагидро- 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтиламина растворяли в 50 мл пиридина и при комнатной температуре добавляли 4-фторбензоилхло- рид, полученный из- 4 г 4-фторбензольной кислоты и 15 мл тионилхлорида в ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную воду и после подкисле- ния 3-н. соляной кислотой экстрагировали этилацетатом. Масло, полученное в результате высушивания и выпаривания органической фазы, перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата, в результате чего получали 6,3 г р-фтор-М-(5,6,7,8-тетра- гидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)бензам ида. т.пл. 160-162°С.

П р и м е р 9. 6,1 г р-(2-морфолиноэток- си)бензойной кислоты заливали 100 мл тионилхлорида и в течение одного часа нагревали с обратным холодильником. Остаток, полученный в результате упаривания избыточного тионилхлорида взвешивали в 100 мл ТГФ и по каплям добавляли его к раствору 4,9 н 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8- тетраметил-2-нафтиламина в 150 мл пиридина. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. После многократного промывания органической фазы водой, высушивания сульфатом натрия и

упаривания растворителя получали кристаллический сырой продукт, который подвергали дальнейшей очистке путем фильтрации с применением силикагелевой колонки (элюент - сначала смесь гексана и

этил-ацетата (1:1), а затем этилацетат) и кристаллизации из смеси гексана и этилацетата. В результате получали 8,6 г р-(2-морфолиноэтокси)-М-(5,6,7,8-тетрагид ро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)бензасмид

а, т.пл. 130-132°С.

Используемую в качестве исходного продукта р-(2-морфолино-этокси)бензой- ную кислоту получали следующим образом: 10 г метилового эфира 4-окси-бензойной

.кислоты и 20,5 г 4-(2-хлорэтилморфолина) растворяли в 100 мл диметилформамида и после добавления 38 г карбоната калия нагревали до 100°С в течение 1 ч. Полученную реакционную массу выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, высушивали и выпаривали. Маслянистый коричневатый остаток омыляли гидроокисью калия в смеси воды и этанола и после подкисления и перекристаллизации из

смеси гексана и этилацетата давал 7,3 н

р-(2-морфолиноэтокси)-бензойной кислоты

в виде бежевых кристаллов, т.пл. 112114°С.,

П р и м е р 10. Аналогично примеру 8 из

1 г 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтиламина и 1 г р-ацетоксибензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 1,5 г- р-(5,6,7,8-тетрагид- ро%5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбамо ил фенилацетата, т.пл. 186-188°С.

В результате гидролиза этого соединения с помощью смеси гидроокиси калия, врды и этанола и перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 1,1 f

р-окси-М-(5,6,7-8-тетрагидро-5,5,8,8-тетра метил-2-нафтил)бензамида, т.пл. 204- 206°С.

П р и м е р 11. Аналогично примеру-8 из 5,5 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданамина и 4 г

4-фторбензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 5,5 н р-фтор-Н-(1,1,3,3-тетраметил- 5-инданил)бензамида, т.пл. 167-169°С. П р и м е р 12. Аналогично примеру 9 из

4 н р-(2-морфолиноэтокси)-бензойной кислоты и 3,1 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданами- на и после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 4,6 г р-(2- морфолиноэтокси)-М-(1,1,3,3-тетраметил-5

,инданил)бензамида, т.пл. 134- 136°С.

Пример 13. Аналогично примеру 8 из 2 г 1,1,3,3-тетраметил-5-инданамина и 2,2 н р-ацетоксибензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этйлацетата получали 2,7 г р-(1,1,3,3-тетраметил-5-инда- ноил)карбамоил фенилацетата, т.пя. 196- 1986С.

В результате гидролиза этого соединения получали 2,2 г р-окси-М-(1,1,3,3-тетраме- тил-5-инданил)бенза мидз, т.пл. 185-187°С.

Пример 14. К1,77 г 6,7,8,9-тетрагид- ро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ка рбоновой кислоты добавляли 1,17 мл SOCI2 и нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин. Затем под пониженным давлением удаляли-избыточный реагент и сырой хлорангидрид кислоты быстро высушивали в высоком вакууме. Потом его растворяли в 20 мл абс. пиридина и в атмосфере аргона при 0°С по каплям добавляли к рас- твору 0,97 г 4-аминофенола в 1.6 мл абс. пиридина. Затем смеси давали прореагировать .в течение еще 20 мин при комнатной температуре, после чего ее выливали в смесь льда и конц. соляной кислоты, Затем экстрагировали этилацетатом, промывали 1-н. соляной кислотой, 10%-ным раствором соды и насыщенным раствором хлористого натрия, после чего высушивали сульфатом натрия, кипятили с активным углем и филь- тровали. Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением до начала кристаллизации продукта, в результате чего получали 1,98 г 4-окси-анилида 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-2-карбоновой кислоты в виде коричневатых кристаллов, т.пл. 175-176°С.

Исходный продукт получали следующим образом:

К 16,3 г Ca(OCI)2 в 60 мл H2Q добавляли смесь 11,4 г К2СОз и 3,40 г КОН, после чего полученную смесь растворяли в 30 мл воды. В течение. 15 мин.массу сильно перемешивали и потом фильтровали. К полученному фильтрату, содержащему гипохлорит калия, добавляли 6,49 г 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-ди- метил-5Н-бензоциклогептен-2-ил-метилке тона и медленно нагревали. При 70°С начиналась сильно экзотермическая реакция, вследствие чего температура поднималась до 100°С. После охлаждения реакционной смеси ее осторожно подкисляли 50 мл 3-н. соляной кислоты и отфильтровывали выпавшую кислоту. После промывки водой и высушивания в высоком вакууме получали 5,48 г 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 1бб--171°С.

П р и м е р 15. Аналогично примеру 14, но применяя 4-фторанилин в качестве аминного компонента, получали 4-фтор-энилид 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 178-179°С.

П р и м е р 16, Аналогично примеру 14 из 4-аминофенола и 6,7,8,9-тетрагйдро-9,9- диметил-5Н-бензоциклогептен-2-карбоно- вой кислоты получали 4-окси-анилид 6,7.8,9- тетрагидро-9,9-диметил-5Н-бензоциклогеп тен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 147-148°С.

Исходное соединение можно получить следующим образом:

Из,АОО г 2-бром-6,7,8,9-тетрагидро-9,9- диметил-5Н-бензоциклогептена (ЕР-А2- 0315071) и 456 мг магниевой стружки в атмосфере аргона в 20 мл абс. ТГФ получают соединение Гриньяра. После металлизации при-10°С в массу вводят сильный поток С02. Массу гидролизуют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют дизтиловым эфиром и промывают небольшим количеством воды. Затем очищают кислоту экстрагированием 1-н. NaOH, подкислением соляной кислотой до значения рН 1 и повторной экстракцией диэтиловым эфиром, После промывки водой, высушивания сульфатом натрия и выпаривания получают 2,64 г 6,7,8,9-тетрагидро-9,9-диметил-5Р- бензоциклогептен-2-харбоновой кислоты в. виде бесцветных кристаллов, т.пл. 155- 156°С.

Пример 17. Аналогично примеру 14 из 4-фторанилина и 6,7,8,9-тетрагидро-9,9- диметил-5Н-бензоциклогег тен-2-карбоно- вой кислоты получали 4-фтор-анилид 6,7,8,9-тетрагидро-9,9-диметил-5Н-бензоц иклогептен-2-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 135-136°С.

П р и м е р 18. Аналогично примеру 14, исходя из 3-этил-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-ди- метил-5Н-бензоциклогептен-2-ил-метилке тона и применяя 4-аминофенол в качестве аминного компонента, получали 4-окси-анилид 3-этил-6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил- 5Н-бензоциклогептен-2-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 197- 198°С.

Исходный материал можно синтезировать из этилбекзола, ангидрида 3,3-диме- тилглутаровой кислоты и ацетилхлорида (см. ЕР-А2-0315071).

П р и м е р 19. Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения:

анилид 6,7,8,9-тетрагидро-4 -окси-5,5- диметил-(5Н)-бензоциклогептен-2-карбоно- вой кислоты;

р-фтор-М-(б,7,8,9-тетрагидро-7,9,9-три метил-5Н-5ензо-циклонептен-2-ил)бензам вд;

либо А - аминогруппа и В - карбоксил или реакционно-способное его производное.

2. Способ по п.1, о т ли ч а ю щ и и с я тем, что RS и R4 вместе представляют собой остатки - С(СНз)2-СН2-С(СНз}2-. -С{СН3)2- СН2СН2-С(СНз)2- и - СН2СН2 - С(СНзЬ - СН2СН2-,

3. Способ по пп.1 и 2, отл ичающий- с я тем, что RI - окси, фтор или морфолиэтокси,

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что А-карбоксил или реакционно- способное его производное, В- аминогруппа.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что получают 5,6,7,8-тетрагидро- 5,5,8,8-тетраметил-ЧЧ2-морфолиноэтокси) -2-нафталинкарбоксанилид.

Сущность изобретения: продукт-амиды ароматических кислот формулы 2R2- 4Рз+5Р 1+СбН2-М-СбН4-4Я1, где Rt - галоген, ORs, R2-H, низший алкил, RS и R4 вместе алкилен Сз-Cs с неразветвленной цепью, Rs-H, ацетил, морфолино-низш.алкил, М- CONH, NHCO. Реагент 1: 2R2-4R3-5R4- СеН2А. Реагент 2: 4RiCeH4B,. где А - карбоксил или реакционноспособное его производное и В-аминогруппа или А-ами- ногруппа и В-карбоксил или реакционноспособное его производное. 4 з.п. ф-лы.