Способ получения производных нитрометана или их солей щелочных металлов Советский патент 1992 года по МПК C07C317/14 A61K31/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных нитрометана или их солей шелочных металлов, которые могут быть использованы для лечения некоторых периферических осложнений диабета и галактоземии

В литературе описано получение суль- фонов окислением простых тиофиров.

В литературе описаны близкие по структуре к описываемым соединениям из класса производных нитрометана, например фенил-, 4-фторфенил-, 4-хлорфенил-, 4-ме- тилфенил- ипи 4-ацетамидофенилсульфо- нилнитрометан.

Однако в литературе отсутствуют сведения о том, что известные соединения проявляют свойства ингибитора активности ал ьдозо редукта зы

Целью изобретения является разработка способа получения основанного на известной, вышеописанной реакции, новых производных нитрометана, которые бы обладали свойствами ингибитора активности альдозоредуктазы.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных нитрометана общей формулы I

Q-S02CH2N02

где Q - фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: водород, галоген, окси-, амино-, Ci-Сб-алкиламино-, Ci-Ce-ли.злки- ламино-, Ci-Сб-алканоил- амино-, Ci-Ce-ал- кил, фтор-С1 С4-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, фтор-Ст-Сз-аякокси-, окси-Сч-Се-алкил-, Ci-Ce-диалкилсульфамоил-, Ci-Ce-алкилен- диокси-, фенокси- или бензилгруппа, или QЧ XS GO

ю о ю

замещенный 4 галогенами или 5 Сч-Сб-ал- килами фенил или Q-фенантрил, за исключением Q - незамещенный фенил. 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бром-, 4-метил- или 4-ацетамидо- фенил, или их солей щелочных металлов, заключающимся в окислении соответствующего тиоэфира в присутствии растворителя или разбавителя с последующим, в случае необходимости переводом одних групп в другие известными методами, и выделени- ем целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного металла.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых упаривание во всех случаях осуществляется в роторном ис- парителе под вакуумом; все операции осуществляют при комнатной температуре, т.е. при 18-26°С; степень очистки химических продуктов оценивается с помощью ядерно- магнитного резонанса, тонкослойной хро- матографии и/или микроаналитических методов; ммоль выражает миллимолеку- лярные эквиваленты; петролейный эфир с температурой кипения 60-80°С обозначается как петрол 60-80° ; выход продуктов указан лишь в порядке иллюстрации и не обязательно соответствует максимально возможному выходу при использовании данной процедуры; жидкостная хроматография при умеренном давлении /ЖХУД/ осуществлялась с использованием двуокиси кремния.

П р и м е р 1. Раствор пероксимоносуль- фзта калия /товарный знак Охопе / /38,7 г, 63 ммоль/ в воде /100 мл/ однократ- но добавляют в раствор (4-г-бутилфенил- тио/митрометана /А/ /4,7б г, 21,9 ммоль/ в метаноле /90 мл/ при энергичном перемешивании. При этом образуется осадок кремового цвета. Перемешивание продолжают в течение ночи. Затем добавпяют 200 мл соды и полученную смесь экстрагируют эти- лацетатом. Экстракты объединяют, подсушивают /MgSCM/ и упаривают растворитель. Твердый остаток желтого цвета перекристаллизовывают из циклогек- сана. получая /4-1-бутилфенилсульфо- нил/нитрометан в виде бесцветного твердого вещеста /3,34 г/ с точкой плавления 90-91°С. Содержание С поданным мик- роанализа составляло 51,4, содержание Н 5,9. а содержание N 5,4%, при их теоретическом содержании в CnHisNO S соответственно 51,4, 5,9 и 5.4%.

Исходный продукт /А/ пол уча ют с л еду- ющим образом.

Хлорацетат натрия /6,29 г, 54 ммоль/ отдельными порциями добавляют в раствор 4-х-бугилбензолтиола /9,0 г, 54 ммоль/ в 30%-ном водном растворе гидроокиси натрия /10,8 мл, 81 ммоль/ при 80°С и непрерывном помешивании. После добавления всего количества бутилбензолтиола помешивание при 80°С продолжают на протяжении еще 2 ч, причем образуется густой белый осадок. Реакционную смесь выливают в воду /200 мл/ и подкисляют до рН 2 М соляной кислотой. Смесь экстрагируют этилацетатом. Затем обединенные экстракты экстрагируют 10%-ным водным раствором углекислого калия, Водные экстракты подкисляют до рН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и повторно экстрагируют этилацетатом. Вновь объединенные экстракты высушиваюг(МдЗСм), а растворитель упаривают до получения -2-/4-т-бутилфенилтио/ уксусной кислоты /Б/ в виде масла светло- желтого цвета /9,07 г/ с приемлемыми, по данным ЯМР - спектроскопии, свойствами.

1,6 М раствор бутиллития в гексане /51,25 мл, 82 ммоль/ по каплям, при непрерывном перемешивании добавляют в раствор Б /9,07 г, 40,5 ммоль/ в безводном тетрагидрофуране /150 мл/ при /-40°С/ в атмосфере аргона. После добавления всего количества бутиллития смесь перемешивают еще 1 ч при /-5°С/. После этого в нее добавляют по каплям пропилнитрат /12,92 г, 123 ммоль/ и снова перемешивают на протяжении 2 ч, поддерживая температуру ниже 0°С, Смесь, содержащую дву- литиевуюсоль

2-/4-г-бутилфенилтио/-2-нитроуксусной кислоты, подкисляют затем до рН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и оставляют на 30 мин при комнатной температуре, после чего прекращается образование двуокиси углерода в результате декарбоксилирова- ния 2-/4-:-бутилфенилтио/-2-нитроуксус- ной кислоты. После этого добавляют воду /300 мл/ и экстрагируют смесь этилацетатом. Объединенные экстракты последовательно отмывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, а затем высушивают /MgSCW и упаривают растворитель, Оааточное масло очищают посредством хроматографии на двуокиси кремния, элюируют смесью этила- цетата с гексаном /3:20/ и получают /4-t-6y- тилфенилтио/нитрометан /А/ в виде оранжевого цвета масла /4,76 г/ со спектром /200 МГц, de DMSO/:1,27 /S, 9H/, 6,02 /S.2H/, 7.42/S, 4H/.

Примеры 2-4. С помощью процедуры, описанной в примере 1, но используя в качестве исходного соединения соответствую- щий тиоэфир, получают следующие соединения,

П р и м е р 2. /3-метоксифенилсульфо- нил/нитрометан в виде твердого вещества

с температурой плавления , очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:10/. Содержание в нем С по данным микроанализа 42,1, содержание Н 4, а содержание N 5,95% при их требуемом содержании в

CaHgNOsS соответственно 41,6, 3,9 и 6,1% при использовании в качестве исходного продукта /3-метоксифенилтио/ нитромета- на, с выходом 77%. Последнее соединение в свою очередь выделяют в виде масла, дающего при ЯМР-спектроскопии удовлетворительные результаты (90 МГц, ):3,79 /S, ЗН/, 5,41 /S, 2H/, 6,74 - 7,34 /м, 4 ароматические Н/, после очистки с по- мощью ЖХУД с использованием смеси эти- лацетат/гексан /1:5/.i

П р и м е р 3. (3-трифторметилфенил- сульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 96-97°С. Результаты микроанализа: С 36,1, Н 2,3, N 4,9% при требуемом содержании в CsHeFaNCMS соответственно 35,7, 2,2 и 5.2%, очистка сублимацией, выход 42% при использовании в качестве исходного про- дукта /3-трифторметилфенилтио/нитроме- тана, в свою очередь выделяемого в виде масла с удовлетворительными характеристиками при ЯМР-спектрометрии /200 МГц, CDCI3/, 5,49 /S, 2Н/, 7,46-7,83 /м, 4 арома- тические Н/, после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /7:3/.

П р и м е р 4. /2-нафтилсульфонил/нит- рометан в виде твердого вещества с темпе- ратурой плавления 106-107°С. Результаты микроанализа: С 52,9, Н 3,5, N 5,5% при требуемом содержании в CnHgNSO соответственно 52,6, 3,6 и 5,6%, очистка посредством ЖХУД в смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1.10, выход 14% при использовании в качестве исходного продукта 12- нафтилтио/-нитрометана. в свою очередь выделяемого в виде масла после очистки с помощью ЖХУД при использовании смеси этилацетата с гексаном /1:5/.

Исходные тиозфиры получают, как опи1 сано в примере 1, т.е. нитрификацией тиоук- сусной кислоты с последующим декарбоксилированием нитроуксусной кис- лоты, катализируемым в кислой среде. Тио- уксусные кислоты в свою очередь, получали с помощью процедуры, описанной в примере 1, т.е. посредством реакции соответствующего тиола с хлороацетатом натрия и гидроокисью натрия. Оценка свойств исходных продуктов обычно не проводится.

П р и м е р 5. Раствор перманганата калия /1,68 г, 10,6 ммоль/ в воде /56 мл/ одномоментно добавляют к раствору /2,4,5трихлорфенилтио/нитрометана/ 2,45 г. 9 ммоль/ в уксусной кислоте /50 мл/ при 20°С. Смесь охлаждают на ледяной бане. Затем ее перемешивают в течение 10 мин, разбавляют водой /100 мл/, обесцвечивают добавлением раствора сульфита натрия и экстрагируют этилацетатом /дважды по 75 мл/. Экстракты объединяют, высушивают /MgSCM/ и упаривают. Остаток мелко истирают в гексане, а полученную твердую фракцию отделяют фильтрованием. Затем с помощью ЖХУД производят ее очистку, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном /1:5/. Таким образом получают /2,4,5-трихлорфенилсульфонил/нитромет- ан в виде бесцветного твердого вещества с температурой плавления 122-123°С /0,8 г/. Результаты микроанализа: С 28,0, Н 1,4, N 4,9% при требуемом содержании их в соответственно 27,6, 1,3 и 4,6%.

Исходный тиоэфир получают в форме масла с ЯМР спектром /200 МГц, СОС1з/:7,63 /S, 1H/. 7,53 /S, 1H/. 5,43 /S, 2Н/ после очистки с помощью ЖХУД в смеси этилацетата с гексаном /1:5/. В качестве исходного продукта использовали 2,4,5- трихлорфенилтиоуксусную киспоту, которую в свою очередь получают в виде твердого вещества с температурой плавления 111-112°С после перекристаллизации из смеси этилацетата с гексаном, исходя из 2,4,5-трихлоробензолтиола, с помощью методики, описанной в примере 1.

Примеры 6-7. С помощью процедуры, описанной в примере 4 /за единственным исключением, состоящим в том, что окисление проводят при 50°С в течение 3 ч), получены следующие соединения.

П р и м е р 6. 4-(4-хлорфенил)фенилсуль- фонил иитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 175-176°С /после растирания в гексане/, выход 84% при использовании в качестве исходного продукта 4-(4-хлорфенил)фенилтио нитро- метана, который в свою очередь получают в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками по данным микроанализа и ЯМР-спектроскопии /200 МГц, СОС1з/:5,49 /d, 2Н/, 7,38-7,63 /м. 8Н/ после очистки с помощью ЖХУД в смеси этилацетата и гексана /7:3/.

П р и м е р 7. /2,6-диметилфенилсульфо- нил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 70-71°С после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:10/. Выход 44% при использовании в качестве исходного продукта /2,6-диметилфенил- тио/нитрометана, который в свою очередь

получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками по данным ЯМР- спектроскопии /200 МГц, ,52 /S, 6Н/, 5,25 /S, 2H/. 7,10-7,26 /м, ЗН/ после очистки посредством ЖХУД с использова- нием смеси этилацетатгексан /1:5/.

Требуемые тиоэфиры получают из соответствующих тиоуксусных кислот и тиолов, используя методику, описанную в примере 1. Тиоуксусные кислоты выделяют в виде твердых соединений с удовлетворительными показателями спектроскопии при ЯМР и без дополнительной оценки их свойств,

П р и м е р 8. Свежеприготовленный раствор перманганата калия в воде /58,67 мл 3-%-ного раствора, 11,14 ммоль/ одномоментно добавляют в раствор /4- хлор-2,5-диметилфенилсульфинил/нитром- етана /2,0 г, 9,28 ммоль/ в уксусной кислоте /75 мл/ при непрерывном перемешивании, Затем перемешивание продолжают еще 3 ч при 50°С, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры. Для частичного обесцвечивания реакционной смеси к ней по каплям добавляют концентрированный- раствор сульфита натрия, после чего смесь выливают в воду /350 мл/ и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором и подсушивают /MgSO i/. Затем остаток упаривают для удаления растворителя и получения масла / г/. Последнее очищают с помощью ЖХУД, производя элюирование дихлорме- таном, что приводит к твердому /4-хлор-2,5- диметилфенилсульфонил/нитрометану с точкой плавления 113-114°С /1,47 г, выход 00%/, после растирания в порошок в гекса- не. Поданным микроанализа содержание в конечном продукте С составляет 41,1, содержание Н 3,8, а содержание N 5,2% при требуемом содержании в CgHnClNO S соответственно С 41,0, Н 3,8, а N 5,3%.

Исходный продукт получают следующим образом.

Раствор перокпимоносульфата калия /торговый знак Охопе, 29,7 г 48,3 ммоль/ в воде /70 мл/ одномоментно добавляют в раствор /4-хлор-2,5-диметилфенилтио/ нитрометана /А/ /3,7 г, 18,5 ммоль/ в метаноле /60 мл/ при энергичном перемешива- нии. Происходит экзотермическая реакция, интенсивность которой снижается при перемещении реакционного сосуда на водяную баню при комнатной температуре. Перемешивание смеси продолжают на про- тяжснии еще 16 ч, после чего ее разбавляют водой /500 мл/. Разбавленную смесь экстрагируют этилацетатом. Объдиненные экстракты отмывают водой /до получения нейтральных смывов/, а затем солевым раствором. После этого остаток подсушивают /MgSCW, а растворитель упаривают, получая /4-хлор-2,5-диметилфенилсульфи- нил/нитрометан в виде бледно-желтого твердого вещества /2,95 г, выход 64%/ с температурой плавления после перекристаллизации в смеси этилацетата с гексаном 124 125°С. Содержание в нем С по результатам микроанализа составляет 43,6, содержание Н 4,1, а содержание N 5,5%. Требуемое содержание, С, Н и N в CgHioCINOaS соответственно 43,6,4,1 и 5,7%.

Тиоэфир /А/ получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра /200 МГц, ,33 /S, ЗН/, 2.42 /S, ЗН/, 5,37 /S, 2H/. 7,26 /S, 1H/, 7,35 /S, 1H/, исходя из 4-хлор-2,5-дмметил- бензолтио/уксусной кислоты, которую в свою очередь получают из 4-хлор-2,5-диме- тилбензолтиола. В обоих случаях используют процедуры, аналогичные описанным в примере 1.

П р и м е р 9. 4-ацетамидофенилсульфо- нил/нитрометан 10 г, 38,8 ммоль/одномоментно добавляют в кипящую смесь концентрированной соляной кислоты /20 мл/, воды /100 мл/и этанола /40мл/. Смесь перемешивают в условиях обратного тока до получения прозрачного раствора /примерно в течение 20 мин/, а затем на протяжении еще 5 мин. Горямую реакционную смесь выливают в избыточное количество охлажденного до точки замерзания воды насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором, высушивают /MgSO / и упаривают для удаления растворителя. В результате получают /4-аминофенил-сульфонил/ нит- рометан в виде твердого вещества бледно- желтого цвета с температурой плавления 132-133°С /5,2 г, выхода 62%/. По данным микроанализа содержание в нем С составляет 39,2, содержание Н 3,8, а содержание N 12,9%,. Требуемое содержание их в С7На№04$ соответственно 38,9, 3,7 и 12,95%.

Примеры 10-12. С помощью методики, описанной в примере 1, но используя в качестве исходного продукта соответствующий тиоэфир, получают следующие соединения.

Пример 10. /3-фторфенилсульфо- нил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 68-69°С. очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:10/. Результаты микроанализа: С 38,5, Н 2,76, N 6,39%. Требуемое содержание в CyHeFNO/iS соответственно 38,36, 2,8 и 6,2%. Выход

12% при использовании в качестве исходного соединения /3-фторафенилтио/нитроме- тана, выделяемого в свою очередь в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра /200 МГц, CDCl2/:5,48 /S, 2H/, 7,0-7,43 /м, 4 ароматический Н/ после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10,

Пример 11. (2-хлор-З-метилфенил- сульфонил)нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 95-97°С, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:10/. Результаты микроанализа: С 38; Н 3,2; N 5,1%. Требуемое содержание в CsHsCINCM /4 Н20 соответственно 37,8,3,4 и 5,5%. Выход 25% при использовании в качестве исходного соединения /2-хлор-З- метилфенилтио/нитрометана, выделяемого в свою очередь в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном в соотношении 1:10.

Пример 12. 4-(N, N-дипропилсульфа- моил)фенилсульфонил нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 103-104°С, очищенного посредством ЖХУД с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:10/. Результаты микроанализа: С 43,2; Н 5,6; N 7,5%. Требуемое содержание в С1зН2о№Об52 соответственно 42,9, 5,5 и 7,7%. Выход 51% при использовании в качестве исходного соединения 4-(N, N- дипропилсульфамоил) фенилтио нитроме- тана, выделяемого в свою очередь в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра /200 МГц, DMSO: 0,7-0.9 /t, 6Н/ 1,35-1.6 /м. 6Н/, 2,95-3,1 /t, 4H/, 6,25 /S, 2H/, 7,6-7,8 /м, 4 ароматические Н/ после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси зтила- цетата с гексаном в соотношении 1:10.

Приме р 13. 4-формэмидофенилсуль- фонил/нитрометан 1,7 г, 7 ммоль/ суспендируют в сухом тетрагидрофуране /5 мл/ при 0°С в атмосфере аргона. Боранметил сульфидный комплекс (1,75 мл, 17,5 ммоль) добавляют по каплям в течение 30 мин. Реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры. Смесь аккуратно подкисляют 2 М соляной кислотой и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты отмывают солевым раствором, высушивают (MgSCM) и упаривают для удаления растворителя, Полученное таким образом твердое вещество желтого цвета очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этилацетата с гексаном /1:1/.

Продуктом реакции является /4-(М-метила- минофенилсульфонил)/нитрометан - твердое вещество с температурой плавления после перекристаллизации из смеси этила- 5 цетата с гексаном /1:4/ 123-124°С. Результаты микроанализа: С 41,8; Н 4,2; N 11,8%. Требуемое содержание в CeHioNsCUS соответственно 41,7, 4,35 и 12,1%. Выход твер дого продукта 27%, 0,43 г.

0 П р и м е р 14. Борогидрид натрия (0,76 г, 20 ммоль) отдельными порциями добавляют к раствору /4-аминофенилсульфо- нил/нитрометана /1,08 г, 5 ммоль/ в уксусной кислоте /20 мм/. После прекраще5 ния интенсивного вскипания смеси ее нагревают до 60°С и оставляют на 16 ч. Затем растворитель удаляют упариванием. Кристаллический остаток очищают с помощью ЖХУД, используя для элюции смесь этила0 цетата с гексаном /3:10/. Образующееся масло растирают в гексане и конечный твердый продукт собирают фильтрованием, В результате получают 4-(N, N-диэтиламимо- фенилсульфонил)нитрометан /0,37 г/ стем5 пературой плавления 102-103°С. Результаты микроанализа: С 48,7; Н 5,9; N 10,2%. Требуемое содержание в СцН1б№0/ 5 составляет соответственно 48,5, 5,9 и 10,3%.

0 П р и м е р 15. Раствор пероксимоно- сульфата калия /товарный знак Охопе / /4,17 г, 6,75 ммоль/ в воде /12,5 мл/ одномоментно добавляют в раствор /4-окси- фенилтио/ нитрометана /А/ /850 мг,

5 4,58 ммоль/ в 1,2-диметоксиэтане /25 мл/ при непрерывном Помешивании. Смесь оставляют на ночь, затем добавляют в нее воду /400 мл/ и экстрагируютэтилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым

0 раствором, высушивают /MgSO / и упаривают растворитель. Остаточное твердое вещество перекристаллизовывают из хлороформа, получая /4-оксифенилсульфо- нил/нитрометан в виде твердого вещества

5 белого цвета с температурой плавления 93- 95°С /373 мг/. Результаты микроанализа: С 38,7; Н 3,2; N 6,2% при требуемом содержании в CyHyNOsS 38,7, 3,2 и 6,45% соответственно для С, Н и N.

0 Исходный продукт /А/ получают следующим образом.

Раствор /4-оксифенилтио/ уксусной кислоты /0,5 г, 2,72 ммоль/ в безводном тетрагидрофуране, /20 мл/ по каплям, при

5 непрерывном помешивании добавляют в 1,6 М раствор бутилового лития в гексане /5,35 мл, 8,56 моль/ и безводном тетрагидрофуране /20 мл/ при температуре от /-40/ до /-45°С/ в атмосфере аргона, После того, как добавление окончено, смесь перемешивают еще 1 ч при /-40°С/. Смесь оставляют для нагревания до 0°С, после чего снова охлаждают до -40° Отдельными порциями добавляют в нее изоамилнитрат /1.08 г, 8,12 ммоль/. Реакционную смесь перемешивают и оставляют на ночь для нагревания до комнатной температуры. Смесь подкисляют до рН добавлением 1,6 М соляной кислоты и перемешивают 1 ч, Затем добавляют соду /250 мл/ и экстрагируют смесь этила- цетатом. Объединенные экстракты фильтруют через фазоспецифичную фильтровальную бумагу и упаривают для удаления растворителя.

После этого остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния, используя для элюции смесь метанола с дихлорметаном /1:100/, В результате получают /4-оксифе- нилтио/нитрометан /А/ о виде кристаллизующегося масла /61 мг/ с ЯМР-спектром /200 Мгц, ,35 /S, 2H/ 6,8 /м, 2 ароматические, Н/. 7,42 /м, 2 ароматические Н/.

П р и м е р 16. С помощью методики, описанной в примере 1, получают /3,4-ме- тилендиоксифенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 131--132°С /после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси эталацетата с гексаном в соотношении 1:10/. Результаты микроанализа: С 39,2; Н 2,9; N 5,7%. Требуемое содержание в СаНтМОбЗ соответственно 39,2, 2,9 и 5,7%. Выход 3,6% при использовании в качестве исходного соединения /3,4-метилендиокси- Фенилтио/ нитрометана /А/, который в свою очередь выделяют в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР- спектра /200 МГц, СОС1з/:6,2-7,1 /м, ЗИ/. 6,0 /S, 2H/, 5,35 /S, 2H/ /после очистки с помощью ЖХУД с использованием смеси этилацетат/гексан,1:20/.

Исходный тиоэфир /А/ в свою очередь получают с помощью процедуры, описанной в примере 1, из 3,4-метилендиоксифе- нилтиоуксусной кислоты. Последнюю получают следующим образом.

Тиоцианат свинца /45 г, 139 ммоль/ отдельными порциями добавляют е непрерывно перемешиваемый раствор хлора /20,3 г 290 ммоль/ в безводной уксусной кислоте /600 мл/ в атмосфере аргона. Смесь перемешивают на протяжении еще 15 мин. Затем одномоментно добавляют в нее1,2-метилендиоксибензол /35 г, 286 ммоль/. Смесь перемешивают 1 ч, а потом фильтруют Фильтрат добавляют к ледяной воде /3,5 л/. Твердый осадок собирают фильтрованием, разводят в этила- цетате и высушивают /MgSO/ /. Затем

растворитель упаривают до получения 3,4- метилендиоксифенил тиоцианата в виде масла бледно-зеленого цвета /40,3 г, выход 79%/. Масло затвердевает и используется

без дополнительной очистки или характеристики его свойств.

Борогидрид натрия /8,4 г, 220 ммоль/ отдельными порциями добавляют в непрерывно перемешиваемый раствор 3,4-диме0 тилендиоксифенил тиоцианата /35,9 г, 200 мл/ в этаноле /1,06 л/ в течение 10 мин в атмосфере аргона. Смесь перемешивают еще 10 мин и на протяжении последующих 10 мин нагревают, в условиях противотока.

5 После этого ее оставляют для охлаждения до комнатной температуры. Затем добавляют раствор гидроокиси натрия /13 г/ в этаноле /250 мл/, перемешивая смесь 1 мин, после чего добавляют хлорацетат натрия

0 /23,3 г 200 ммоль/. Перемешивание продолжают на протяжении последующих 16 ч. Затем смесь подкисляют добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацета- том. Объединенные экстракты повторно

5 эасграгируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт снова подки сляют 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают с МдЗОд, а раство0 ритель удаляют упариванием, получая 3,4- метилендиоксифенилтиоуксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества с выходом 42% /18 г/. ЯМР-спектр /200 МГц, CDCl3/:3,57 /S, 2H/, 5,98 /S, 2H/, 6,7-7,1

5 /S, 3 ароматические Н/, 9,81 /S, 1H/.

Пример 7. С помощью методики, описанной в примере 9, с тем исключением, что окисление осуществляется при комнатной температуре в течение 5 мим, получают

0 /З-хлор-2-метилфенилсульфонил/нитроме- тан в виде твердого вещества с температурой плавления 78-79°С при выходе 19%. Результаты микроанализа; С 38,5; Н 3,2; 5,3%. Требуемое содержание в CgHgCINO S

5 соответственно 38,5, 3,2 и 5,6%. В качестве исходного соединения используют /3-хлор- 2-метилфенилсульфонил/нитрометан, получаемый в свою очередь из /З-хлор-2-метилфенилтио/нитрометана

0 /А/ с помощью методики, описанной в примере 8.

Исходный тиоэфир /А/ получают из /3- хлор-2-метилфенил/ тиоуксусной кислоты, а последнюю - из З-хлор-2-метилбензолтио5 ла. В обоих случаях используют методики, описанные в примере 1,

Пример18. С помощью процедуры, описанной в примере 1, с тем отличием, что окисление осуществляют при 60°С 6 ч, а вместо метанола используют 1,2-диметоксиэтан, получают /4-феноксифенилсульфо- нил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 118-120°С. Результаты микроанализа1 С 53,4; Н 3,8; N 4,7%. Требуемое содержание в CiaHnNOgS соответственно 53,2, 3,8 и 4,8%. После перекристаллизации из толуола выход составляет 38%, при использовании в качестве исходного соединения - /4-феноксифенил- тио/нитрометана /А/, который в свою очередь получают в виде масла с удовлетворительными показателями ЯМР- спектра /200 МГц, CDCb/:5,38 /S, 2H/, 6,93-7,33 м, 9 ароматических Н/ после очистки посредством флэш - хроматографии на двуокиси кремния /Merck Kieselgel Art. 9385/ с использованием смеси эфира с гек- саном в соотношении 1:4.

Исходный тиоэфир /А/ получают из соответствующей тиоуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 13. Саму кислоту получают следующим образом,

4-феноксианилин /30 г, 162 ммоль/ отдельными порциями добавляют к непрерывно перемешиваемому раствору 98%-ной серной кислоты /93 мл/ в воде /480 мл/. Затем смесь нагревают до 80°С 30 мин, после чего охлаждают до 0-5°С. Потом по каплям добавляют раствор азотистокислого натрия /13,5 г, 196 ммоль/ в воде /60 мл/ и полученную смесь перемешивают на протяжении 45 мин при 0°С. Избыток азотистой кислоты ликвидируют добавлением сульфа- мовой кислоты. Раствор добавляют к непре- рывно перемешиваемой смеси 2-меркаптоуксусной кислоты /14,7 мл, 211 ммоль/, основной углекислой меди /10,8 г, 49 ммоль/ и ацетона /180 мл/ при 0°С, Смесь нагревают до комнатной температуры. Спустя 1 ч добавляют этилацетат /200 мл/ и путем фильтрования удаляют нерастворимый продукт. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, Объединенные,экстракты повторно экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты подкисляют до рН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают солевым раствором и высушивают /MgSCW. Растворитель удаляют упариванием, получая 4-фе- ноксифенилтиоуксусную кислоту в виде масла /12,3 г/ с удовлетворительными показателями ЯМР-спектра /200 МГц, ,61 /S, 2H/, 6,93-7,46 /м, 9 ароматических Н/ после очистки посредством флэш - хроматографии на силикагеле /Merck Kieselgel, Art. 9385 с использованием для элюирования смеси этилацетата с дмхлорметаном /1:2/.

П р и м е р 19. С помощью процедуры, описанной в примере 1, получают /4-меток- 5 си-1-нафтилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления после перекристаллизации из метанола 109-110°С. Результаты микроанализа: содержание С 51,1, содержание Н 3,9, содер0 жание N 4,9% при требуемом содержании в CiaHnNOsS соответственно 51,3. 3,9 и 5.0%. Выход 21% при использовании в качестве исходного соединения /4-метокси-1- нафтилтио/нитрометана, который в свою

5 очередь выделяют в виде масла с помощью

методики, описанной в примере 1, исходя из

4-ме гокси-1-нафтилтиоуксусной кислоты.

Последнюю получают следующим образом.

Раствор тиоцианогена /69,6 ммоль/ в

0 метилацетате /150 мл/, добавляют в раствор 1 - метоксинафталина /10,92 г, 69,3 ммоль/ в метилацетате /80 мл/ при . Образующийся раствор желтого цвета в течение 16 ч перемешивают при комнатной

5 температуре. Затем в него добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия /100 мл/ и полученную смесь фильтруют через диатомовую землю. Органическую фазу отделяют и высушивают /N32S04/. После

0 упаривания для удаления растворителя получают 4-метокси-1 нафтилтиоцианат /А/ в виде твердого вещества белого цвета /7,5 г/ с температурой плавления 100-102°С после перекристаллизации из тетролейного эфи5 ра, имеющего точку кипения при 80-100°С.

Борогидрид натрия /1,7 г, 45 ммоль/

добавляют в суспензию/А/ /7,5г,34,9 ммоль/

в этаноле /150 мл/. Через полученную

смесь пропускают аргон. Затем ее переме0 шивают 30 мин и еще 30 мин нагревают при 80°С. В непрерывно перемешиваемую смесь добавляют раствор гидроокиси натрия /5,04 г 90 ммоль/ в этаноле /60 мл/, а затем хлоруксусную кислоту /4,25 г, 450 ммоль/.

5 Смесь снова перемешивают на протяжении 30 мин, а в течение последующих 30 мин нагревают ее при 80°С. После этого реакционную смесь охлаждают, переносят в воду (1 л) и экстрагируют эфиром. Водную фазу

0 подкисляют до рН 2 добавлением 2 М соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты высушивают /l laaS04/ и упаривают для удаления растворителя, получая таким образом 4-метокси-15 нафтилтиоуксусную кислоту /5,38 г/, имеющую температуру плавления 114- 115°С после перекристаллизации из смеси этанол/вода в соотношении 1:1.

П р и м е р 20, Раствор перуксусной кислоты в уксусной кислоте (32 мас.%, 4 мл,

19ммоль) по каплям добавляют в энергично перемешиваемый раствор /9 - фенантрил- тио/нитрометана /А/ /1 г. 3,7 ммоль/ в хлороформе /50 мл/. Смесь перемешивают

20ч, после чего разбавляют водой /20 мл/. Органическую фазу отделяют и промывают водным раствором метабисульфита натрия, а затем солевым раствором и высушивают с Na2SCk Упаривают для удаления растворителя, получая твердое вещество желтого цвета. Его очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя толуолом. В результате получают /9-фенантрилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества белого цвета /180 мг, выход 16%/стемпературой плавления 165- 166°С /после перекристаллизации из толуола/. Результаты микроанализа: С 59,7; Н 3.7; N 4,6% Требуемое содержание в CisHnNO S 59,8, 3,7 и 4,7% соответственно.

Исходный тиоэфир /А/ в свою очередь получают в виде твердого вещества, имеющего после перекристаллизации из цикло- гексана температуру плавления 85-8б°С. Результаты его микроанализа: С 67,3; Н 4,2; N 5,0% при требуемом содержании в Ci5HnN02S соответственно 66,9. 4,1 и 5,2%. В качестве исходного соединения используют 9-фенантрилтиоуксусную кислоту, а в качестве метода - процедуру, описанную в примере 13. Исходное соединение, в свою очередь, получают по известному способу,

Пример21.С помощью методики, описанной в примере 15, получают /3-(1-ок- сиэтил)фенилсульфонил/нитрометан в виде масла, с выходом 87% /после очистки посредством хроматографии на двуокиси кремния с использованием для элюции смеси этил ацетата с толуолом в соотношении 1:10/ и удовлетворительными характеристиками при ЯМР спектрометрии /200 МГц, CDCI3/:1.51 /d, ЗН/, 2,43 /S, 1H/, 5,00 /q, 1Н/, 5,64 /S, 2H/. 7,55-8,00 /м,: 4 ароматические Н/ и масс спектрометрии /химической ионизации/, м/е 263 /M+NH/r/, исходя из /3-{1-оксиэтил)фенилтио/нитро- метана /А/.

Тиоэфир /А/ получают в виде масла из 3-/ 1-оксиэтил/-фенилтиолуксусной кислоты с помощью методики, описанной в примере 15. В свою очередь эту кислоту получают в виде твердого вещества белого цвета с температурой плавления 83-84°С из 1-(3-амйнофенил)этанола методом, аналогичным описанному в примере 18.

П р и м е р 22. С помощью процедуры, описанной в примере 9, получают /пентаме- тилфенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 146-147°С /после очистки посредством ЖХУД с использованием смеси дихлормета- на с гексаном в соотношении 2:1/. Результаты микроанализа: С 53,4; Н 6,5; N 5,2%

при требуемом содержании в Ci2Hi704NS соответственно 53,1; 6,3 и 5,2%. Выход 10,5% при использовании в качестве исходного соединения /пентаметилфенилсульфи- нил/нитрометана, который в свою очередь

0 выделяют в виде твердого вещества с удовлетворительными характеристиками ЯМР- спектра /200 МГц, СОС1з/:2,15-2,25 /м, 9Н/, 2,5-2,63 /м, 6Н/, 5,35-5.83 /q, 2H/ после перекристаллизации из смеси этила5 цетата с гексаном. Выход 79% при использовании в качестве исходного продукта /пентаметилфенилтио/нитрометана /А/, Тиоэфир /А/ выделяют в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР0 спектра /200 МГц, CDCI3/:2,1-2,2 /S, 9H/ 2,4-2,5 /м, 6Н/, 5,55 /S, 2H/ после хрома- тографической очистки на двуокиси кремния в гексане и использования в качестве исходного продукта пентаметилфенилук5 сусной кислоты и методики, аналогично описанной в примере 1.

Требуемую тиоуксусную кислоту получают следующим образом.

1 М раствор гидроокиси алюминия - ли0 тия в эфире /235 мл/ по каплям, при непре- рывном помешивании добавляют к раствору пентаметилбензилсульфонилхло- рида /25 г, 101,4 ммоль/ в безводном эфире /300 мл/ в атмосфере аргона, После добав5 ления всего количества гидроокиси смесь в течение 4 ч нагревают в условиях противотока, после чего оставляют для остываниядо комнатной температуры. По каплям добавляют воду до полного прекращения выделе0 ния газа. Затем добавляют 10%-ный водный раствор серной кислоты /150 мл/, чтобы растворить соли лития. Добавляют толуол /200 мл/.отделяют органическую фазу, промывают водой, затем солевым раствором и

5 высушивают /МдЗОл/. 1 н. раствор гидрата окиси натрия /101,4 мл, 101,4 ммоль/ смешивают с полученным материалом, после чего добавляют хлорацетат натрия /11,8 г, 101,4 ммоль/. Полученную смесь перемеши0 вагот на протяжении еще 24 ч, После этого ее выливают в воду (1 л) и подкисляют добавлением 2 М соляной кислоты. Водную смесь экстрагируютэтилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой и солевым рас5 твором и высушивают /MgSCW. Растворитель удаляют упариванием, получая в остатке пентаметилфенилтиоуксус- ную кислоту ,в виде твердого вещества кремового цвета /16 г/. Поданным микроанализа содержание в нем С составляет

65,5, а содержание Н 7,6% при требуемом содержании С и Н в CisHisC S соответственно 6555 и 7,56%

Пример 23 С помощью методики, описанной в примере 1, получают /2-изо- пропилфенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 113-114°С с выходом 28%. Очистка с помощью ЖХУД в дихлорметане. Результаты микроанализа: С 49,3: Н 5,3; N 5,8% при требуемом содержании в СюНчзМОзЗ соответственно 49,4, 5,4 и 5,8% Исходное вещество: /2-изопропилфенилтио/нитрометан, в свою очередь получаемый в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектрз /200 МГц, .1,25 /d, 6Н/, 3,57 /септет, 1Н/. 5,41 /S, 1H/.5.41 /S, 1Н/, 7,11 -7,50 /т, 4 ароматических Н/, после очистки с помощью ЖХУД в дихлорметане. Исходный тиоэфир в свою очередь получают из 2-изопропилфенилтиоуксусной кислоты, ч последнюю - из 2-изопропилбен- золтиола. В обоих случаях используют процедуры, описанные в примере 1

Пример 24 С помощью методики, описанной в примере 9, получают /2,3,5,6- тетрафторофенилсульфонил/нитрометан в виде твердого вещества с температурой плавления 86-87°С После очистки с помощью хроматографии на двуокиси кремния с использованием смеси этилацетата с гексаном /1:7/ получены следующие результаты микроанализа: С 31,1; Н 1,2; N 5,0% при требуемом содержании в С7НзР4МО/|830,8,1,1 и 5,1% соответственно для С, Н и N. В качестве исходного продукта используют /2,3,5,6 - тетрафторфенилсуль- финил/нитрометан, который в свою очередь получают в виде кристаллического твердого вещества с температурой плавления 116- 117°С после очистки посредством растирания в гексане. Результаты микроанализа: С 33,0; Н 1,3; N 5,2% при требуемом содержании в C H3F4N03 С 32,7; Н 1,2; N 5,4. Выход 63% при использовании в качестве исходного соединения /2,3,5,6-тетрафторфенил- тио/нитрометана /А/. Выход /2,3,5,6-тетрафторфенилсульфонил/нитро- метана составляет 19%.

Исходный тиоэфир /А/ получают в виде масла с удовлетворительными характеристиками ЯМР-спектра /200 МГц, ,46 /S, 2Н/, 7,11-7,30 /м, Ж/. В качестве исходного соединения используют 2,3,5,6-тетрафторофенилтиоуксусную кислоту, которую в свою очередь получают из 2,3,5,6-тетрафторобензолтиола. В обоих случаях пользуются известными методиками.

Примеры 25-31. Используя методику, аналогичную той, которая описана в примере 1, но исходя из подходяа1его для этой цели тиоэфира, можно получить следующие соединения

П р и м е р 25 /З-Ацетамидо-4-метокси- 5 фенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 181-182°С (из смеси этилацетат/этанол).

Пример 26. /4-Ацетамидо-2,5-диме- тилфенилсульфонил/нитрометан с темпе0 ратурой плавления 185-186°С (из смеси этилацетат/гексан).

Пример 27. /4-Формамидофенилсуль- фонил/нитрометан с температурой плавления 19 -193°С (из водного метанола).

5Пример28 /4-бутирамидофенилсульфонил/нитрометан с температурой плавления 155-156°С.

Пример 29. /4-ацетамидо-2,6-диме- тилфенмлсульфоимл/нитрометан с темпе0 ратурой плавления 179-180°С.

П р и м е р 30. /4-трифторметоксифенил- сульфонил/нитрометан с температурой плавления 110-112ЬС (из смеси толуол/гек- сан).

5 П р и м е р 31. /4-бензилоксифенилсуль- фонил/нитрометан с температурой плавления 115- И7°С (из этилацетата),

Исходные тиоэфиры, используемые в приведенных примерах, можно получить из

0 соответствующих тиоуксусных кислот, исходя из соответствующих замещенных тиолов, как это описано в примере 1.

Пример 32. 2,6-диметилфенилсульфо- нилнитрометан /1 г, 4,4 М/ и метоксид на5 трия /236 мг, 4,4 М/ растворяли в метаноле /50 мл/. Через 5 мин растворитель удаляли выпариванием. Твердый остаток растирали с эфиром, затем собирали путем фильтрации и высушивали в вакууме, в результате

0 чего получали натриевую соль /2,6-диметил- фенилсульфонмл/нитрометана /1,1 г/. ЯМР /200 МГц, d6 - ДМСО/:2,61 /с, 6Н/, 6,53 /с, 1Н/, 7,03 /д, 2Н/, 7,21 /дд, 1Н/, Элементный анализ: CgHnNCMS

5Найдено, %: С 41,9; Н 4,4; N 5,6; № 9,13

Вычислено, %: С 42,4; Н 4,0; N 5,4; Na 9,03.

Соединения формулы ингибируют активность альдозоредуктазы. Поэтому эти со0 единения представляют интерес с точки зрения терапии заболеваний и патологических состояний, которые вызываются избыточной продукцией таких соединений, как сорбитол, образующихся в организме в ре5 зультате процесса, катализируемого этим ферментом.

Способность ингибировать альдозоре- дуктазу in vivo может быть оценена с помощью следующего стандартного лабораторного теста. Посредством введения стрелтозотоцина у крыс вызывают диабет, о наличии которого судят по развитию тяжелой глгокозурии. Затем этим животным ежедневно, на протяжении одного, двух или пяти дней вводят испытуемое соединение. Через 2-6 ч после последней инъекции крыс забивают. После обработки тканей хрусталика и/или седалищного нерва стандартными методами определяют остаточное содержание в каждой из них сорбитола, после его преобразования в политриметилси- лиловые производные для газожидкостной хроматографии. Ингибирующее действие на альдозоредуктазную активность In vivo оценивается путем сопоставления остаточного содержания сорбитола в тканях крыс экспериментальным диабетом, получавших испытываемое соединение, и у контрольных крыс со стрептозотоциновым диабетом и без него.

Способность ингибировать альдозоре- дуктазу может также оцениваться in vitro. С этой целью из хрусталика глаза крупного рогатого скота известным методом получают частично очищенную альдозоредуктазу: С помощью стандартной спектрофотомет- рической методики определяют ингибирую- щее действие испытываемого соединения /в процентах/ на способность фермента катализировать восстановление in vitro альдо- зы до полигидрированных спиртов и особенно на его способность восстанавливать глюкозу до сорбитола.

В качестве иллюстрации ингибирующе- го действия соединений формулы I на активность альдозоредуктазы можно привести действие соединений, описанных формулой I. Хотя активность соединений формулы 1 неизбежно испытывает некоторые индивидуальные колебания в зависимости от их химической структуры, в целом эти соединений в описанном тесте in vivo обладают выраженным ингибирующим действием в дозах 100 мг/кг или значительно ниже /обычно при пероральном введении/ без явных признаков токсичности. Величины ICso этих соединений при тестировании In vitro составляют М или менее.

Способность к ингибированиюальдозоредуктазы соединений формулы

QSOaCHaNOa /формула I/ оценивалась с использованием процедуры испытания Результаты приведены в таблице. Соединения формулы I обладают минимальной токсичностью. Это следует из того факта, что указанные соединения, описанные в примерах, которые были подвергнуты испытаниям in vivo, не показали токсичности при неоднократном введении в минимальной активной дозе.

Формула изобретения Способ получения производных нитро- метана формулы I Q-S02CH2N02.

где Q - фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: водород, галоген, окси-, амино-, Ci-Сб-алкиламино-, Ci-Ce-диалки- ламино-, Ci-Сб-алканоиламино-, Ci-Ce-алкил, фтор-С1-С4-алкил-, Ci-Сб-алкокси-, фтор-С-|-С4-элкокси-, окси-Сз-Сб-алкил-, Ci-Сггдиалкилсульфамоил-, Ci-Сб-алкилен- диокси-, фенокси- или бензилгруппа, или Q - замещенный 4 галогенами или 5 Ct-Ceал килами фенил или Q-фенантрил, за исключением Q - незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4-бр ом-, 4-метил- или 4-ацетамидо- фенил, или их солей щелочных металлов, отличающийся тем, что тиоэфир

формулы II

Q-S-CH2N02

где Q имеет указанные значения, подвергают окислению в присутствии растворителя или разбавителя, и в случае необходимости, когда получают соединение 1, где Q - алканоиламиногруппа, его гидроли- зуют сильной кислотой или основанием в растворителе, таком как С1-С4-алканол до соединения 1, где Q - аминогруппа, или

когда получают соединение 1, где Q - аминогруппа, его подвергают восстановительному алкилированию Соответствующей алканкислотой и восстановителем, таким как боргидрид натрия, до соединение 1, где

Q - алкиламино- или диалкиламиногруппа, или когда подучают соединение 1, где Q- Формамидная группа, его восстанавливают, например, боратом, до соединения 1,где Q - метиламиногруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли щелочного металла.

Q

4-трет-бутилфенил 3-метоксифенил 3-трифторметил

2-нафтил

2,4,5-трихлорфенил

2,6-диметилфенил

4-хлор-2,5-диметилфенил

4-аминофенил

3-фторфэнил

2-хлор-З-метилфенил

-(М,Ы-дипропилсульфамоил)фенмл

4-(М-метиламино)фенил 4-(М,М-диэтиламино)фенил

4-гидроксифенил

3,4-метилендизоксифенил

З-хлор-2-метилфенил

4-фемоксифенил 4-метокси-1-нафтил

9-фенантрил 3-(1-гидроксиэтил)фенилпентаметилфенил2,3,5,6-тетрафторфенил

7-хлор-1-нафтил

З-ацетамид-4-метоксифенил

4-ацетамид-2,5-диметилфенил

4-формамидфенил

4-бутиламидофенил

4-а цетамид-2,6-диметилфенил

4-трифторметоксифенил

{Ц - ЛФЁНй71

ICso/x 1Q a M

17 18 22 8

3,5 12 17 100 7,6 10 14 42 16 38 17 8,7 13 42 11 105 5

3,5 24 8,3 21 32 16 0,6 9,2 7

Сущность изобретения: продукт - производные нитрометана формулы I QS02CH2N02, где Q - фенил или нафтил, который может быть замещен 1-3 заместителями, выбранными из группы: водород, галоген, окси-, амино-, Сг-Се-злкиламино-, Сг Сб-диалкиламино-, Ci-Ce-алканоилами- но-, Ci-Сб-злкил-, фтор-С1-С4-алкил-, Ci- Сб-алкокси,фтор-С1 С4-алкокск , окси-Ст-Се-алкил-, Ci-Ce-диалкилсульфа- моил-, Ci-Сб-алкилендиокси-, фенокси- или бензилгруппа, или Q-замещенный 4 галогенами или 5 Ci-Сб-алкилами фенил, или Q- фенантрил,заисключением Q-незамещенный фенил, 4-фтор-, 4-хлор-, 4- бром-, 4-метил- или 4-ацетамидофенил, которые проявляют свойства ингибитора активности альдозоредуктазы. Реагент 1: тиоэфир формулы II: QSCH2NOa. Реагент 2: окислитель. Условия: в растворителе или разбавителе. 1 табл. 1Л С