Способ получения производных имидазола или их солей с кислотами Советский патент 1987 года по МПК C07D401/12 A61K31/4184 A61P1/04 

СН

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазо- ла, обладающих ценными фармакодинами- ческими свойствами, поскольку при не- g значительной токсичности они тормозят образование язв и выделение желудочной кислоты.

Цель-изобретения - способ получения новых соединений, обладающих био- 10 логической активностью, превосходящей известные, обладающие тем же видом активности.

Пример.

К раствору 24 г (0,22 моль) 2,3- 15 диметилпнридина в 100 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют раствор 46,6 г (0,27 моль) м- хлорнадбензойной кислоты в ТОО мл хлористого метилена. Реакционную 20 смесь нагревают 2 ч до температуры дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хромато- графируют на силикагеле с применениименно 4-метокси-2,3-диметилпиридин- 1-оксид с т.пл. 80-83 С.

Раствор 500 мг (3,26 ммоль) 4-ме- токси-2,3-диметилпиридин-1-оксида в 20 мл 1,2-дихлорэтана нагревают до температуры дефлегмации и добавляют 8,3 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Через 35 мин реакционную смесь выливают на лед, после чего добавляют раствор 10%-ного карбоната натрия, извлекают хлористым метиленом, высушивают раствор хлористого метилена и концентрируют. Получаемый таким образом 2-хлор-метил-З-метил- 4-метоксипиридин в качестве сырого продукта непосредственно перерабатывают.

К раствору 690 мг сырого 2-хлор- метил-З-метил-4-метоксипиридина и 400 мг 5,7 дигидро-2-меркапто-5,5, 7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидaзoл- 6(1Н)-она в 40 мл абсолютного ацетона добавляют 1 ,9 г тонкоразмолотого

ем уксусного эфира/хлористого метиле- 5 карбоната калия, после чего перемеши- на (3:1) в качестве элюента, причем используют метод однократной хроматографии со средним давлением, вызван- ным азотным газом. После перекристаллизации из эфира получают 2,3-диме- 30 метиленом/уксусным эфиром (10:1) в

вают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После концентрирования смеси в вакууме хроматографи- руют остаток на силикагеле хлористым

тилпиридин-1-оксид, т.пл. 56 с (flash chromatography).

К раствору 183 мг (1,49 ммоль) 2,3-диметилпиридин-1-оксида в 0,6 мл концентрированной серной кислоты добавляют при охлалодении льдом 0,2 мл 65%-ной азотной кислоты (,4). Реакционную смесь перемешивают в течение суток (90°С), вьшивают в смесь льда и карбоната натрия, затем извлекают хлористым метиленом, высушивают фазу хлористого метилена и выпаривают. Остаток кристаллизуется из этано- ла/н-пентана и представляет собой 2,3-диметил-4-нитропиридин-1- оксид с т.пл. 99-102°С.

К раствору 2,5 г (0,015 моль) 2-, 3-днметил-4-нитропиридин-1-оксида в 50 мл абсолютного метанола добавляют 0,883 г метилата натрия, затем перемешивают в течение двух суток в атмосфере аргона при комнатной температуре . Реакционную смесь концентрируют, остаток извлекают хлористым метиленом и насыщенным раствором хло- ристого натрия. Фазу хлористого метилена высушивают и выпаривают. Кристаллизацией из хлористого метилена/ простого эфира получают остаток, а

35

40

качестве элюента, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации из уксусного эфира/эфира получают 5,7-дигидро-2- Г (4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил тио -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 218-220°С.

Пример2. К раствору, 6 г (0,015 моль) 5,7-дигидро-2-((4-ме- токси-З-метил-2-пиридил)метил тио - 5,5,7,7-тетраметш1индено 5,6-d -ими- .д азол-6 d Н 9-она в 90 мл абсолютного хлористого мет илена добавляют в атмо45 сфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин раствор 3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена. Затем раствор перемеши50 вают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают при постоянной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристал55 лизуется 5,7-дигидро-2-(4-метокси- 3-метил-2-пиридш1)метил} сульфинил - 5,5,7,7-тетраметш1индено Г5,6-d имидазол-6(1Н)-он, т.пл. ложением).

192-194°С (с разименно 4-метокси-2,3-диметилпиридин- 1-оксид с т.пл. 80-83 С.

Раствор 500 мг (3,26 ммоль) 4-ме- токси-2,3-диметилпиридин-1-оксида в 20 мл 1,2-дихлорэтана нагревают до температуры дефлегмации и добавляют 8,3 г хлорангидрида трихлоруксусной кислоты. Через 35 мин реакционную смесь выливают на лед, после чего добавляют раствор 10%-ного карбоната натрия, извлекают хлористым метиленом, высушивают раствор хлористого метилена и концентрируют. Получаемый таким образом 2-хлор-метил-З-метил- 4-метоксипиридин в качестве сырого продукта непосредственно перерабатывают.

К раствору 690 мг сырого 2-хлор- метил-З-метил-4-метоксипиридина и 400 мг 5,7 дигидро-2-меркапто-5,5, 7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидaзoл- 6(1Н)-она в 40 мл абсолютного ацетона добавляют 1 ,9 г тонкоразмолотого

карбоната калия, после чего перемеши- метиленом/уксусным эфиром (10:1) в

вают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После концентрирования смеси в вакууме хроматографи- руют остаток на силикагеле хлористым

карбоната калия, после чего перемеши- метиленом/уксусным эфиром (10:1) в

качестве элюента, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации из уксусного эфира/эфира получают 5,7-дигидро-2- Г (4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил . тио -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 218-220°С.

Пример2. К раствору, 6 г (0,015 моль) 5,7-дигидро-2-((4-ме- токси-З-метил-2-пиридил)метил тио - 5,5,7,7-тетраметш1индено 5,6-d -ими- д азол-6 d Н 9-она в 90 мл абсолютного хлористого мет илена добавляют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин раствор 3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной кислоты в 50 мл абсолютного хлористого метилена. Затем раствор перемешивают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают при постоянной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристаллизуется 5,7-дигидро-2-(4-метокси- 3-метил-2-пиридш1)метил} сульфинил - 5,5,7,7-тетраметш1индено Г5,6-d имидазол-6(1Н)-он, т.пл. ложением).

192-194°С (с разПримерЗ. К 500 мл 5%-ного раствора метиллития в эфире добавляют по каплям при комнатной температуре в атмосфере аргона 1200 мл эфира, затем 35,6 г 3,5-лутиднна (3,5-диме- тилпиридин) и еще 400 мл толуола. Эфир полностью отгоняют, после чего раствор перемешивают 4 ч при 100 С, Охлаждая метанолом/льдом, порциями. добавляют лед до прекращения повышения температуры. Толуоловую фазу отделяют от выпавшего твердого осадка и извлекают 66 мл полуконцентрирован- ной соляной кислоты. Отделенную вод- нута фазу 3 н. раствором едкого натра при охлаждении доводят до значения рН 10, экстрагируют два раза по 300 мл эфира. Эфирные экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают Остаток отгоняют в вакууме при 20 мм (72-74°С), получают 2,3,5-колидин (-2,3,5-триметилпиридин) с чистотой 99,15% (газовая хроматография).

К 246,4 г 2,3,5-коллидинаи2400мл уксусного льда добавляют по каплям при комнатной температуре 420 мл 30%-ной перекиси водорода. Раствор перемешивают в течение ночи при 80°С Затем реакционную смесь охлаждают до 40 с, добавляют еще раз 420 мл 30%-но .перекиси водорода и продолжают нагревать в течение суток до 80°С. Выпаривают в вакууме,остаток растворяют в 300 мл воды, раствор с охлаждением концентрированным раствором едкого натра доводят до основного состояния, насьш ают хлористым натрием и три раза извлекают хлористым метиленом (по 1 л) Органические фазы высушивают сульфа- том натрия и выпаривают в вакууме. Остаток, кристаллизуется из эфира/пет- ролейного эфира с получением 2,3,5- триметилпиридин- -оксида с т.пл. .- -.

: К 210 мл концентрированной серной кислоты добавляют по каплям с охлаждением 65 мл дымящей азотной кислоты ( ,5) . Затем при 0-5 С порциями добавляют 96,5 г 2,3,5-триметилпири- дин-1-оксида, смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем на продолжении 3 ч нагревают до 90 С и выдерживают в течение ночи при этой температуре. После охлаждения раст- вор выливают на 1,5 кг льда, концентрированным раствором едкого натра доводят до рН 3 и три раза извлекают хлористым метиленом (500 мл). Соеди

Q . s о

5 о о

5,

0 g

5

ненные органические фазы промывают 1 л воды, высушивают сульфатом натрия и выпаривают, в вакууме. Остаток после кристаллизации из эфира/петролей- ного эфира дает 2,3,5-триметил-4-нит- ропиридин-1-оксид с т.пл. 76-78 с.

22,6 г натрия в атмосфере аргона растворяют в 4л метанола. Затем порциями добавляют 120 г 2,3,5-триметш1- 4-нитропиридин-1-оксида и раствор в течение ночи нагревают до температуры дефлегмации. Охлаждая, с помощью 5 н. хлористого водорода в уксусном эфире доводят до рН 7, затем смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1,5 л хлористого метилена, раствор фильтруют через силикагель с последующим промыванием последнего 0,5 л хлористого метилена, соединенные фильтраты выпаривают в вакууме и в результате кристаллизации остатка из петролейного эфира получают 4-метокси-2,3-5-триметилпиридин-1- оксид с т.пл. 48-50 С.

К раствору 81,5 г 4-метокси-2,3, 5-триметилпиридин-1-оксида в 290 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют по каплям 215 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 4 ч , раствор выпаривают, остаток растворяют в 500 мл толуола и вйовь выпаривают. Остаток растворяют в 500 мл уксусного эфира и встряхивают три раза с 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом- натрия и упаривают в вакууме. Остающийся в качестве остатка сьфой продукт подвергают хроматографии на 400 г силикагеля с эфиром. Получают (4-метокси-3,5-ди- метил-2-пиридил)-метилацетат в виде ; масла.

94,9 г (4-метокси-3,5-диметш1-2- пиридил)метилацетата растворяют в 570 мл этанола. Затем при добавляют по каплям 285 мл 3 н. раствора едкого натра и смесь перемешивают 3ч. при комнатной температуре. Этанол ; удаляют в вакууме и получаемый водный раствор извлекают три раза 300 мл ; хлористого метилена. Органические остатки высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток после кристаллизации из петролейного эфира дает 4-метокси-З,5-диметил-2-пиридил- метаиол с т.пл. 49-51 С.

о°с

к 38 мл хлористого тионшта в 400 мл хлористого метилена при добавляют по каплям 75,8 г 4-метокси 3,5-диметил-2-пирЦ1Щлметанола, растворенного в 200 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют- по каплям при охлаждении 1800 мл эфира и смесь продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы отфильтровывают на нутче и промьшают эфиром. Получают гидрохлорид 2-(хлорметил)- 4-метокси-3,5-диметилпиридина с т,пл ТЗО-ТЗТ С,

18,0 г (69,2 ммоль) 5,7-дигидро- 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 400 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют 15,6 г (70,2 ммоль) гидрохлорида 2-клорметил-5-метокси- 3,5-диметилпиридина. Затем добавляют по каплям раствор 5,6 г гидроокиси натрия в 150 мл воды, смесь в тече-

ние ночи нагревают до температуры дефлегмации с последующим выпариванием досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1000 мл хлористого метилена, раствор сначала промывают 500 мл 1,5 н, раствора едкого натра, затем три раза водой (до 500 мл), высуши- 1вают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 300 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петро- лейного эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-метокси-,5-диметил-2-пиридил) метил тио -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он с т,пл, 166-168°С,

2,6 г 5,7-дигидро-2-{(4-метокси- 3,5-диметил-2-пиридил) -метил тио - 5,5,7,7-тетраметилиндено 5, (-d имидазол-6 (1Н)-она растворяют в 50 МП горячего метанола и совместно с 50 мп 2н, раствора хлористого водорода в метаноле 10 мин нагревают до температуры дефлегмации. После выпаривания в вакууме перекристаллизовывают из эфира с получением гидрохлорида 5,7- дигидро-2- (4-метокси-3,5-диметилПосле концентрирования элюата в кууме выкристиллизовывают 5,7-дигид ро-2- ГГ(4-метокси-3,5-диметил-2-пир

ч L 1 Т

дил)-метил}-тио)| -5,5, 7,7-тетраметили 2д дено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он-оксим, т,пл, 233-235 С,

ПримерЗ, 4,2г натрия раст воряют в 780 мл этанола в атмосфере аргона. Затем добавляют порциями

35 22,3 г 2,3,5-триметш1-4-нитропириди 1-оксид и раствор нагревают до темп ратуры дефлегмации в течение ночи, С помощью 5 н, хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении дов

40 дят до рН 7 и смесь выпаривают в ва кууме. Остаток растворяют в 0,5 л хлористого метилена, фильтруют раст вор через силикагель, который допол нительно промывают 200 мл хлористог

45 метилена, соединенные фильтраты вып ривают в вакууме и остаток кристалл зуют из петролейного эфкра. Получаю 4-ЭТОКСИ-2,3,5-триметилпиридин-1-ок сид с т,шт, 59-б1°С,

50 К раствору 31,3 г 4-этокси-2,3,5 триметилпиридин-1-оксида в 100 мл хлороформа при комнатной температур добавляют по каплям 75 мп уксусного ангидрида. После нагревания до тем,2-пиридил)-метил тио -5,5,7,7-тетра- gg пературы дефлегмации в течение 16 ч

I . . J f f f

метилиндено 5,6-dJ имидазол-6(1Н)-она с т,пл. 1б5-170°С,

Пример4. 8,Зг 5,7-дигидро- 2- (4-мет окси-3,5-диметил-2-пиридил)

раствор вьтаривают, остаток растворяют в 100 мл толуола и-вновь вьтари вают. Остаток растворяют в 250 мл ук сусного эфира, после чего три раза

10

25

15

24026

метил -THoj-5,5,7,7-тетраметилиндено .5,6-d имидазол-6(1Н)-она растворяют в 1000 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -10 °С, Затем в течение 25 мин вносят 4,3 мл перекристаллизованной хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать при -10°С 45 мин, затем раствор выливают в смесь 100мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза извлекают .300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35°С до объема 150 мл. После добавления простого петролейного эфира происходит кристаллизация 5,7-ДИГИДРО-2- {(4-меток- си-3,5-диметил-2-пиридил)метил суль-. финил -5,5,7,7-тетраметш1индено 5,6-ё1имидазол-6(1Н)-она с т,пл. 192-194 с,

После концентрирования элюата в вакууме выкристиллизовывают 5,7-дигид- ро-2- ГГ(4-метокси-3,5-диметил-2-пирич L 1 Т

дил)-метил}-тио)| -5,5, 7,7-тетраметилин- 2д дено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он-оксим, т,пл, 233-235 С,

20

ПримерЗ, 4,2г натрия раст- воряют в 780 мл этанола в атмосфере аргона. Затем добавляют порциями

35 22,3 г 2,3,5-триметш1-4-нитропиридин- 1-оксид и раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, С помощью 5 н, хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении дово40 дят до рН 7 и смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 0,5 л хлористого метилена, фильтруют раствор через силикагель, который дополнительно промывают 200 мл хлористого

45 метилена, соединенные фильтраты выпаривают в вакууме и остаток кристаллизуют из петролейного эфкра. Получают 4-ЭТОКСИ-2,3,5-триметилпиридин-1-оксид с т,шт, 59-б1°С,

50 К раствору 31,3 г 4-этокси-2,3,5- триметилпиридин-1-оксида в 100 мл хлороформа при комнатной температуре добавляют по каплям 75 мп уксусного ангидрида. После нагревания до тем .

gg пературы дефлегмации в течение 16 ч

раствор вьтаривают, остаток растворяют в 100 мл толуола и-вновь вьтаривают. Остаток растворяют в 250 мл уксусного эфира, после чего три раза

встряхивают с 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высупшвают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на 170 г силикагеля в эфире. Получают (4-это- кси-3,5-диметил-2-пиридил)-метилаце- тат в виде масла.

Пример 6. 7,3 г 5,7-дигидро- , 2- (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метилЗ ,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d}имидазол-6(1Н)-она растворяют 3 750 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -Ю С. Затем в течение 30 мин добавI 5

ляют 3,7 г перекристаллизованной из

32,9. г (4-этокси-3,5-диметил-2-пи- ю хлористого метилена/петролейного эфиридил)-метилацетата растворяют в 190 мл этанола. Затем добавляют по каплям при 95 мл 3 н. раствора едкого натра и продолжают перемешивать 3 ч при комнатной температуре. Затем этанол удаляют в вакууме и остающийся водный раствор зкстраги- . руют три раза 200 мл хлористого метилена. Органические экстракты высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток после кристаллли- зации из петролейного эфира дает 4-этокси-3,5-диметил-2-пиридилмета- нол с т.пл. 58-59 с.

К-10 мл хлористого тионила в 220 мл хлористого метилена добавляют, по каплям при О С 21,0 г 4-этокси- 3,5 диметш1-2-пиридш1метанола, растворенного в 110 мл хлористого метилена. После перемешивания на продолжении 16 ч при комнатной температуре добавляют до каплям при охлаждении 890 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Вьтавшие кристаллы фильтруют на нут- че и промьшают эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметш1-4-этокси-3,5- риметилпиридина с т.пл. 156-158 С.

15

20

ра м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор при этой температуре 75 мин, затем выливают последний в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавления петролей- :ного эфира получают 5,7-дигидро-2- 25 (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dl имидазол-6 (1 Н) -он, т.пл. 185-187°С.

Пример 7. К 321,5 г 2,5-лути- 30 дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мл уксусного льда при комнатной температуре добавляют по каплям 400 мл 30%-ной перекиси водорода; Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С, затем охлаждают до 4Q°C, вновь добавляют 400 мл 30%-ной перекиси водорода и нагревают в течение суток до 80 С. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в 300 мл воды. Раствор при охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натрия доводят до основного состояния, насьш1ают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические

35

Пример 7. К 321,5 г 2,5-лути- 30 дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мл уксусного льда при комнатной температуре добавляют по каплям 400 мл 30%-ной перекиси водорода; Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С, затем охлаждают до 4Q°C, вновь добавляют 400 мл 30%-ной перекиси водорода и нагревают в течение суток до 80 С. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в 300 мл воды. Раствор при охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натрия доводят до основного состояния, насьш1ают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические

7,8 г (30 ммоль) 5,7-дигидро-2-мер- 40 капто-5,5,7,7-тетраметилениндено 5, 6-d имидазол-6-(1Н)-она взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют 7,1 г (30 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-3,5 диметилпири- 45 Р высушивают сульфатом натрия дина. Затем добавляют по каплям раствор и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- 2,4 г гидроокиси натрия в 100 мл во- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, ды, в течение ночи нагревают до тем-, К 840 мл концентрированной серной пературы дефлегмации с последующим выпариванием досуха и вакууме. Сырой продукт очищают на 150 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюен- та. В результате кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2- (4- этокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил ,5,7,7-тетраметилиндено Г5,6-d3 имидазол-6(1Н)-он с т.пл. 179-180 С.

кислоты добавляют по каплям при охлаж- CQ дении 260 мл дымящей азотной кислоты (,5). Затем при 0-5°С порциями добавляют 348,2 г 2,5-диметилпиридин- 1-оксида. Смесь перемешивают 1 ч при

55

комнатной температуре, затем .в течение 3 ч нагревают до 90 С, вьщержи- вают в течение ночи при этой температуре и после охлаждения выливают на 6 кг льда. Концентрированным раствором едкого натра доводят до рН 3 и

т--

13624028

Пример 6. 7,3 г 5,7-дигидро- , 2- (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метилЗ ,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d}имидазол-6(1Н)-она растворяют 3 750 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -Ю С. Затем в течение 30 мин добавI 5

ляют 3,7 г перекристаллизованной из

хлористого метилена/петролейного эфи

ра м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор при этой температуре 75 мин, затем выливают последний в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавления петролей- :ного эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-этокси-3,5-диметил-2-пиридил) метил сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dl имидазол-6 (1 Н) -он, т.пл. 185-187°С.

Пример 7. К 321,5 г 2,5-лути- дина (2,5-диметилпиридин) в 1800 мл уксусного льда при комнатной температуре добавляют по каплям 400 мл 30%-ной перекиси водорода; Раствор перемешивают в течение ночи при 80 С, затем охлаждают до 4Q°C, вновь добавляют 400 мл 30%-ной перекиси водорода и нагревают в течение суток до 80 С. После выпаривания в вакууме остаток растворяют в 300 мл воды. Раствор при охлаждении концентрированным раствором гидроокиси натрия доводят до основного состояния, насьш1ают хлористым натрием и три раза экстрагируют 1 л хлористого метилена. Органические

Р высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, К 840 мл концентрированной серной

40 45 Р высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, К 840 мл концентрированной серной

кислоты добавляют по каплям при охлаж- CQ дении 260 мл дымящей азотной кислоты (,5). Затем при 0-5°С порциями добавляют 348,2 г 2,5-диметилпиридин- 1-оксида. Смесь перемешивают 1 ч при

40 45 Р высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают 2,5- диметилпиридин-1-оксид в виде масла, К 840 мл концентрированной серной

55

комнатной температуре, затем .в течение 3 ч нагревают до 90 С, вьщержи- вают в течение ночи при этой температуре и после охлаждения выливают на 6 кг льда. Концентрированным раствором едкого натра доводят до рН 3 и

экстрагируют три раза 2 л хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают 4 л воды, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток после кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира дает 2,5-диметил-4-нитропиридин- 1-оксид- с т.пл. 142-144 с.

12,2 г натрия в атмосфере аргона растворяют в 2 л метанола, затем добавляют порциями 60 г 2,5-диметил-4- нитропиридин-1-оксид и раствор нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. С помощью 5 н. хлористо- го водорода в уксусном эфире при охлаждении доводят до рН 7, смесь выпаривают в вакууме. Остаток растворяют в 1 л хлористого метилена, раствор фильтруют на силикагеле, который дополнительно промывают 0,4 л хлористого метилена и соединенные фильтраты выпаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из хлористого метилена/петролейного эфира получают 4-метокси-2,5-диметилпиридин- 1-оксид с т.пл. 99-101°С.

К раствору 19,9 г 4-метокси-2,5- диметилпиридин-1-оксида в 75 мл хлороформа добавляют по каплям при комнатной температуре 55 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуре 55 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 2 ч раствор выпаривают, остаток растворяют в 100 мл толуола и вновь вьшаривают. Остаток растворяют в 100 мл уксусного эфира, раствор три раза встряхивают с 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают на сульфате натрия и выпаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле (100 г) с помощью эфира, получая (4-метокси-5-метил-2-пи- ридил)-метилацетат в виде масла.

47,8 г (4-метокси-5-метш1-2-пири- дил)-метилацетат растворяют в 330 мл этанола. Затем добавляют по каплям при ОС 165 мл 3 н, раствора едкого натра и смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Затем этанол удаляют в вакууме, после чего остающийся водный раствор извлекают три раза 250 мл хлористого метилена. Органические экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После кристаллизации остатка из пет- .ролейного эфира получают 4-метокси0

5

5-метил-2-пиридилметанол с т.пл. ,101 103°С.

. К 17 мл хлористого тионила в 360 мл хлористого метилена добавляют по каплям при 28,1 г 4-метокси- 5-метил-2-пиридршметанола, растворенного в 180 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении 1400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид ,

2-(клорметил)-4-метокси-5-метилпйри- т.пл. 149-151°С. г (300 ммоль) 5,7-ДИГИДРО-25

дина с

7,« меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено

0 5,6-ё1имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 200 МП спирта и при охлаждении льдом добавляют 6,3 г (30 ммодь) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метокси-5- метилпиридина. Затем добавляют по

5 каплям раствор 2,4 г гидроокиси натрия в 100 мл воды, смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и затем вьшаривают в вакууме досуха. Остаток растворйют в 500 мл

0 хлористого метилена. Раствор промьша- ют сначала 250 мл 1,5 н. раствора едкого натра, затем три раза водой (по 250 мл), высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме.-Сырой продукт очищают на 150 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюен- та. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2- |(4-метокси-5-ме- тш1-2-пиридил) метил; тио}-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6 (1 Н) -он с т.пл. 204-205 с.

П р и м е р 8. 9,5 г 5,7-дигидро- 2-(4-метокси-5-метил-2-пиридш1)- метилЗ ,5,7,7-тетраметилиндено 5,б-ё имидазол-6(1Н)-она растворяют в 1000 мл хлористого метилена и на бане с льдом/метанолом охлаждают до . Затем добавляют в течение 30 мин 4,7 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор еще 2 ч при -10°С, затем раствор выливают в смесь 150 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу из- .влекают два раза 300 мл хлористого

0

111

метилена. Соединенные органические, фазы три раза промывают 200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35°С до объема 150 мл, В результате кристаллизации после добавления петролейного эфира получают 5,7-дигидро-2 (4-метокси-5-метил .2-пиридил)метил сульфиншт -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-dЗимидaзoл- 6(1Н)-он, т.пл. 191-193°С..

25

Пример9, 13,5г натрия растворяют в 2300 МП этанола в атмосфере аргона. Затем порциями добавляют 60 г 1В 2,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида и нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, С помощью 5 н, хлористого водорода в уксусном эфире при охлаждении доводят до рН 7, после 20 чего смесь выпаривают в вакууме, 0с- таток растворяют в 1 л хлористого метилена, фильтруют раствор через си- ликагель, который дополнительно про- мьшают 500 мл хлористого метилена, сб ёдиненные фильтраты вьшаривают в вакууме. Сырой продукт хроматографи- руют на 300 г силикагеля с применением хлористого метилена/метанола (95:5) в качестве элюента. После кристаллизации из эфира/петролейного эфира получают 4-этокси-2,5-диметил- пиридин-1-оксид с т.пл, 65-67°С,

К раствору 7,8 г 4-зтокси-2,5-ди- метилпиридин-1-оксида в 30 мл хлороформа добавляют по каплям при комнатной температуре 20 мл уксусного ангидрида. После нагревания до температуры дефлегмации в течение 3 ч раствор выпаривают, остаток растворяют в 50 мл толуола и вновь выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл уксусного эфира, после чего раствор три раза встряхивают с 20 мл насыщенного ра30

35

40

2-пиридилметанола, растворенного в 30 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении 400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Вьшавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметил-4-этокси-5-метш1пиридина с т.пл. 144-146°С.

6,1 г (23,4 ммоль) 5,7-дигидро- 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 100 мл спирта и добавляют при охлаж дении льдом 5,2 г (23,4 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-5-метил- пиридина. Затем добавляют по каплям раствор 1,9 г гидроокиси натрия в 50 мл воды, нагревают смесь до температуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена. Раствор промьгоают сперва 200 мл 1,5 н, раствора едкого натра, затем три раза 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 120 г силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 2- {(этокси-5-метил- 2-пиридил)метил тио|-5,7-дигидро-5,5

створа бикарбоната натрия. Органичес- 45 7,7-тетраметилинденор,6- 11имидазолкую фазу высушивают на сульфате натрия и упаривают в вакууме. Сьфой продукт хроматографируют на 50 г силика- геля с применением зфира и получают (4-этокси-5-метил-2-пиридил)-метил- ацетат в.виде масла.

7,4 г (4-этокси-5-метил-2-пири- дил)-метилацетата растворяют в 46 мл этанола. Затем добавляют по каплям 23 МП 3 н. раствора едкого натра и продолжают перемешивать смесь 3 ч при комнатной температуре. Затем удаляют этанол в вакууме и оставшийся водный раствор три раза извлекают 100 мл

402

12

хлористого метилена. Органические .экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После кристал- лизации остатка из петролейного эфйрй получают 4-этокси-5-метил-2-пиридил- метанол с т.пл, 99-101°С,

,К 2,4 мл тионилхлорида в 60 мл хлористого метилена добавляют по кап- 0 лям при 4,7 г к-этокси-5-метил5

В 0

0

5

0

2-пиридилметанола, растворенного в 30 мл хлористого метилена. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре добавляют по каплям при охлаждении 400 мл эфира и продолжают перемешивать 2 ч при комнатной температуре. Вьшавшие кристаллы фильтруют на нутче и промывают простым эфиром. Получают гидрохлорид 2-хлорметил-4-этокси-5-метш1пиридина с т.пл. 144-146°С.

6,1 г (23,4 ммоль) 5,7-дигидро- 2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-она взвешивают в 100 мл спирта и добавляют при охлаждении льдом 5,2 г (23,4 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-этокси-5-метил- пиридина. Затем добавляют по каплям раствор 1,9 г гидроокиси натрия в 50 мл воды, нагревают смесь до темпе- ратуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 300 мл хлористого метилена. Раствор промьгоают сперва 200 мл 1,5 н, раствора едкого натра, затем три раза 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают на 120 г силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена/петролейного эфира получают 2- {(этокси-5-метил- 2-пиридил)метил тио|-5,7-дигидро-5,5,

5 7,7-тетраметилинденор,6- 11имидазол7,7-тетраметилинденор,6- 11имидазол

6(1Н)-он с т.пл. 187-189 С, П р и м е р 10. 6,1 г 2- {(4-мето- кси-5-метил-2-пиридил)метил тио -5,6- дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dJ имидазол-6(1Н)-она растворяют в 300 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с сухим льдом/ацетоном до -30°С. Затем вносят в течение получаса 4,0 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петролейного эфира м-хлорпербензойной кислоты. Продолжают перемешивать раствор 2 ч при -10°С, затем выливают его в смесь 100 мл 2 н, раствора карбоната натрия,.

ратрия 35°С до

131362402

и льда. Водную фазу извлекают два раза 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промьшают 200 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом

и концентрируют в вакууме при

объема 120 мл. После кристаллизации в результате добавления пет- ролейного эфира получают 2- Ц(4-это- IQ кси-5-метил-2-пиридил)-метил сульфи- ,7-ДИГИДРО-5,5,7,7-тетраме- тилиндено 3,6-dlимидазол-6(1Н)-он с т.пл. 205-207°С.

Пример11.14,8 5Н-1,3-диоксоло 4,5- бензимидазол- 6-тиола взвешивают в 300 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют 17,0 г (76,5 ммоль) гидрохлорида 2-хлорметил-4-метокси-3,5-диметилпи- ридина. Затем, добавляют по каплям раствор 6,0 г гидроокиси натрия в

14

Продолжают переме- -10°С 2

150 мл воды, смесь нагревают в течение ночи до температуры дефлегмации с последующим упариванием досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1000 хлористого метилена. Раствор промыва- 500

ют сперва bUU мл 1,5 и. раствора едкого натра, затем три раза 500 мл вобензойной кислоты, .шивать раствор при -lU C z ч, затем выливают последний в смесь 300 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза извлекают 300 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 250 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35 С до объема 150 мл. После добавления петролейного эфира в результате кристаллизации получают 6- (4-метокси- г (76,7 ммоль)15 3,5-диметил-2-пиридил)метил сульфинил -5Н-1,3-диоксоло 4,5-f3 бензимида- зол, т.п. 192-194°С.

Прим ер- -13. 5,82 г (30,0 ммоль) 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазол- 6-тиола взвешивают в 200 мп спирта и при охлаждении льдом добавляют 7,1 г (30,1 ммоль) гидрохлорида 2- хлорметил-4-этокси-З,5-диметилпириди- на. Затем добавляют по каплям раст- 25 вор 2,4 г гидроокиси натрия в 100мл воды, нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 500 мл хлористого метилена. Раст20

мл

ды, высушивают сульфатом натрия и упа-зо вор промывают сперва 250 мл 1,5 н.

ривают в вакууме. Сырой продукт очи- щают на 300 г силикагеля с применением уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве злюента. После кристаллизации из хлористого метиле- на/петролейного эфира получают 6- (4- метокси-3,5-диметил-2-пиридш1) метил тио --5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимида-, зол с т.пл. 178-179°С.

1,3 г 6-j(4-метокси-З,5-диметил2-пиридил)-метил -тио 1-5Н-1,3-диоксоло 4,5-f J бензимидазола растворяют в 25 мл горячего метанола и добавляют 40 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусном эфире. После добавления эфира кристаллизуется дигидрохло- рид 6- {(4-метокси-З,5-диметил-2-пи- ридил)метил тио -5Н-1,3-диоксоло C4,5-f бензимидазол с т.пл. 20840

210°С.

П р .и м е р 12. 13,3 г 6-(4-метокси-З, 5-диметил-2-пиридил)метил тио -5Н-1,3-диоксоло 4,5-f 1 бензимидазола растворяют в 300 мл хлористого метилена и охлаядл,ают на бане с льдом/метанолом до -10 С. Затем добавляют в течение 30 мин 7,5 г пере- | кристаллизованной из хлористого мети- лена/петролейного эфира м-хлорперраствора едкого натра и затем три р за 300 мл воды, высушивают сульфато натрия и упаривают в вакууме. Сьфой продукт 6чиш;ают на 150 г силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористог метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из ацетонитрил получают 6- (4-этокси-3,5-диметш1- 2-пиридил)метилЗтио - 5Н-1,3-диоксол 4,5-fllбeнзимидaзoл с т.пл. 184-185

Приме р 14. 7,4 г 6- Г(4-это кси-3,5-диметил-2-пиридил)метил тио . 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазола растворяют в 1000 мл хлористого ме45 тилена и с помощью сухого льда/ацетона охлаждают до -30°С. Затем добавляют в течение 10 мин 4,3 г пере кристаллизованной из хлористого ме- тилена/петролейного эфира м-хлорпер бензойной кислоты. Раствор продолжа ют перемешивать при -30 С 45 мин, з тем выливают последний в смесь 10 м 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу извлекают два раз

gg 400 мл хлористого метилена. Соедине ные органические фазы три раза промывают 300 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом нат 1рия и концентрируют в вакууме при

50

14

Продолжают переме- -10°С 2

-lU C z ч, затем в смесь 300 мл ната натрия и ва раза извлекают етилена. Соединензы три раза промы нейтрального соссульфатом натрия акууме при 35 С осле добавления в результате крис 6- (4-метокси- ил)метил сульфи0

раствора едкого натра и затем три раза 300 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Сьфой продукт 6чиш;ают на 150 г силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из ацетонитрила получают 6- (4-этокси-3,5-диметш1- 2-пиридил)метилЗтио - 5Н-1,3-диоксоло 4,5-fllбeнзимидaзoл с т.пл. 184-185 С.

Приме р 14. 7,4 г 6- Г(4-это- кси-3,5-диметил-2-пиридил)метил тио|- . 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазола растворяют в 1000 мл хлористого ме5 тилена и с помощью сухого льда/ацетона охлаждают до -30°С. Затем добавляют в течение 10 мин 4,3 г перекристаллизованной из хлористого ме- тилена/петролейного эфира м-хлорпер- бензойной кислоты. Раствор продолжают перемешивать при -30 С 45 мин, затем выливают последний в смесь 10 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу извлекают два раза

g 400 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы три раза промывают 300 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом нат- 1рия и концентрируют в вакууме при

0

151362402

35 С до объема 100 мл. После добавления петролейного эфира происходит кристгплизация, в результате которой получают 6- (4-этокси-3,5-диметил- 2-пиридш1) метил -сульфинил -5Н-1,3- диоксоло 4,5- бензимидазола, т.пл. 197-198°С.

Пример 15. 5,82 г (30,0 ммоль) 5Н-1,3-диоксоло l,5-f бензимидазол- ю 6-тиола взвешивают в 200 мл спирта и при охлаждении льдом добавляют

6.3г (30,3 ммоль) гидрохлорида 2- хлорметил-4-метокси-5-метилпиридина. Затем добавляют по каплям раствор

2.4г гидроокиси натрия в 100 мл воды, смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи и затем упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл хлористого метилена. Раствор промьюают сперва 250 мл

1.5н. раствора едкого натра, затем три раза 300 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме досуха. Сырой продукт очищают на

150 г силикагеля с помощью уксусного эфира/хлористого метилена (1:1) в качестве элюента. После кристаллизации из хпористого метилена/петролейного

6

на добавляют 790 мг трихлорида фосфора и нагревают 16 ч до температуры дефлегмации. После охлаждения смесь выливают на лед и карбонат натрия. Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удаляют растворитель в ротационном испарителе. Остающийся в качестве остатка 5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетра- метилиндено 5,6-f имидазол-6(1Н)-он перерабатывают в виде сырого продукта.

К раствору 470 мг сырого 2-хлор15 метил-З-метил-4-метоксипиридина,

растворенному в 50 мл хлористого метилена, добавляют 5 мл триэтиламина и 0,8 мл тиоуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вьшивают на лед и карбонат натрия. Извлекают хлористым метиленом, высушивают орга ническую фазу и удаляют растворитель. Остающийся в качестве остатка

25 2-ацетилтиометил-3-метил-4-метокси- пиридин перерабатывают в виде сырого продукта.

20

К раствору 500 мг сырого 2-ацетил- тиометш1-3-метил-4-метоксипиридина

эфира получают 6- ((4-метокси-5-метил-зо в 20 мл метанола добавляют 5 мл три- 2-пиридил)метил ио)-5Н-1,3-диоксолоэтиламина и перемешивают в продолже 4,5-f бензимидазол с т.пл. 191-193 С. „„ ночи при комнатной температуре

Пример16. 4,3г 6-(4-мето- в атмосфере азота. После удаления кси-5-метил-2-пиридил)метил тиоС- 5Н-1,3-диоксоло 4,5-f бензимидазала растворяют в 100 мл хлористого метилена и охлаждают на бане с льдом/метанолом до -10°С. Затем добавляют 3,0 г перекристаллизованной из хлористого метилена/петрслейного эфира м-хлоррастворителя в ротационном испарите35 ле получают в качестве остатка сырой 2-тиометил-3-метил-4-метоксипиридин, который непосредственно перерабаты- вают.

К раствору 500 мг сырого 5,7-ди40 гидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметш1инде- ,6- имидазол-6(1Н)-она и 330 мГ сырого 2-тиометш1-3-метш1-4-метокси- пиридина в 50 мл ацетона добавляют 2,5 г тонкоразмолотого карбоната капербензойной кислоты. Раствор продолжают перемешивать при -10 С 2 ч, затем выпивают его в смесь 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и льда. Водную фазу два раза экстрагируют 100 мл хлористого метилена. Соединенные органические фазы промывают три раза 150 мл воды до нейтрального состояния, высушивают сульфатом натрия и концентрируют в вакууме при 35°С до объема 50 мл. После добавления петролейного эфира кристаллизуется 6- |(4-метокси-5-метил-2-пиридил) метил сульфинил -5Н-1,3-диоксоло

40 гидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметш1инде- ,6- имидазол-6(1Н)-она и 330 мГ сырого 2-тиометш1-3-метш1-4-метокси- пиридина в 50 мл ацетона добавляют 2,5 г тонкоразмолотого карбоната ка45 ЛИЯ и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После фильтрации и удаления растворителя остаток хроматографируют на си- ликагеле с применением хлористого

50 метилена/уксусного эфира (10:1), од- йократная хроматография со средним давлением. После перекристаллизации из уксусного эфира/простого эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-метоксй 4,5-f бензимидазол, т.пл. 182-184°С. gg З-метил-2-пиридил)метил тио}-5,5,7,7Пример 17. К раствору 500 мг тетраметилиндено 5,6-f имидазол- (1,92 ммоль) 5,7-дигидро-2-меркапто- 6(1Н)-он с т.пл. 218-220 С. 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6- имида- Аналогично примерам 1-17 можно по- зол-6(1Н)-она в 50 мл 1,2-дихлорэта- лучить следующие соединения: 5,7-ди

6

на добавляют 790 мг трихлорида фосфора и нагревают 16 ч до температуры / дефлегмации. После охлаждения смесь выливают на лед и карбонат натрия. Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удаляют растворитель в ротационном испарителе. Остающийся в качестве остатка 5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетра- метилиндено 5,6-f имидазол-6(1Н)-он перерабатывают в виде сырого продукта.

К раствору 470 мг сырого 2-хлор5 метил-З-метил-4-метоксипиридина,

растворенному в 50 мл хлористого метилена, добавляют 5 мл триэтиламина и 0,8 мл тиоуксусной кислоты и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор вьшивают на лед и карбонат натрия. Извлекают хлористым метиленом, высушивают органическую фазу и удаляют растворитель. Остающийся в качестве остатка

5 2-ацетилтиометил-3-метил-4-метокси- пиридин перерабатывают в виде сырого продукта.

0

К раствору 500 мг сырого 2-ацетил- тиометш1-3-метил-4-метоксипиридина

в 20 мл метанола добавляют 5 мл три- этиламина и перемешивают в продолжев атмосфере азота. После удаления

растворителя в ротационном испарителе получают в качестве остатка сырой 2-тиометил-3-метил-4-метоксипиридин, который непосредственно перерабаты- вают.

К раствору 500 мг сырого 5,7-дигидро-2-хлор-5,5,7,7-тетраметш1инде- ,6- имидазол-6(1Н)-она и 330 мГ сырого 2-тиометш1-3-метш1-4-метокси- пиридина в 50 мл ацетона добавляют 2,5 г тонкоразмолотого карбоната каЛИЯ и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. После фильтрации и удаления растворителя остаток хроматографируют на си- ликагеле с применением хлористого

метилена/уксусного эфира (10:1), од- йократная хроматография со средним авлением. После перекристаллизации из уксусного эфира/простого эфира получают 5,7-дигидро-2- (4-метоксйЗ-метил-2-пиридил)метил тио}-5,5,7,717

гидро-2- (4-метокси-3-метил-2-пири- дил) метил тио -5,5,7,7 -тетраметилин- дено J5,6-d имидазол-6(1Н)-он-оксим, т.пл. 160°С (разложение), из уксусного сложного эфираJ 5,7-дигидро-2- .Г(4-метокси-3-метш1-2-пирид ил) метил -сульфинил -5,5., 7 ,7-тетраметилин- дено 5 ,-(-d имидаз.ол-6 (1 Н) -он-оксим, т.пл. 215-217°G, из метиленхлорида/ /уксусного сложного эфира; 5,7-дигид- ро-2- Ц(4-метокси-3-метш1-2-пиридил) метил тио1-5,5,7,7-тетраметилиндено f5,6-dj имидазол-6(1Н)-он-0-метил- оксим, т.пл. 100°С, из п-гексана/ /эфира; 5,,7-дигидро-2-(4-метокси- 3-метш1)-2-пиридил)метил1-сульфинил1- 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-d3 имидазол-6 (1Н)-он-0-метилоксим, т.пл. 140°С (разложение), из эфира; 5,7- дигидро-2- {(4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридил)метш1 -тио -5,5,7,7-тетра- метилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он- оксим, т.пл. 233-235°С, из уксусного сложного эфира; 5-7-дигидро-2- ( метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил | - сульфинил1-5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-djимидазол-6(1Н)-он-оксим, т.пл 215-217°G, из метипенхлорида/петро- лейного эфира; 5,7-дигидро-2- ( i- метокси-3,5-диметил-2-пиридш1)метш{1 - тиоТ| -5,5,7,7 -тетраметилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он-0-метилоксим, т.пл, 110-112 С, из ацетона/воды; 5,7-ди- гидро-2- (4-метокси-3,5-диметил- 2-пиридил)меткл сульфинил -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-d3 имидазол- 6(1Н)-он-0-метилоксим, т.пл. 173- 175 С, из метиленхлорида/петролейно- го эфира. .

Для определения действия против образования язв проводят следующий опыт.

Для каждой дозы испытуемого вещества применяют группы крыс-самцов (каждый раз 8 крыс) весом 130-150 г. До опыта животные в течение суток не получают пищи, но получают воду по желанию. Вводят различные дозы испытуемых веществ (взвешенных в 0,5%-но 1 трагаканте) или носитель (у контрольных животных) два раза через рот; за 1 ч до введения 20 мг/кг индометацина через рот и через 2 ч после этого. У контрольных животных доза индометацина, вводимая в продолжение 5 ч, повреждает желудок. Через 6 ч после первого введения испытуемого вещества (или только носи136

40218

теля) животных убивают. Подсчитывают крыс, у которых нельзя обнаружить макроскопических повреждений слизистой оболочки желудка. Через ЕД обозначают такую дозу испытуемого вещества, при которой 50% животных защищены от повреждений. I

Для определения понижающего выде10 ления желудочной кислоты действия проводят следующий опыт.

У собак породы Бигль (самцов и самок) отделяют часть фундуса желудка от остального желудка в виде кар15 мана. В карман вшивают стальную канюлю, проведенную сквозь живот наружу. До опыта в течение 18 ч животные не получают пищи, НО получают воду по желанию; В течение опыта животные на20 .з одятся в бодрствующем состоянии и в стоячем положении, выделение желудочной кислоты стимулируют внутривенной инфузией 4-метилгистамина, селективным агонистом рецепторов гистамина

25

30

35

Н. Выделение желудочной кислоты определяют на секреции кармана желудка с интервалами по 15 мин. Как только выделение желудочной кислоты достигает постоянного значения, испытуемые вещества вводят через рот в виде сухих порошков в желатиновых капсулах. Черед ВД обозначают такую дозу испытуемого вещества, которая у обработанных животных по сравнению с контрольными вызывает 50%-ное тор- можение выделения желудочной кислоты, вызванное 4-метилгистамином.

В табл. 1 приведены результаты испытаний (DL в случае однократно40

го применения через рот у мышей) соединений: А - 5,7-дйгидро-2- {(4- метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил - 5,5,7,7-тетраметилиндено имидазол-6 (1 Н) -он;. Б - 5,7-дигидро- 2 45 Ц( -метокси-3,5-диметил-2-пиридш1) метил -сульфинил -5,5,7,7-тетраметилиндено 5, 6-d имидазол-6 (1Н) -он; В - 5,7-дигидро-2- (4-метокси-З-метил- 2-пиридил)метил тио -5,5,7,7-тетра50 метилиндено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он; Г - 5,7-дигидро-2-{(4-метокси-З-ме- тил-2-пиридил)метил сульфинил -5,5,7, 7-тетраметилиндено 5,6-d имидазол- 6(1Н)-он; Д - 6-(4-метокси-З-метип55 2-пиридил)метил сульфинил -5Н-1,3-ди- окйоло 4,5- бензимидазол; Е - 6- {(4-метокси-З,5-диметил-2-пиридил) метил сульфинил -5Н-1,3-диоксоло 4,5- Збензимидазол; Ж - 2- (4-эток19.1

си-3-метил-2-пиридил)метил}тио -5,7- дигидро-5,5,7 ,7 -тетраметилиндено С5,6-ёЗимидазол-6(1Н)-он; 3 - 5,7- дигидро-2- ( (4-метокси-3-метил-2- пиридил)метил сульфинил -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-d имидазол- 6(1Н)-он-0-метилоксим; И - 5,7-ди- гидро-2- (.4-метокси-3-метил-2-пи- ридйл)метил -тио -5,5,7 ,7-тетрамети- линдено 5 ,6-dJимидaзoл-6(1H)-oн-0- метилоксим.

Таблица 1

Предлагаемые соединения можно применять в качестве действующих начал для получения твердых желатиновых капсул, содержимое которых имеет

Действующее начало Молочный сахар

(порошкообразной) Молочный сахар

(кристаллический) Кукурузный крахмал

белый

Тальк

Стеарат магния

10

6240220

Вес содержимого капсулы250,0 мг.

Действующее начало и вспомогательные средства смешивают и смесь подают в твердые желатиновые капсулы подходящей величины, В случае надобности капсулы затем покрывают устойчивым к действию желудочного сока лаком, состоящим из фталата оксипро- пилметилцеллюло3ы.

Б табл. 2 приведены результаты сравнительных испытаний соединений А,Б,В,Г,Д,Е,Ж,3,И, а также соедине 5 НИИ: К - 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетра- метил-2- (2-пиридилметил)тисГ -индено 5,6-d Iимидaзoл-6(1H)-oн; Л - 5,7- дигидро-5,5,7,7-тетраметш1-2- {(5- метил-2-пириднл)-метил тио -индено {5,6-д имидазол-6(1Н)-он; М - 5,7- дигидро-5,5,7,7-тетраметш1-2- С(2-пи- ридилметил)сульфинил -индено 5,6-d имидазол-6(1Н)-он; Н - 6-(5-метил-2- . пирндилмеТйл)тисГ} -5Н-1,3-диоксоло

25 р 5-Г1-бензимидазап; О - 6-{t(5-мe- тил-2-пиpидил) метил сульфинил -5Н- 1,3-диоксоло- 4,5- бёнзимидазол; П - 5-трифторметш1-2- (4-метокси- 3 , 5-диметш1-2-пиридил) метил (1Н)-бензимидазол; Р - 5-трифторме- тил-2- Ц(4-метокси-2-Шфидил)метш сульфинил -(1Н)-бензимидазол.

Т а б ±. и ц а 2

20

45

50

55

21..1362402

Продолжение табл.2

22

Р

-рАр .

V Ь Ь

ORe ti «6

I ИЛИ -С-С-С 5 R7RS 7

где R, Ry, Rg и R - каждый низший

алкил;

Rg - водород или

низший алкил,

или их солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы

К

Формула изобретения

Способ получения производных ими- дазола общей формулы

C0)iv RI- XK -S-CH,

н

где один из RJ и RJ - низший алкил, а другой - водород;

RJ - низший алкил;

п 0 или 1;

А - остаток формулы -О-СНг -О;

Составитель Г.Жукова Редактор О.Юрковецкая Техред М.ДиДЫК Корректор А.Тяско

Заказ 6306/59 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

где А имеет указанные значения;

Y имеет нижеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Ri ОРг Y-CH5- Rv

30

где R ,R иR,, имеют указанные значе i.

ния;

Y и Y -один меркацетогруппа,

а другой - галоид,

и вьщеляют целевой продукт, где , 35 или окисляют и вьщеляют целевой продукт, где , в свободном виде или в виде соли .с кислотой.

Изобретение касается производных ;Имидазола, в частности соединений формулы Х-х--КГ .OP2 (-0)n-CH,R, аъ N где R, и R,H, низший алкил; R - низший алкил; или 1; А - остаток формулы: -О-СН -О; (0)-CRgRy или -CR,R5-C(N-ORd)-CR6R, где и R - низший алкил; или низший алкил,.или их солей с кислотами, обладающих способностью тормозить образование язв и вьщеление желудочной кислоты. Для повышения указанной активности были получены новые соединения. Их синтез ведут из соединений формул , , Y-CH -fVPs (ИО, N где R,-R - указаны вьш1е; Y и Y - один означает меркаптогруппу, а другой - галоид, и вьщеляют целевой продукт с или окисляют и выделяют целевой продукт с в свободном виде или в виде соли с кислотой. Испытания показывают, что соединения (I) малотоксичны и активнее известных соединений, например 6- (5-метип-б1-пи- ридилметил)тио -5Н-1,3-диоксоло 4,5- f бензимидазола. 2 табл. ОТ 00 05 ю 4; N3