Способ получения производных 4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм,или их физиологически приемлемых солей с основаниями Советский патент 1986 года по МПК C07D309/06 A61K31/36 A61P7/02 

растворителей или разбавителей при температуре от -70°С до комнатной температуры и выделяют целевой продукт Ш1И соединение формулы 1 где R j - оксигруппа, переводят в соединение формулы 1, где RC С -Cg-;1лкансульфонам1адогруппа действием соответствующего С --С -ал кансульфонамида в присутствии дегидратирующего агента, и/или соединение формулы I, где А - винилен, переводят в соединение формулы I, где А - этилен, гидрогенизацией в присутствии катализатора и в случае когда необходимо получить оптически активную форму соединения формулы I, используют оптически активное 3 исходное соедниениз или рацемическую форму соединения формулы 1,гдеК- -окснгруппа, подвергают взаимодействию с оптически активной формой органического основания с последующим отделением полученной диастереоизомерной смеси солей и вьщетением оптически активной формы соединения формулы 1 последующей обработкой ее кислотой или в случае, когда R - оксигруппа, переводят в соединение формулы I, где R, - C.-Cg- алкоксигруппа, этерификацией соответствующей кислотой;, или соединение формулы 1, где К оксигруппа, переводят в физиологически приемлемую соль действием основания .

Способ получения производных 4-фенил-1,З-диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты общей формулы I где Кд - водород, -апкил, незамещенный или замещенный 1-3 атомами галогена, пентафторфенил, бензил, нафтип, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген. С,-С -алкил, С -С -алкоксигруппу, С,-С -алкилендиоксигруппу, трифторметил, циано-, нитро-, окСИ-, ,С -Cg-алкилтио- или С -Cg-алканоиламиногруппу или оксаполиметилен, содержащий от 2 до 4 атомов углерода; R, - водород, трифторметил или Ь C -Cg-алкил при условии, что когда оба R и R - алкил, общее число их атомов углерода меньше или равно 8 или R и R, vj. вместе образуют полимесодержащий от 2 до 7 атомов тилен, углерода; RJ, - оксигруппа. С,-Cg-алкоксиили С -Cg-алкансульфонамидогруппа; п - целое число, равное 1 или 2; А - этилен или винилен; Y - полиметилен, содержащий от 2 до 5 атомов углерода; В - бензольное кольцо, незамещенное или замещенное одним или двумя заместителями, выбранньши из группы, содержащей галоген, С -С -алкил, СО С,-С,-алкоксигруппу, оксигруппу, триI Ь фторметил или нитрогруппу, или их оптически активных форм, или,. когда R - оксигруппа, их физиологически приемлемых солей с основаниями, отличающийся тем, что альдегид общей формулы II где Rjj, R, п и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы III (Rd)2P-CHYCOOM см где Y имеет указанное значение; Rj - фенил; М - катион щелочного металла, в среде растворителя или разбавителя, таком как ароматический растворитель, простой эфир, или в смеси

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производнык 4-фенил-1,3 диоксан-цис-5-илалкеновой кислоты или их оптически активных форм, или их физиологически приемлемых солей с основаниями. Эти соединения обладают способностью подавлять одно или более действий тромбоксана А2 (ТХА2) и являются ценными терапевтическими средствами.

Целью изобретения является выявления в ряду 4-замещенных 1.,3-диоксан-5-илалкеновых кислот нового биологически активного свойства.

В следующих примерах, операции выпаривания проводят на роторном испарителе в вакууме; манипуляции проводят при комнатной температуре (826 С);.в хроматографических колонках используют приблизительно 50-70 г SiOj на 1 г образца (кизельгапь 60, фирмы Мерк, арт. 7734), процесс прослеживают методом тонкослойной хроматографии на пластинах фирмы Мерк (кизельгаль 60 F.254, арт. 5715), фJIэш--xpoмaтoгpaфию проводят на кнзельгшш фирмы Мерк (арт. 9385); спектры ЯМГ определяют обычно при частоте 90 МГц в CDC1,, используя тетраметш1С1шан (ТМС) в качестве внутреннего стандарта, при этом есди приведено единственное значение химического сднига для мультигшета (м), это соответствует центральной точке сигнала, составляющего мультнплет; все конечные продукты выделяют в рацематов; те соединения формулы 1 , в которых А- является виниленовым радикалом, могут содержать 3-5 вес.% стереоизомерной формы Е.

Пример . (2,2-Диметил-4-фенил-1,3-диоксан-ци; 5-ил) -ацетальдегид.

2,0 г добавляют в аргоне при перемеишвании и охла.ждении льдом к раствору илида, приготовленного из бромида (4-карбоксибутил)трифенилфосфония (1,25 г) и димсилнатрия

(5,4 г) в 150 кл сукого диметилсульфоксида и смесь перемешивают в течение ночи. При осторожном добавлении 200 мл воды с последующей экстракцией эфиром (3 раза по 150 мл) удаляют

V массу нейтрального материала; подкисляют водный слон до рН 5-6 водной щавелевой кислотой. При последующей экстракции эфиром., сушке сульфатом натрия и выпаривании пoJгyчaют неочищенный продукт в виде желтох-о масла. При хроматографировании на колонке с элюированием смесью толуол:этилацетат: уксусная кислота (80:20:2 по объему) получают 5 (Z)-7-(2 ,, 2-диметиг1 4-фенил- 1 5 3-диоксан-цис--5-ил) гептеновую кислоту в виде масла (i.,8 г), которое затвердевает, давая вещество с т.пи. 76-78°С.

Спектр ЯМР, м.д.: 1,55 (6Н, с.); 5 1,3-2,6 (9Н, м.); 3,7-4,3 (Ш, м.); 5,1-5,5 (ЗП, м.); 7,3 (5Н, шир.с.); 9,59 (1Н, с.). Исходньй материал получают следующим образом. Раствор 10 г этилового эфира 2-ал1Шл-3-оксо-3-фенилпропионовой кислоты в 20 мл сухого тетрагидрофурана добавляют в течение 5 мин к суспензии 2 г литийалюминийгидрида в 130 мл тетрагидрофурана в аргоне при перемешивании при 2-78 С. Сме-fO си дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 6 ч и затем обрабатывают 25 мл этилацетата и too МП насыщенного водного раствора хлористого аммония, В результате фильтрации, экстракции водной фазы эфиром (три раза по 150 мл), высушивания эфирного слоя сульфатом натрия и выпаривания получают 10 г светлокоричневого масла. При хроматографировании на колонке и элюировании сме СЬЮ хлороформ: этилацетат (9:1 по объ ему) получают 5,4 г 2-аллил-1-фенил- 1 ,3-пропандиола в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР: 1,6-2,2 (ЗН, м.); 3,0 (IE, с.); 7,3 (5Н, шир.с.). Раствор 5,4 г 2-аплил-1-фенил-1,3 пропандиола в 2,2-диметоксипропане (250 мл) обрабатывают пара-толуолсульфокислотой (25 мг) и оставляют на ночь при комнатной температуре, При добавлении 5 капель триэтиламина с последующим вьшариванием получают коричневое масло, которое после флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (30 г на 1 г образца) и элюирования смесью толуол:гексан (1:1 по объему) дает 2,1 г (4,5-цис) 5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксана в виде бесцветного масла,которое затвердевает, давая вещество с т.пл. 41-43°С и спектром ЯМР: 1,55 (6Н, с.); 1,2-1,6 (ЗН, м.); 3,8-4,2 (2Н, м.); 4,8-5,9 (ЗН, м.); 5,2 (1Н, д., J 2,7 Гц); 7,3 (5Н, шир.с.) и (4,5-транс)-5-аллил-2,2-диметилг-4-фе нил-1,3-диоксан в виде бесцветного масла (1,8 г), которое затвердевает давая вещество с т.пл. 31-34°С и спектром ЯМР, М.Д.: 1,4 (ЗН, с.); 1,5 (ЗН, с.); 1,3-2,2 (ЗН, м.); 3,54,0 (2Н, м.); 4,5 (1Н, д., J Q Гц) 4,7-5,8 (ЗН, м.); 7,3 (5Н, шир.с.). Через раствор 2,1 г (4,5-цис)-5аллил-2,2-диметил-4-фекил-1,3-диоксаня я 200 мл хлористого метилена при пропускают озон, пока не образуется Чюстоятигор голубое окрагептеновую кислоту в виде бесцветного масла с выходом 45%.

Спектр ЯМР, М.Д.: 0,7-1,2 (бН,м.); 1,3-2,6 (13Н, м.); 3,7-4,3 С2Н, м.); шивание. Раствор продувают аргоном до обесцвечива гия. Добавляют раствор 2,1 г трифешшфосфина в 40 мл дихлорметана и дают смеси нагреться до комнатной температуры. При выпариван1ш с последующей хроматографией на колонке при элюировании смесью хлороформ: этилацетат (19:1 по объему) получают 2,0 г (2,2-диметил-4-фенил1,3-диоксан-1Ц1с-5-ил)-ацетальдегида в виде белого твердого вещества, т.пл, 67-69°С, Спектр ЯМР, М.Д.: 1,55 (6Н, с.); 2,0-3,1 (ЗН, м.); 3,7-4,4 (2Н, м.); 5,2 (т, д., J 2,0 Гц); 7,3 (5Н, шир. с.) Пример 2. Диазомет н перегоняют в раствор 320 мг 5(Z)-7-(2,2диметил-4-фенил-1,З-диоксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты в 10 мл сухого эфира при охлаждении льдом до тех пор, пока смесь не приобретет устойчивое желто-зеленое окрашивание.До- . бавляют раствор уксусной кислоты в эфире (10 об.%), пока не прекратится шипение. Смесь концентрируют, разбавляют 20 МП тетрахлорметана,обеспечивают активированным костным углем при комнатной температуре и выпаривают,получая метиловый эфир 5(Z)-7-(2 ,2-диметил-4-фенил-1,З-диоксан-цис-5-ил)гептеновой кислоты в виде бесцветного масла (300 мг). Спектр ЯМР, М.Д.: 1,5 (6Н, с.); ,4 (9Н, м.); 3,65 (ЗН, с.); 3,74,3 (2Н, м.); 5,2 (ЗН, M.)V 7,3 (ЗН, с.); м/е 332 (молекулярный ион), Пример 3. Осуществляют так пример 1, за исключением того, что используют бромистый (4-карбоксипентил)трифенш1фосфоний вместо бромистого (4-карбоксибутирил)трифенилфосфония и получают 2,2 г 6(Z)-8(2,2-диметш1-А-фенил-1,3-диоксан-цис5-ил) октановой кислоты в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,5 (6Н, с.); 1,2-3,5 (ПН, м.); 3,7-4,3 (2Н, м.); 7,3 (5Н, м.); м/е 404 (М , триметилсил ил) . Пример 4. Действуют так же, как в примере 1, но исходя из (2,2иэтил-4-фенш1-1,З-диоксан-цис-5-ил) ацетальдегида получают 5(Z)-7-(2,255 диэтил-4-фенш1-1,З-диоксан-цис-5-ил) 51 5,1-3,5 (ЗН,м.); 7,3 (5Н, шир.с.); м/е 347 Ш + И) н 317 (,м - этил). Исходный материал бьш получен следующим образом. Раствор 20 г (4,5-цис)-5-аллил-2,2 диметил-4-фенил-1,3-диоксана и 400мл тетрагидрофурана обрабатывают раствором хлористоводородной кислоты (2М, 10 мл) в 100 мл воды и образовавшийся раствор нагревают с обратным холодильником до кипения в течение 3 ч. Смесь выпаривают. Полученное коричневое масло растворяют в этилацетате (200 мл). Этот раствор промыв;1ют водой (3 раза по 100 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая 17 неочищенного эритро-2-аллил-1-фенил1,Згпропандиола в виде бесцветного масла, которое используют без дальнейшей очистки. Раствор неочищенного эритро-2-аллш1-1-фенил-1,3-пропа1щиола (17 г) в 200 мл толуола, содержаищй 10 г 3-пентанона и 50 мг паратолуолсульфо кислоты, кипятят с обратным холодил НИКОМ 4ч, используя ловушку Дина и Старка для удаления воды. Реакционную смесь разбавляют 100 мл толуола промьшают 2М водным раствором гидро окиси натрия (50 мл) и затем водой (100 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая коричневое масло, которое при хроматографировании на колонке и элюировании толуолом дает 5,8 г (4,5-цис)-5-ал лил-2,2-диэтнл-4-фенил-2,3 диоксана в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР, М.Д.: 0,7-1,2 (6Н, .м); 1,4-2,6 (7Н,1м); 3,7-4,3 (2Н,м) 4,7-5,У (ЗН, м); 5,2 (Н, д, J ЗГц); 7,3 (5Н, м). Через раствор 5,8 г (4,5-цис)-5аллил-2,2-диэтил-4-фенил-1,3-диоксана в 600 мл дихлорметана при -JS пропускают озон до тех пор, пока не образуется постоянное голубое окрашивание раствора. Раствор продувают аргоном до обесцвечивания. Затем до бавляют раствор 7,5 г трифенилфосфи на в 150 мл дихлорметана и смесь пе ремешивают при -20°С в течение ночи и в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривают и остато очищают хроматографированием на колонке, элюируя смесью хлороформа и этилацетата (19:1 по объему), получая 4,3 г (2,2-диэтил-4-фенш1-1,3-д оксан цис-5-ил)-ацетальдегидз. в ниде бесцветного масла. Спектр ЯМР, 27 36 М.Д.: 0,7-1,2 (Ьи, м); 1,6-3,0 (7Н, м); 3,6-4,4, 5,2 (1Н, д, J 2,4 Гц); 7,3 (5Н, пшр. с); 9,5 (Ш, с). Пример 5, Таким же образом. как в примере. 1, но исходя из (2,2диметил-4-(2 метилфенил-1,3 диоксанцис -5-ил)ацетальдегида, получшот 5(Е)-7-2,2-диметил-4-(2-меТилфенш11,З-диоксан-цис-5-ил)гептеновую кислоту в ВИДЕ; белого твердого вещества (0,69 г), т.пл. 72-75°С. Спектр ЯМР: 1,55 (6Н, с); 2,3 (ЗН, с); 1,3-2,7 (9Н, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 5,0-5,6 (ЗП, м); 7,1-7,6 (4Ы, м); м/е 333 (молекулярный ион + Н) . Исходньй материал получают в виде масла, используя методику, аналогичную описанной в примере 1. Спектр ЯМР,м.д:1,5 (ЗН,с); 1,6 (ЗИ,с); 1,82,9 (ЗН, м); 2,4 (ЗН, с); 3,6-4,2 (2Н, м); 4,9 (Ш, д, J 9 Гц); 7,17,6 (4Н, м); 9,45 (IE, с). Исходят из этилового эфира 2-аллил-3-(2метилфенил)-3-оксопропионовой кислоты, которую получают в виде масла. Вьщеляют следующие промежуточные вещества, аналогичные веществам примера 1 : а)2-аллил-1(2-метилфенил)-1,3пропандиол в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР, М.Д.: 1,6-2,6 (ЗН, м); 2,3 (ЗН, с); 3,7 (2Н, д); 4,8-6,0 (4Н, м.); 7,0-7,7 (4Н, м); б)(4,)-5-аллил-2,2-диметил4-(2-метилфенил)-1 , 3-диоксан с элюированием смесью хлороформ:этилацетат (19:1 по объему) 200 мг (4-фенил1,3-диоксан-1щс-5-ил)ацетальдегида в виде бесцветного масла. Спектр ЯМР, М.Д.: 2,1-3,2 (ЗН, м); 4,1 (2Н, м)j 4,9-5,4 (ЗН, м); 7,3 (5Н, шир. с); 9,6 (1Н, шир. с,). Пример 6. Раствор 500 мг 3(2 ,2-д11метил-4-фенил- 1, 3-диоксан-цис5-ил)пропионаг1ьдегида в 5 мл сухогодиметилсульфоксида добавляют в атмосфере аргона при охлаждении льдом к перемешиваемому раствору илида, приготовленного из 2,4 г бромистого (4-карбоксипропил)трифенилфосфония и 1,2 г дисила натрия в 20 мл сухого димети-псульфоксида. Смесь перемешивают 18 ч. Добавляют 50 мл воды и водную смесь экстрагируют эфиром (3 раза по 50 мл), чтобы удалить массу нейтрального материала. Водный слой подкисляют до рН 5-6 (2М соляная кислота) и экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенные экстракты сушат сульфатом натрия и выпаривают Остаточное желтое масло очищают на хроматографической колонке, элюируя смесью толуол:этилацетат:уксусная кислота (80:20:2 по объему) и получают 300 мг 4(г)-7-(2,2-диметил-4фенил-1,З-диоксан-дис-5-ил)гептеновой кислоты в виде масла. Спектр ЯМР М.Д.: 1,5 (6Н, с); 1,3-2,6 (1Н, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 4,9-5,4 (ЗН, м); 7,3 (5Н, шир.с.); м/е 191, 107 и 91 Исходный материал получают следу ющим образом. Раствор борана добавляют к перем шиваемому охлаждаемому раствору (4, цис)-5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1, диоксана (2,32 г) в сухом тетрагидро фуране (50 мл) в атмосфере аргона. Перемешивание продолжают 30 мин и смесь последовательно обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия (20 мл) и 30%-ным раствором перекиси водорода (5 мл). Еще через 30 мин до бавляют 100 мл насыщенного солевого раствора и смесь экстрагируют этш1ацетатом (3 раза по 70 мл). Экстракты сушат сульфатом натрия и выпаривают, получая 2,6 г 3-(2,2-диметил4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)-1-пропанола (Б) в виде бесцветного масла которое используют без дальнейшей очистки. Суспензию хлорхромата пиридиния (1,62 г) в 25 мл дихлорметана обрабатьшают раствором Б (1,25 г) в 10 мл дихлорметана. Смесь переметивают 40 мин. Затем добавляют 100 мл эфира и раствор выпивают через корот кую колонку, содержащую активированный силикат магния (25 г, 60-100 меш Колонку тщательно элюируют эфиром и элюат выпаривают. Остаточное масло очищают на хроматографической колонке, элюируют смесью хлороформ:этилацетат (9:1 по объему), получая 3(2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис 5-ил)-пропиональдегида в виде бесцветного масла (550 мг). Спектр ЯМР, М.Д.: 1,55 (6Н, с); 1,2-2,3 (5Н, м); 3,7-4,3 (2Н, м); 5,2 (IH, шир.с); 7.3 (5Н,шир.с); 9,55 (1Н,с). Примеры 7-19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, но исходя из соответствующего альдегида формулы II () и илида из (4-карбоксибутил)трифенил фосфонийбромида, получают соединения формулы IB (R -R -метш j, представленные в табл. 1. 38 } еобходимые 1п:ход))ые альдегшды формулы II (R -R|-метил, ) получают с выходами 56-95% из соответствующих производных формулы IV (R И метил) так же, как описано в примере 1, исходя из соответствующего этилового эфира 2-аллил-3-(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты (см. табл. I). Эти альдегиды имеют свойства, приведенные в табл. 2. Вьщеляют промежуточные (4,5-цис)5-аллил-2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксаны (любой изомерный (4,5-транс)5-аллйл-2,2-диметш1-4-фенил-1,3-диоксан удаляют хроматографически), которые представлены в табл. 3. Производные 5-аллил-1,3-диоксана получают циклизацией эритро-форьга соответствующего 2-аллил-1- (замещенный фенил)-1,3-пропандиола в присутствии 2,2-диметоксипропана по аналогии с методикой примера 1. Необходимые эритро-диолы получают вместе с соответствующими трео-диолами в виде масел, посредством восстановления литий алюминийгидридом или литийборгидридом этилового эфира 2-алл1-ш-3-(замещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты и используют их без очистки и определения показателей. Эритро-диол может быть получен практически без примеси трео-изомера посредством двухстадийного восстановления, первоначально с использованием боргидрида цинка, затем с использованием литийалюминийгидрида. Последняя методика проиллюстрирована на примере получения эритро-2-аллил1-(2,6-дифторфенил)-I,3-пропандиола. 1. Добавляют раствор 1,7 г безводного хлористого цинка в 20 мл безводного эфира к перемешиваемой суспензии 1,1 г боргидрида натрия в 401лп безводного эфира, смесь перемешивают 18 ч. Твердое вещество удаляют путем фильтрации. Затем добавляют к (Ьильтрату, охлажденному до 0°С, в течение 5 мин раствор 1,4 г этилового эфира 2-аллил-З-(2,6-дифторфенил)-3оксопропионовой кислоты в 10 мл безводного эфира. После этого смесь перемешивают 45 мин при 0°С. Затем добавляют 2М соляную кислоту, пока не прекратится выделение газа. Органическую фазу отделяют, промьшают насыщенным раствором соли, сушат сульфатом магния и выпаривают. Получают 1,3 г масла, которое очищаю- методом

9 27789

Зхтэш-хроматографни на колонке с 40 г илнкагеля, используя в качестве элюнта раствор этнлацетата (15 об./о) в етролейном эфире (т.кип. ), олучают 40 мг этилового эфира зрито-2-аллил-3-(2,6-дифторфенил)-3-оксипропионовой кислоты (А) в виде маса.

Спектр ЯМР, М.Д.: 1,02 (ЗИ, т); 2,58 (ЗН, м); 3,12 (1Н, м); 3,,90 (2Н, 10 к); 5,13 (ЗН, м); 5,83 (1Н, м); 6,83 (2Н, м); 7,24 (1Н, м).

2 „ Раствор сложного эфира А (340 мг) в 10 мл безводного эфира добавляют в атмосфере азота в течение 15 3 мин к перемешиваемой суспензии 120 мг литийапюминийгидрида в 30 мл безводного эфира при . Смесь нагревают с обратным холодильнш-сом 30 мин и охлаждают ледяной водой. За-20 тем добавляют 2 мл этилацетата в 10 мл безводного эфира и затем 25 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Полученную смесь разделяют фильтрацией. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли,сушат сульфатом магния и выпаривают, получая эритро-2-аллил-1(2,6-дифторфенил)-,3-пропандиол в виде масла (,252 мг) . Спектр ЯМР, м.д.: 2,30 (5Н, 30 M)J 3,60 (2Н, д); 3,18 (ЗН, м); 5,9 (1Н, м); 6,95 (2Н, м); 7,30 (1Н, м).

Методика с литийборгидридом иллюстрируется получением 2--аллил-1(2-этилфенил)-,3-пропандиола. 35

Раствор 2-аллил-З-оксопропионата (7,3 г) в сухом тетрагидрофуране (ТГФ, 40 мл) добавляют в течение 10 мин к перемешиваемой суспензии боргидрида лития (1,32 г) в 40 мл 40 сухого тетрагидрофурала при 0°С в атмосфере азота. Затем смесь перемешивают п{}и комнатной температуре 18 ч,, охлаледают до 0-5°С и добавляют 40 мл воды. Водную смесь подкисляют до рН 45 2 (концентрированной соляной кислотой) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 120 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, высушивают сульфатом маг- 50 ния и выпаривают. Остаточное масло (6,1 г) очищают хроматографически на 180 г силикагеля, используя смесь 3:7 (по объему) этилацетата и петролейного эфира (т.кип. 60-80°С), и получа- 55 ют 2-аллнл-1-(2-этилфенил)-пропан1,3-диол (содержит эритро-- и треофор а11 приблизительно в соотношении 4:1) в виде масла (4 г). Спектр ЯМ1

3IО

М.Д.: 1,19 (ЗН, м); 2,04 1,5Н, м); 2,59 (2Н, м); 3,76 (2Н, м); 5,02 (ЗН м); 5,67 (1Н, м); 7,17 (ЗН, м); 7,47 (1Н, м).

Исходный этиловый эфир 2-аллил-З(звмещенный фенил)-3-оксопропионовой кислоты формулы I (R -этил) получают в виде масла путем аллирования сосоответствующего 3-(замещенный феН1ш)-3-оксопро1шоната с использованием общей методики Марвела и Хагера Примерами сложных эфиров формулы V, полученных таким образом, являются те, в которых бензольное кольцо В представляет собой 2-хлор, 3-хлор, 3-фтор, 2-метокси, 2-изопропш1, 2трифторметил, 3-трифторметил и 4-метилфенил.. Необходимы исходные 3-оксопропионаты, получают, используя одну из следующих методик.

А. Взаимодействие соответственно замещенного хлористого бензоила с трет-бутилэтиловым эфиром малоновой кислоты и этилатом магния дает соответствующий трет-бутил-этиловый эфир малоновой кислоты, 2-замещенной бензоиЛом, который затем подвергают гидролизу при 100°С в вакууме в присутствии пара-толуолсульфокислоты (например, те оксопропионаты, в которых бензольное кольцо В представляет собой 2-хлор, 2-метокси, 2-изопропил и 2-трифторметилфенил).

Б. Взаимодействие соответственно замещенного хлористого бензоила с дилитиевой солью моноэтилмгшоната (получен из двух молярных эквивалентов бутиллития в гексане при -70°С) при -65°С, с последующим подкислением с сопутствующим декарбоксилированием при комнатной температуре (например, те З-оксопропионаты, в которых бензольное кольцо В является 3-фтор, 3-хлор, 3--трифторметил и 4метилфенильной группой).

Исходные 2-аллил-З-(замещенный фенил) -3-оксопропионаты формулы V (Rэтил) могут быть получены из третбутил-этилмалонового эфира.

(V)

R, СНО, получают следующие 55мйсла, исходя из 1-нопаналя вместо

кислоты формулы I в (.бензольное коль-бензальдегица. Спектр ЯМР, м.д.: 7,1цо В не замещено, ), при исполь-7,4 (5Н, м) ;; 5,1-5,5 (2Н,м); 4,9

зовании шш 10 об. метанола в хло-(5Н, д, Гц); 4,75 (1Н, т, J

ристом метилене, 40 об.% ацетона и-3 Гц); 3,7-4,2 (2Н,м); 1.05-2,6 хлористом метилене, или 40:10:1 (по объему) смеси толуол/этилацетат/уксусная кислота в качестве элюента для флэш-хроматографии (см. табл. 4). Исходньш альдегидный материал для примера 75 получают следующим образом. К раствору 1,265 г 1,3-дигидро(5бензо/с/фурил)метанола в 1 О мл сухого хлористого метилена добавляют 3,28 г дихромата пиридиния в виде одной порции. Темную смесь перемещивают 90 мин и разбавляют 100 мл эфира. Полученную суспензию отделяют фильтрацией через диатомитовую землю. 0статок промьшают эфиром (50 мл), объединенньш фильтрат и промьюной раствор выпаривают. Остаточное масло очищают методом флэш-хроматографии на колонке, элюируя 40 об.% этилацетата в гексане, получая 1,3-дигидро(5-бензо/с/фурил)-карбоксальдегид в виде полутвердой массы (0,66 г): 9,95 (Н, с); 7,7-7,8 (2Н, м); 7,3 (1Н, д, J 8 Гц); 5,1 (4Н, с) м.д. Примеры 76-84. Используя методику, аналогичную описанной для примера 30, но исходя из соответствующих альдегидов формулы RaCHO и эритро-диола VI, получают следующие кислоты формулы Ь с выходами 30-80%., Приме изопропил, R,-H, бензольное кольпо незамешено; в виде масла. Спектр ЯМР, м.д.: 10,0 (1Н, шир.с,); 7,1-7,5 (5H,M)j 5,05,6 (2Н,м); 4,9 (1Н, д, Гц); 4,5 (iH, д, Гц); 3,8-4,2 (2Н,м); t,3-2,7 (lOHjM); 1505 (6Н, д, J 8 Гц); м/н ( Н) 331. Получают используя изобуткральдегид вместо бензальдегида. П р и м е р 77. R -пектил, R,H, f бензольное кольцо незамещено, в виде масла, используя гексаналь вместо бензальдегида. Спектр ЯМР, м.д.: 7,2-7,4 (5Н,м); 5,2-5,5 (2Н,м); 4,9 (1Н, д, J 2 Гц) ; 4,7 flH, т, J -3 Гц); 3,7-4,2 (2Н,м); 0,7-2,6 (20Н,м) ; м/е 359 (Н + К) . П р и м е р 78. Rj.,oKTRn, Р,Н, бензольное кольцо незамещено; в виде (23Н,м); 0,85 (ЗН, шир.т); м/е 403 (М+ Н). Пример 79. R 2-хлорфенил, Р.,Н, бензольное кольцо В представляет собой 2-фторфенил; в виде масл исходя из 2-хлорбензальдегида и 5(Z -7- 2,2-диметил-4-.(2-фторфенил)-1 -3-диоксан-цис-5-ил гептеновой кислоты. Спектр ЯМР, М.Д.: 1,4-2,8 (9Н,м); 4,1-4,3 (2Н,м); 5,1-5,5 СЗН,м); 6,05.(1Н, с); 7,22 (7Н,м); 7,82 (1Н,м). П р и м е р 80. Ко 2у-метилфенил , бензольное кольцо В является 2-метоксифенилом; в виде масла, исходя из 2-метилбензальдегида и 5(Z) -7- 2,2-диметил-4(2-метоксифенил)-1 ,3-диоксан-цис-5-ил.; гептеновой кислоты. Спектр ЯМР, м.д.: 1,4-2,8 (9Н,м); 2,44 (ЗН,с); 3,85 (с); 4,04,3 (2Н,м); 5,1-5,5 (ЗН,м); 5,87 (1Н,с); 7,28 (8Н,м). П р и м е р 81. Rj, метил, бен зольное кольцо В-2-оксифенил, в вид масла. Спектр ЯМР, м.д.: 1,50 (бН,с 2,22 (9Н, с); 2,22 (9Н,м); 3,97 (2Н м); 5,31 (ЗН,м); 6,98 (4Н,м); 8,35 (2Н,с). Исходя из 2,2-диметоксипропана. П р и м е р 82. хлорметил, R Н, бензольное кольцо В незамещено; в виде твердого кристаллического вещества; т.пл. 58-61 С. Спект ЯМР, М.Д.: 1,4-2,7 (9Н,м); 3,65 (2Н,д, ); 3,85-4,3 (2Н,м); 4,8 5,55 (4Н,м); 7,2-7,4 (5Н,м); 8,4 (1Н, шир. с). Исходя из 2-хлор-1,1диметоксиэтана. П р и м е р 83. хлорэтил, , бензольное кольцо В незамещено; как кристаллическое вещество, т.пл. 54-54,5°С. Спектр ЯМР, м.д.: 1,4-2,6 (11Н,м); 3,75 (2Н, t, J 7Hz); 3,8-4,2 (2Н,м); 4,9-5,55 (4Н,м); 7,2-7,4 (5Н,м); 9,8 (1Н, шир. с). Исходя из З-хлор-1,1-диметоксипропана. П р и м е р 84, ,H, бензоль ное кольцо В - 2-метилфенил, в виде масла, которое кристаллизуется, давая кристаллический материал; т.пл. 83-86С. Спектр ЯМР, м.д.: 7,1-7,5 (4Н,м); 4,9-5,4 (5Н,м); 3,8-4,1 (2Н м); 1,5-2,65 (9Н,м); 2,25 СЗН,с). Исходя из диметоксиметана. Соединения формулы I являются антагонистами одного или более действий ТХА2,, например действий на тромбоциты крови, на сосудистую сис тему и/или на легкие. Этот антагонизм может быть продемонстрирован в одном из следующих испытаний: а) в стандартной модели аортальной полосы кролика, разработанной Пайпером и Вэйном, в качестве агониста используют свежеприготовленный образец ТХА2, генерируемый посредством добавления арах щоновой кислоты (25 мкг) к подкисленной лимонной кислотой плазме кролика (250 мкг), обогащенной тромбоцитами, дают смеси полностью агрегировать в течение 90 с до использования; б)стандартным испытанием на агрегирование тромбоцитов крови на основе описания Борна, включающим измерение ингибирования испытуемым соединением процесса агрегирования подкисленной лимонной кислотой человеческой плазмы, обогащенной тромбоцитами, индуцированного субмаксимальной концентрацией (в интервале 25-100 мкг/мл) арахидоновой кислоты; в) стандартным испытанием на сжимание бронхов, включающим измерение ингибирования испытуемым соединением сжатия бронхов, индуцированного в модели морской свинки Концетта - Росслера (модифицированной Коллиером и Джеймсом) путем внутривенного введения имитирующего ТХА2 соединения - и 46619 в дозе 1,5 мкг/кг. Соединение формулы 1-5 (Z)-7- (2,2-диметил-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил)гептеновая кислота (U46619) обладает следующими свойствами в указанных выше испытаниях: а)рА 2 6,28; б)JC,-Q около 6,7-10 М; в)уменьшение сжатия бронхов на 90% при дозе 5 мг/кг внутривенно. Другие соединения формулы I показывают аналогичный или лучший уровень активности в испытании а) (pAj 5,0) и по меньшей мере в одном из испытаний б) и в) без каких-либо признаков явной токсичности при активных дозах в испытании в). Аналогично следующие группы кислот формулы Г показывают значительную активность в испытании а) (рА ,5,9) и пероральную активность при дозе 50 мг/кг (или много меньше) в испытании в) без каких-либо признаков явной токсичности. Подавление действия ТХА2 на сосудистую систему может быть продемонстрировано следующим образом. Анестезируют самцов крыс (раса Альдерлей Парк) пентабарбнталом натрия и записывают давление крови в каротидной артерии. Имитирующий ТХА2 агент, известный как U 46619 например, R, L) вводят внутривенно через яремную вену и определяют величину ЕД () . Значение ЕДе,, для U 466 19 г 7 составляет около 5 мкг/кг. Затем вводят испытуемое соединение внутри венно через яремную вену, или перорально через каннулу непосредственн в желудок и прослеживают отклик животного в виде дозы ЕД соединения и 46619 через 5 мин после введения испытуемого соединения, затем после довательно через каждые 10 мин до тех пор, пока гипертоническое действие и 46619 не перестанет блокироваться . В этом испытании левовращающая форма 5(Z)-(2,2-ДИЭТИЛ-4-фенил-1,3-диоксан-цис-5-ил) гептеновой кислоты показала существенное уменьшение (более 30%) гипертонического действия имитатора ТХА2 - U 46619 - в течение 120 мин после перорального введения в дозе 50 мг/кг. Однако предпочтительные соединения формулы I показывают значительное понижение гипертонического действия U 46619, например, по меньшей мере в течение 60 мин после внутривенного введения в дозе 10 мг/кг или менее, без каких-либо признаков явной токсичности при активной дозе. Соединения формулы I могут быть использованы для терапии или преду.преждения заболеваний перорально, ректально, внутривенно, подкож;но, внутримьшечно или посредством ингаляции таким образом, чтобы задавалась доза 0,5-20 мг/кг веса тела до четьфех раз в день; в зависимост ст состояния, веса и возраста пациента изменяют способ введения соеди нения. Соединения формулы I могут испол зоваться в виде фармацевтических ко позиций, включа 9щих соединение формулы 1 или его соль, которая опреде лена выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции могут иметь форму таблеток, капсул, растворов или суспензий для перорального назначения; форму свечей для ректального назначения; форму стерильных растворов или суспензий для внутри венного или внутримьпиечного назначения в виде инъекций; форму аэрозолей или коллоидных растворов или суспензий для назначения путем ингаляции; форму порошков вместе с фармацевтически приемлемыми твердыми разбавителями, такими как лактоза, для назначения путем вдувания. Таблетки и капсулы для перорального назначения можно формовать с помощью внешнего покрытия, которое включает, например, ацетат-фталат целлюлозы, чтобы свести к минимуму контакт активного компонента формулы I с кислотами в желудке , Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать, например, известный ингибитор агрегации, гиполипидемический агент, противогипертонический агент, бета-адренергическое средство блокирования или сосудорасширитель для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или болезненных состояний. Аналогично антигистамин, стероид (такой как дипропионат беклометазона), хромогликат натрия, ингибитор фосфодиэстеразы или бетаадренергический стимулятор также могут быть включены в фармацевтическую композицию для использования при лечении легочных заболеваний или болезненных состояний. Соединения формулы Г также используют в качестве фармакологических средств при разработке и стандартизации систем испытания для оценки действий ТХА2 на лабораторных животных (кошек, собак, кроликов, обезьян, крыс и мышей). Соединения формулы I могут применяться вследствие их свойства подавлять ТХА2 для облегчения поддержания жизнеспособности крови и сосудов с кровью у теплокровных животных (или в оргаках животных) при осуществлении искусственной циркуляции вне организма, например в процессе трансплантации конечностей или органов тела. При использовании для этих целей соединение формулы 1 или физиологически приемлемая соль соединения обычно вводится таким образом, чтобы в крови установилась его стационарная концентрация в интервале 0,550 . Свойства антагониста тромбоксана для соединения формулы I представлены в табл. 5. Использовали модель участка аорты кролика, построенную

31127789332

Пипером и Вэйном. Свойства антаго- Термин РА2, приводимый в табл.2, ниста тромбоксана А ряда представи- применяется в качестве меры антаготелей соединений формулы Гнизма лекарства. Ее выражают в виде

быпи определены при помощи измерения 0 шенные значения РА2 указьшают на увезначений рА (см. табл. 5).

отрицательного логарифма молярной 5 концентрации антагониста, которая снижает действие двойной дозы агониста например, тромбоксана А2 или эк.вивалентного продукта) до эффекта единичной дозы. Таким образом, повыличенную потенцию антагониста. Таблица 1

58-62

2-С1

71-74

2-F

2-CF,Масло

112-114 7,1 (4Н, м)

2-ОМе

2-Изопропил Масло

11

Масло

2-ЭТШ1

12

()

Д/68

(ЗН, м)

353 (Ш, м)

)

Д/35 (ЗН, м) Ш, м)

337

(.)

Д/38 4Н, м)

387

()

Т/59

349

3,7 (ЗН, с, ОМе)

()

Д/32

361

()

Т/81 347

Примечания.

Т - трет-бутилат калия н- тетрагидрофуран; В - бутиллитий + тетрагидрофуран.

Растворитель на стадии приготовления шшда используют для взаимодействия илида с альдегидом формулы II.

Таблица 2

35

Па 2-Изопрог1ил х х 1720

12а 2-Этил.XX1720

13а 2,6-Дифтор 7,12 (ЗН, м) 1720

Примечания.

2-Хлор

7,27(ЗН,м)

7,61(1Н,м)

7,07(ЗН,м)

2-Фтор

7,49(.IH,м)

7,52(4Н,м)

2-CF

7,,м) 2-ОМе

3,,с, ОМе)

2-Изопропил

7,17(ЗН,м) 2-Этил

7,42(111,м)

- 36

1277893 Продолжение табл. 2

6

Твердое вещество, т.пл. 46-47°С

|ТаблицаЗ

38

Масло

Твердое вещество, т.пл, 77-79с

Масло 1277893 .. 31

,21 (ЗН, м, 42 Me)

2,6-Дифтор

6,95 (2Н, м) 80 7,31 (1Н, м)

3-Фтор 6,8-7,45 (4н,м)28

4-Метил 7,0-7,25 t4H, 21

2,3 (ЗН, с, СН)

,4-7,65 (4Н, 30

м)

3-Хлор7,1-7,35 (4Н, 26

м)

4-Нитро7,4-8,4 (,4И,м) 33

4-Фтор6,9-7,4 (.4Н,м) 39

Примечания.

Следующие сигналы в спектре ЯШ являются общими для всех соединений: 1,55 (6Н с) 1,2-1„6 (ЗН, м); 3,8-4,2 (2Н, м); 4,8-5,9 (ЗН, и); п, д, J Z,/ 1ц),

Выходы: приведенные значения рассчитаны на 2-аллил-3-(замещенный фенил)--3-оксо-пропионат. Выход, приведенный для соединения 146, рассчитан на практический чистьй эритро-2-аллш1-1 -(2,6-дифторфенил)-1,3-гфопавдиол а выход для соединения 116 - на смесь 4:1 эритро- и трео-2-аллил 1-Г2-метоксифенип)-1,3-пропандиол. 38 Продолжение табл.

Таблица 4 3

4ME-Ph

Твердое вещество, т.пл. 9395 °С

4N02-Ph

Масло

4MeO-Ph

54

Масло

3Br-Ph

55

Масло

56

1-Нафтил

Масло

2-Нафтил

Твердое вещество т.пл. 118119С

3Me-фенил Масло

59

3,4 Clj-Ph Масло Ph

7,0-7,5 (8Н, м) 5,85 (1, с) 2,5 (3Hv с)

380

7,0-7,5 (9Н, м) 5,65 ОН, с) 2,35 (ЗН, с)

429

8,25 (2Н, д, J 8) 7,7. (2Н, д, J 8) 7,25 (5Н, с) 5,75 (УН, с)

396

7,6-8,2 (1Н, )

6,9 (2Н, д, J 8,5)

7,15-8,2 (ЮН, м

462,464 (1:1) ароматический + СО,Н)

5,65 (Ш, с)

416

8,25 (1Н, м) 8,0-7,7 (ЗН, м)

7,2-7,7 (ЗН, м, ароматический + )

7,0-8,0 (13Н, м

416 ароматич. + )

,85 UH, с) 7,1-7,5 (ЮН, м

380 ароматич, + )

5,85 (1Н, с)

452, 454, 465

7,1-8,5 (9Н, м ароматич. + )

/4l

1277893 Масло 7,75 (4Н, с) 4CF,-Ph Масло 7,0-8,8 (ЮН, м 3CF,j-Ph Масло 9,0-10,0 (1Н, ЬгСО 3MeO-Ph Масло 8,0-9,4 (Н, 2F-Ph Масло 7,8 (1Н, д, 8,2). 2MeO-Ph Масло 7,5 (4Н, м) 4Bp-Ph 4CN-Ph Масло 8,0-9,2 (iH Масло 8,0-9,0 ()Н,

A 2 Продолжение табл. 4

Ь 5,65 (Н, с) 7,3 (5Н, с) 5,8 ОН, с) ароматич. C0,jli) 5,75 (1Н, с) шир. с) 7,05-7,5 (8Н, м) 6,85 (1Н, д, , 5.7(Ш, с) 3.8(ЗН, с) Ьг ) 7,75 (Ш, м) 6,95-7,5 (8Н, м) 6,05 (1Н, с) 7,2-7,5 (6Н, м) 7,05 (Ш, д-т, J 1,5,8) 6.9(1Н, д, J 1,5 6,07 (1Н, с) 3,85 (ЗН, с) 7.2(5Н, м) 5,7 (Ш, с) Ьг СО Н /широкий) 7,7 (4Н, м) 7.3(5Н, м) 5,75 (Н, с) ЬгСО,.,Н) 6,8-7,4 (9Н, м) 5,7 (Н, с) 34 52 96 402 396 462,464 409 384

70

ЗНО-Р

Масло

4AcNH-Ph

Твердое вещество, т.пл. 157159С

72

F.-Ph

Масло

э

73

3,4-ОСИ О

Масло -Ph

74

2,

Масло

7,5 (д, Л8/Д )

7,35 (с)-9н}

7,25 (д, J 8)

5,7 (1Н, с)

2,5 (ЗН, с)

6,65-7,5 (.9Н, м) 382

6,0-6,65 (2Н, щир. с)

8,9 (1Н, Ьг NH) 441 7,4-7,7 (4Н, м) 7,1-7,4 (5Н, м) 5,65 (Ш, с) 2,1 (ЗН, с)

10,2-10,6 (1Н, шир. 456 Ьг )

7,1-7,6 (5Н, м) 6,1 (1Н, с)

7,2-7,4 (5Н, м) 410

7,1 (1Н,Ьг с)

7,05 (1Н, дд, J 8,2)

6,8 (1Н, дд, J 8,2)

5,95 (2Н, с)

5,65 (1Н, с)

7,55 (1Н, д, J 8) 394

7,2-7,4 (5Н, м)

7,05 (1Н, дц. J 8,2)

7,0 (1Н, Ьг с)

,8 (IH, с)

,4 (ЗН, с)

,3 (ЗН, с)

Примечания.

MeMe

MeMe

MeMe

EtEt

Me .. Me

HH

MeMe

PhCH H

Пентаметнлен Me

MeMe

MeMe

MeMe

MeMe

Me.Me

MeMe

Таблица 5

6,28

A В С A A A R A A Л A A A Л Л

вует

5,8

5,21

6,19

6,49

6,3 вует

5,5

6,8

6,2

6,08

6,6

5,5

Ь,01 .

6,13