Способ получения (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана Советский патент 1993 года по МПК C07C317/14 A61K31/10 

Изобретение относится к способу получения нового соединения (4-эмино-2,б-ди- метилфенилсульфонил)нитрометана (I), который проявляет свойства ингибитора фермента альфозоредуктаэы и может быть использовано при лечении некоторых периферических эффектов диабета или галакто- зимии.

Целью изобретения является разработка способа получения нового производного фенилсульфонилнитрометана I, проявляющего большую активность, чем известные аналоги данного класса.

Новое соединение I получают удалением защитной группы из защищенной формы соединения I.

Подходящие защитные группы и приемы, необходимые для их введения и удале- ния. хорошо известны и описаны в стандартных учебниках органической химии.

Особенно подходящей защищенной формой соединения является, например, его N-ацильное производное и особенно N(1 - 6)С-алканоильное или бензоильное производное, такое как N-ацетильное, N- пропаноильное, N-бензоильное или N-хлорбензоильное производное соединения.

Защитная группа может удаляться с помощью обычных процедур. Так, например, из N-ацильного производного защитная группа может удобным образом удаляться с помощью гидролиза, например с помощью реакции с сильной кислотой, такой как соляная, фосфорная или серная кислота, или с помощью реакции с сильным основанием, например гидроокисью щелочного металла, такой как гидроокись лития, натрия или калия. В любом случае гидролиз обычно проводится в водной среде (такой, как вода, необязательно вместе с (1 - 4)С-алканолом, таким, как этанол), и при температуре в интервале, например, 40 - 100°С.

Исходные защищенные формы соединения I можно удобным образом получать с помощью, например, введения защитной группы в аминогруппу на ранней стадии по00

vj vj vj О

СО

следовательного синтеза. Так, например, N- алканоильные или бензоильные производные соединения могут быть получены взаимодействием 3,5-диметиланилина с подходящим алканоил(или бензоил)хлори- дом, бромидом или ангидридом, давая соответствующий М-ацил-3,5-диметил анилин. Ацилирование обычно проводится с использованием избытка ацелирующего агента в присутствии основания, такого как триэти- ламин, в подходящем растворителе или разбавителе, таком как трет-бутил-метиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре, например, от 10 до 40°С и, что удобно, при температуре окружающей среды или при близкой к ней. Ы-ацил-3,5-диметилани- лин затем хлорсульфонируется с помощью реакции с хлорсульфоновой кислотой, давая (4-М-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфо- нилхлорид, который восстанавливается, на- пример, подходящим сульфитом (таким, как сульфит натрия) в присутствий подходящего буфера (такого, как бикарбонат натрия) при температуре, например, 60 - 90°С, давая (4-М-ациламино-2,6-диметилфенил)сульфи- новую кислоту. Последняя затем превращается в ее соль щелочного металла, а затем вводится в реакцию с нитрометаном в присутствии йода и (1 - 6)С-алкоголята щелочного металла, такого как трет-бутилат калия, давая требуемый (4-)-ациламино-2,6-диме- тилфенилсульфонил)нитрометан.

Изобретение проиллюстрировано с помощью следующих ниже примеров (из кото- рых пример 2 описывает получение промежуточного продукта), в которых (если не указано иное):

I) растворители удаляют с помощью вращательного испарения в вакууме при температуре бани 40 - 50°С,

II) все операции осуществляют при комнатной температуре, т. е. в интервале 18 - 26°С.

III) хроматографию на колонке и мгновенную хроматографию осуществляют в двуокиси кремния, а жидкостную хроматографию среднего давления - на двуокиси кремния,

IV) конечные продукты характеризуются данными микроанализа, ЯМР и/или масс- спектроскопии.

Пример 1. (4-Ацетамидо-2,6-димет л- фенилсульфонил)нитрометан (11,5 г, 40 мМ) добавляют в виде одной порции к кипящей смеси концентрированной соляной кислоты (22. мл), воды (110 мл) и этанола (45 мл). Смесь перемешивается при нагревании с обратным холодильником до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор (примерно 20 мин), а затем в течение дополнительных 10 мин. Горячая реакционная смесь затем выливается в избыток охлажденного льдом насыщенного раствора бикарбоната натрия. Водная смесь экстрагируется этила- цетатом. Объединенные экстракты промываются солевым раствором, сушатся сульфатом магния, и растворитель удаляется выпариванием, давая (4-амино-2,6-диме- тилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества, т. пл. 132 - 133°С (после перекристаллизации из этанола), с выходом 73%, ЯМР (de-ДМСО, 200 МГц); 2.39 (6Н, с.), 6,19 (4Н, с.), 6,35 (2Н, с.); микроанализ, найдено: С 44,5; Н 4,9; N 11,6%, вычислено для C9Hi2N204S: С 44,3; Н 4,9; N11,5%,

Пример 2. Нитрометан (6,72 мл, 124 мл) добавляется к перемешиваемому раствору метила натрия (3,01 г, 55,8 ммоль) в №,М-диметилформамиде (ДМФ, 250 мл), охлаждается до 0°С на ледяной бане. Когда добавление завершится, перемешивание продолжается дополнительно 30 мин при 0°С. Затем добавляется натриевая соль 4- ацетамидо-2,6-диметилбензолсульфиновой кислоты (11,59 г, 56 ммоль) с последующим немедленным добавлением йода (7,2 г, 28,3 ммоль). Смесь перемешивается в течение 16 ч и оставляется для достижения комнатной температуры. Затем добавляется концентрированный раствор сульфита натрия, частично обеспечивающий реакционную смесь, которая затем выливается в воду (примерно 1 л) и подкисляется 2М соляной кислотой. Водная смесь экстрагируется эти- лацетатом, Объединенные экстракты промываются водой,затем солевым раствором и сушатся (сульфатом магния). Растворитель удаляется выпариванием, и остаток очищается с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (MPLC) на двуокиси кремния, при элюировании смесью этилаце- татгексан (1 ; 10, объем) при постепенном увеличении до 1 : 5 (объем), давая (4-ацета- мидо-2,6-диметилфенилсульфонил)нитром- етан в виде твердого вещества, т. пл. 179 - 180°С, очищенный с помощью растирания метанолом, с выходом 21% ЯМР (de-ДМСО, 200 МГц): 2,08 (ЗН, с.), 2,54(6Н, с.), 6,42(2Н, с.), 7,51 (2Н, с.), 10,26(1Н, с.); микроанализ, найдено: С46,2;Н 5,0; N9,7%; CiiHi4N2OsS; вычислено: С 46,15; Н 4,9; N 9,8%.

Исходная сульфиновая кислота может быть получена следующим образом.

М-Ацетил-3,5-дмметиланилин (полученный в виде твердого вещества, 138 С, с помощью ацетилирования 3,5-диметиланилина) подвергается взаимодействию с избытком хлорсульфоновой кислоты при 60°С, давая 4-ацетамидо-2,б-диметмлбензол- сульфонилхлорид в виде твердого вещества,

анализ тонкослойной хроматографии (ТСХ) : Rf примерно 0,27 (SI02. этилацетат - гексан 1 : 1 по объему), с выходом примерно 90%, который используется без сушки или оха- рактеризования.5

Указанный сульфонилхлорид (10,95 г, 50 ммоль) добавляется порциями к энергично перемешиваемому раствору бикарбоната натрия (8,4 г 100 ммоль) и безводного сульфита натрия (12 г, 95 ммоль) в воде 10 (50 мл) при 70 - 80°С. Температура поддерживается на уровне 70 - 80°С с помощью периодического (с перерывами) нагревания. Когда добавление завершается, смеси дают возможность охладиться до комнатной тем- 15 пературы в течение 4 ч и подкисляют ее 2 М соляной кислотой. Выпавшее в осадок твердое вещество собирается с помощью фильтрования, промывается водой, сушится на воздухе, давая 4-ацетамидо-2,6-диметил- 20 бенэолсульфоновую кислоту в виде твердого вещества с выходом 56 - 87%, ТСХ : Rf приблизительно 0,02 (двуокись кремния, этилацетат).

Данная кислота превращается в ее на- 25 триевую соль путем добавлениям раствору метилата натрия (1 эквивалент) в метаноле и выпаривания получающегося в результате раствора. Натриевая соль используется без очистки и охарактеризования.30

Пример 3. (4-Ацетамидо-2,6-диметил- фенилсульфонил)нитрометан (1,0 г) добавляется к 2 М раствору гидроокиси натрия (10 мл). Смесь перемешивается при 80°С в течение 1 ч, а затем выливается в смесь льда 35 и воды (50 мл), содержащую уксусную кислоту (1,2 мл). Получающийся в результате белый осадок собирается с помощью фильтрования, промывается водой и сушится в вакууме (РдОю). давая (4-амино-2,6-диме- 40 тилфенилсульфонил)нитрометан в виде твердого вещества, т. пл. 132 - 133°С (после перекристаллизации из этанола), по существу с количественным выходом, в основном идентичный продукту, полученному в при- 45 мере 1.

Как указывалось выше, соединение I ин- гибирует фермент альдозоредуктазы; таким образом, оно представляет ценность, например, при лечении тех заболеваний или 50 остояний, которые вызываются избыточными количествами продуктов, таких как орбит, образуемых в организме вследствие процессов, катализируемых ферментом альдозоредуктазой.55

Свойство игибирования фермента альдозоредуктазы ин виво может быть продемонстрировано с помощью нижеследующего стандартного лабораторного испытания.

У крыс вызывают диабет (о чем свидетельствует наличие сильной глюкозурии) введением стрептозоцина. Затем животным дают ежедневно испытываемое соединение в течение одного, двух или пяти дней. Затем животных умерщвляют через 2 - 6 ч после окончательного введения дозы препарата и удаляют глазные хрусталики и/или седалищные нервы. После стандартной обработки определяются остаточные уровни сорбита в каждой ткани с помощью газожидкостной хроматографии после превращения в политриметилсилильное производное. Ингибирование альдозоредуктазы ин виво может затем оцениваться с помощью сравнения уровней сорбита в тканях от диабетической группы крыс, которым вводили препарат, с уровнями у диабетических крыс, которым не давали препарат, и у нормальной группы крыс, которым не давали лекарство.

В типичных примерах описанных выше испытаний ин виво соединение имело показатель ЕДбо для орального назначения, примерно 0,9 мг/кг. В противоположность этому структурно аналогичный (4-аминофе- нилсульфонил)нитрометан имел оральный показатель ЕДео примерно 4,8 мг/кг, т. е, активность в 5 раз более высокую.

Свойство ингибирования фермента альдозоредуктазы может также демонстрироваться ин витро. Так, в стандартной процедуре частично очищенная альдозоре- дуктаза выделяется известным образом из хрусталиков быка. Затем с использованием стандартных спектрофотометрических методов может быть определено ингибирова- ние в процентах способности данного фермента ин витро катализировать восстановление альдоз в многоатомные спирты и частично восстанавливать глюкозу в сорбит, вызываемое испытываемым соединением,

В типичных примерах описанного выше испытания ин витро соединение имело показатель ICso20 x 10 М, а известный структурно родственный (4-аминофенил- сульфонил)нитрометан имел величину ICso примерно х 100 х 10 М.

Кроме того, проведены испытания, показывающие, что (фенилсульфонил)нитро- метан, т. е. соединение, не имеющее заместителя в фенильном кольце, имеет оральный показатель ЕДю 2,0 мг/кг (орально). (2,6-диметилфенилсульфо- нил)нитрометан имеет показатель ЕДбо 1,6 мг/кг (орально). Следовательно, введение 4-аминозаместителя в фенилсульфонил- нитрометан увеличивает ЕДэо с 2,8 до 4,8 мг/кг, тге. приводит к значительно меньшей оральной активности соединения. В

противоположность этому, введение 4- аминоэамещенного в (2,6-диметилфенил- сульфонил)нитрометан снижает с 1.6 до 0.9 мг/кг. т. е. приводит к значительно большей оральной активности соединения.

Формула изобретения Способ получения (4-амино-2,6-диме- тилфенилсульфонил)нитрометана формулы

СН

Н2МНЈ -502-СНГЫ02 СН3

отличающийся тем, что из М-защи- щенного (4-амино-2,6-диметилфенилсуль- фонил)нитрометана удаляют защитную группу.

Использование: в качестве ингибитора фермента альдозоредуктазы. Сущность изобретения: Продукт: (4-амино-2,6-ди- метилфенилсульфонил)нитрометан, (4- NH2), (2,6-СНз)-СбН2-502-СН2-М02, БФ CgHi2N204S, выход 73%, т. пл. 132 - 133°С. Реагент 1: N-защищенный (4-амино-2,6-ди- метилфенилсульфонил)нитрометан. Реагент 2: сильные кислота или основание. Условия реакции: в водной среде, желательно вместе со спиртом, при 40 - 100°С. .