Способ получения этил-р-[(Е)-2-(6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2-ил)-пропенил]-бензоата Советский патент 1992 года по МПК C07C69/76 C07C67/317 

инертные или фармакодинамически актив- JQ куумом), К 79 г хлористого алюминия

ные добавки о Таблетки или гранулы мо гут содержать, например, целый ряд связующих, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты существуют, например, в виде стерильного, смешиваемого с водой раствора0 Капсулы могут содержать наряду с действующим началом также наполнитель или загуститель,, Кроме того, препараты могут содержать ароматизирующие вещества, вещества, которые обычно применяются в качестве консервантов, стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов, а также для изменения осмо тического давления, буферы и другие добавки.

Упомянутые выше носители и разбавители могут состоять из органических или неорганических веществ, таких как вода, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, аравийская камедь, полиалкиленгликоли и Т0п0 Единственным условием для использования всех вспомогательных веществ в получении препаратов является их нетоксичное

Для местного применения действующие начала целесообразно использовать в виде мазей, тинктур, кремов, раствр- ров, лосьонов, аэрозолей, взвесей. Предпочтение отдается мазям, кремам и растворам. Предназначенные для.местного применения препараты приготовляют смешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными, инертными, пригодными для местного применения и обычно применяемыми для этих целей твердыми или жидкими носителями

Целесообразными для местного применения являются растворы концентраций 0,1 - 5%, предпочтительно 0,3 - 2%, и мази или кремы концентраций 0,1 - 5%, предпочтительно 0,3 - 2%„

При необходимости в препараты могут быть добавлены противоокисЛители, например токоферол, N-метил-у-токофе- рамин, а также бутилированный оксиани- сол или бутилированный окситолуол.

20

25

30

в 650 мл метиленхлорида в атмосфере аргона в течение 3,5 ч добавляют при готовленный выше хлорангидрид кислот растворенный в 300 мл метиленхлорида jc Затем перемешивают массу еще 10 мин, после чего ее выливают на лед Орга- ническую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают После хроматографии на силикагеле смесью низко- кипящего петролейного эфира и этил- ацетата (98:2) получают 62 г 6,7,8, 9-тетрагидро 7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-5-она„

б„ 34 г полученного выше соединения в течение 3 сут нагревают до тем пературы дефлегмации (температура ба ни 180 - 190°С) вместе с 19,5 мл гид разингидрата и 22,4 г гидроокиси калия в 200 мл диэтиленгликоля. Затем реакционную массу охлаждают, разделя ют по фазам с помощью диэтилового эфира и воды, после чего полученную органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают В результат хроматографии на силикагеле низкоки- пящим петролейным эфиром получают 22,2 г 6,7«8.9-тетрагидро-7,7-диме- тил-5Н-бензоцикпогептена в виде бесцветного масла, которое выкристаллизовывается при стоянии

в К 6,20 г полученного выше соединения в аргоновой атмосфере в 65 мл 1,2-дихлорэтана при -10е С сначала Добавляют 2,9 мл ацетилхлорида и потом 6,0 г хлористого алюминия Полученной реакционной массе дают нагреться, после чего ее по истечении 30 мин вы ливают на лед и экстрагируют диэти- ловым эфиром. Экстракт промывают во- rg дои, высушивают и выпаривают„ В результате получают 8,40 г 2-ацетил- 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил 5Н- бензоциклогептена в виде бесцветного масла о

Б. Реакция Хорнера. К 770 мг гидрида натрия (50%-ный раствор в минеральном масле) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре в аргоновой атмосфере добавляют 5,30 г этил-

35

40

45

Q куумом), К 79 г хлористого алюминия

0

5

0

в 650 мл метиленхлорида в атмосфере аргона в течение 3,5 ч добавляют приготовленный выше хлорангидрид кислоты, растворенный в 300 мл метиленхлорида„ c Затем перемешивают массу еще 10 мин, после чего ее выливают на лед Орга- ническую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают После хроматографии на силикагеле смесью низко- кипящего петролейного эфира и этил- , ацетата (98:2) получают 62 г 6,7,8, 9-тетрагидро 7,7-диметил-5Н-бензо- циклогептен-5-она„

б„ 34 г полученного выше соединения в течение 3 сут нагревают до температуры дефлегмации (температура бани 180 - 190°С) вместе с 19,5 мл гид- разингидрата и 22,4 г гидроокиси калия в 200 мл диэтиленгликоля. Затем реакционную массу охлаждают, разделяют по фазам с помощью диэтилового эфира и воды, после чего полученную органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают В результате хроматографии на силикагеле низкоки- пящим петролейным эфиром получают 22,2 г 6,7«8.9-тетрагидро-7,7-диме- тил-5Н-бензоцикпогептена в виде бесцветного масла, которое выкристаллизовывается при стоянии

в К 6,20 г полученного выше соединения в аргоновой атмосфере в 65 мл 1,2-дихлорэтана при -10е С сначала Добавляют 2,9 мл ацетилхлорида и потом 6,0 г хлористого алюминия Полученной реакционной массе дают нагреться, после чего ее по истечении 30 мин выливают на лед и экстрагируют диэти- ловым эфиром. Экстракт промывают во- дои, высушивают и выпаривают„ В результате получают 8,40 г 2-ацетил- 6,7,8,9-тетрагидро-7,7-диметил 5Н- бензоциклогептена в виде бесцветного масла о

Б. Реакция Хорнера. К 770 мг гидрида натрия (50%-ный раствор в минеральном масле) в 20 мл ДМФ при комнатной температуре в аргоновой атмосфере добавляют 5,30 г этил-

5

0

5

7173

(диэтокеифосфинил)-р-тсшуата„ После еремешивания в течение 2 ч по каплям обавляют 2,55 г 2-ацетил-6,7,8,9- тетрагидро-7,/ диметил-5Н-бензоцикло- ептена, растворенного в небольшом количестве ДМФ. Через 2 ч массу выивают на лед и экстрагируют диэтило- вым эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают После хроматографии на силикагеле смесью низкокипящего петролейного эфи- ра и этилацетата (9:1) получают 3,40 г этшг-р Ј(Е)2-(6, 7,3,-9-тетрагидро-7,7 иметил 5Н-бензоциклогептен-2 ил)- пропеншЛбензоата с тспл. 87 - 88 С (из гексана)с

Пример2„ К 400 мг 6,7,8,9- тетрагидро-of, 7, 7-триметшт-бензоцикло- гептен 2-метанола, растворенного в

4 мл ацетонитрила, добавляют 0,9 г трифенилфосфиигидробромида и перемешивают при 40 С в течение 24 ч„ Затем растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток разделяют по фазам с помощью гексана и этанола/воды (8: :2)„ Более тяжелую фазу выпаривают и дважды упаривают метил енхлоридом., После высушивания при пониженном давлении получают 0,96 г фосфониевой соли, которую в качестве сырья подвергают дальнейшей переработке

Фосфониевую соль в течение 20 ч нагревают до температуры дефлегмации с 470 мг сложного этилового эфира 4- формилбензойной кислоты в 3 мл окиси бутилена,, После охлаждения реакционную смесь разделяют по фазам с помощью этанола/воды (8:2) и гексана, после чего более легкую фазу высушивают и выпариваюто После хроматографии на силикагеле смесью низкокипяще- го петролейного эфира и этилацетата (97:3) получают 420 мг р-(Е)2-(6, 7,8 9-тетрагидро 7,7-диметил 5Н бензо циклогептён-2-ил)пропенил бензоата с т„плс, 87 - 88°С (из гексана).

Применяемый как исходный материал 6,7,8,9-тетрагидро-, 7,7 триметйл- 5Н-бензоциклогептен 2-метанол получают восстановлением 2-ацетил-6,7,8, 9-тетрагидро-7,7-диметил-5Н бензоцик- логептена с NaBH

Приготовление лекарственных форм иллюстрируется следующими примерами.

ПримерЗ. Капсулы из твердой желатины получают, используя следующие компоненты, мг/капсула: Порошок, высушенный распы0438

лением, содержащий 75% целевого соединения200 Диоктилсульфосукшшат натрия0,2 Карбоксиметилцеллюлоза натрия 4,8 Целлюлоза микрокристаллическая 86,0 0 Тальк 8,0 Стеарат магния1,0

Всего300,0

Высушенный распылением порошок, содержащий действующее начало, жела5 тину и микрокристаллическую целлюлозу и имеющий среднюю крупность зерна Й мкм (по данным аутокорреляционной спектроскопии), увлажняют водным раствором карбоксиметилцеллюлозы натрия и

диоктилсульфосукцината натрия и месят. Полученную массу гранулируют, высушивают и просеивают через сито. Полученный гранулят смешивают с микрокристаллической целлюлозой, тальком и стеара том магния о Порошок засыпают в капсулы размера 0.

Пример4„ Таблетки получают, используя следующие компоненты, мг/таблетка:

0 Целевое соединение в виде

тонкоразмолотого порошка 500 Сахар молочный порошкообразный100Крахмал кукурузный белый 60

5 Povidone К 308

Крахмал кукурузный белый 112 Тальк 16

Стеарат магния4

0

Всего

5

0

5

800

Тонкоразмолотое вещество смешивают с молочным сахаром и частью кукурузного крахмала. Смесь увлажняют водным раствором Povidone К 30 и месят. Полученную массу гранулируют, высушивают и просеиваюто Полученный гранулят смешивают с оставшимся кукурузным крахмалом, тальком и стеаратом магния и из смеси прессуют таблетки подходящей величины.

Пример 5. Капсулы из мягкой желатины получают, используя следующие компоненты, мг/капсула Целевое соединение 50 Триглицерид450

Всего500

10 г целевого соединения с перемешиванием в атмосфере инертного газа и в защищенном от воздействия света

917

состоянии растворяют в 90 г тригли- церида с цепями средней длины. Этот раствор используется для заполнения капсул из мягкой желатины с содержа- нием действующего начала по 50 мг каждая.

П р и м е р 6. Лосьон получают, используя следующие компоненты, г: Целевое соединение (тонкораз- молотое3,0

Carbopol 9340,6

Гидроокись натрияДо рН 6

Этанол (94%-ный)50,0

Вода деминерализованная До 100,

Под защитой от воздействия света смешивают действующее начало с 94%-ны водным раствором этанола„ Carbopol 934 добавляют до полного превращения массы в гель, а необходимое значение рН регулируют добавлением гидроокиси натрия«,

Формула изобретения

Ю

зоата, отличающийся тем, что соединение формулы I

9

подвергают взаимодействию с соединением формулы II

15

СООС2Н5

В

20

где когда А обозначает остаток -OUCH P CCgH,-) J, то В обозначает формильный остаток, или когда А обозначает остаток о

25 -ССН, обозначает остаток

алк - низший алкил или тозилокси

Изобретение касается полицикли- ческих веществ, в частности получения этил-р- Ј(Е )-2-(6,7,8,9-тетрагидро7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2- ил)-пропенил -бензоата, использовать который можно для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождающихся усиленным или патологическим ороговением, а также при воспалительных и аллерги- /ческих дерматологических поражениях Цель - создание нового более активного вещества указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения СН СН СВ СН-СН±С-С(0) и (СНг)г-С(СН%)г-(СН2)г-С С СН СА-СН СН, где (СН3)Р®. (CgH,.); В - «|ор- мильный остаток или если (О)-СН3, В -СН2Р(0)(Alk)2 при Alk - низший ал- кил, анион иода, хлора, брома, HS04 и тозилоксигруппа. Новое вещество активно в дозах 0,1-50 мг/кг, терапевтический показатель выше известного (регрессия диаметра папилом достигает 78 против 48%)о 1 табл. (Л С