Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D237/32 A61K31/502 A61P3/10 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения HOBbtx производных фталази -4-ил-уксусной кислоты общей формулы Г dHadORi где R - окси-беизилокси- или окси-группа, незамещенная или замещенная N-норфапино- или ди-С,,-ал килаюсно-группа, Rj, R, R и Rg в бензольном кольце А имеют следующ значения: а)R2 фтор или метокси-группы, R - водород, R - хлор, бром или йод и RJ - водород или галоид; б)Rj, Rj и Rj - водород, R- - бром или йод; в)R2 - водород или фтор, Rg и Rft - одинаковые или различные галоидные радикалы, а R - водород; г) R2- водород или фтор, R - одинаковые или различные галоидные радикалы, R - водород;. д) R - водород, Rg и RJ. неза висимо друг от друга фтор или хлор и . - хлор, бром или йод, и в которой R, R-j и Rg в бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С -алкил или С..-апкокси или R и R вместе составляют С. -апкилендиокси бирадикал, при условии, что по крайней мере один из R , R- и Rg представляют собой водород, или их солей, обладающих биологической активностью. Известна реакция взаимодействия галогенпроизводных с аминами tl. Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих ценными фаркйкологическими свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей соединение общей формулы II где В , R, R, R, Rj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш где Hal- хлор, бром или йод, Rg-Rc имеют указанные значения, в присутствии соответствующего основания, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В приведенных ниже примерах все выпаривания осуществляют, посредством роторного испарения в вакууме и все операции выполняют при комнатной температуре (18-26 С), если нет специального указания. Петролейный эфир (температура кипения 60-80 0) обозначается как петрол 60-80, таким же образом обозначаются другие фракции петролейного эфира. Во многих случаях уксусная кислота при температуре плавления разлагается. Все соединения, имеющие формулы 1, и вьщеленные промежуточные соединения характеризуются на основе микроанализа и спектроскопии ядерного магнитного резонанса и инфракрасной спектроскопии. Величины выхода в тех случаях, где они даны, служат для иллюстрации и не обязательно представляют максимально достижимую величину. Пример 1. 1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота (2,0 г) добавляется в раствор гидроокиси натрия (0,9 г) в метаноле (50 мл). При небольшом нагревании получен светлый раствор, который обрабатывается бромистым 4-бромбензилом (2,6 г). Затем смесь нагревается с обратным холодильником в течение 3ч, после чего она вьшарйвается. Остаток обрабатывается водой (60 мл), и полученный раствор экстрагируется эфиром (3-60 мл). После этого водная фаза подкисляется до рН 2 концентрированной соляной кислотой, и кислотная смесь экстрагируется этилацетатом (150 мл). Экстракты промываются водой (50 мл), высушиваются (MgS04) и вьшариваются. Полученное (60-80) с образованием этил-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (1,0 г), т.пл.197 . Этил-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ш1-ацетат (для примера 13). Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, температур плавления 207-210 С (перекристалли зовывается из этил-ацетата с 51%-н в лходом из этил-4-фтор-З-оксоД 1 а-фт панацетата и гидразингидр с использованием процедуры, описанной . вышеХ Этил-б,7-метш1ендиокси-1,2-дигидро- 1-оксофталазин 4-ил-ацетата (для примера 15). Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, температур плавления 226-228°С, с 70%-ным вых дом из этил-5,6-метилендиокси-3-ок со- 4 1а Фталанацетата и гидразин гидрата. Фталанацетат (А) получен виде твердого вещества, т,пл. 189 (перекристаллизовывается из этанола с 64%-ным выходом из 4,5-метилен-диоксифталевого ангидрида аналогично соответствующим промежу точным веществам в примерах 25-27. (Эта процедура основывается на методе, разработанном Нейтом и Портером, Тетрагедрон леттерс, 1977, 4543-4547). Пример 16. Раствор метил натрия (25 мл 1,0 М раствора в метаноле) добавляют к раствору 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кисл ты (9,87 г) в метаноле (300 мл), после чего смесь нагревают до температуры кипения. Метанол выкипает до тех пор, пока объем смеси не составит приблизительно 100 мл. Затем к этой смеси добавляют изогшопанол (150 мл), потом петрол (60-80) до тех пор, пока смесь не становится непрозрачной. Затем сме остывает до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, вьшаривают с помощью толуола (2400 мл), а за тем промывают простым эфиром (300 с образованием 2-(2-фтор-4-бромбен зил)-,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата натрия, 6,5 г, т-.пл. 244-247 0. Пример 17. 1,2-Дигидро-2-оксо-фталазин-4-ил-уксусная кисл (2,0 г) добавляется к раствору карбоната калия (3,5 г) в воде (40 мл) и диметилформамида (60 мл). Смесь перемешивают и нагревают при в течение 30 мин. Затем добавляют 2-фтор-4-бром-бензилбромид (2,8 г) и смесь перемешивают при в течение 2 ч, а затем добавляют к воде (300 мл). Полученная водная смесь экстрагируется этилацетатом (2-300 мл), и экстракты отбрасывают. Водная фаза подкисляет, ся до рН 2 с помощью концентриро ванной соляной кислоты,давая 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофтапазин-4-ил-уксусную кислоту в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывается из этанола, давая чистое вещество (0,5 г),т.пл. 180-182С. П р и м е р ы 18-40. Аналогично примеру 17 можно получить следующие уксусные кислоты формулы CH2G02II с выходом 25-55%, исходя из соответствующего .соединения формулы 1, где R-| ОН (см. табл. 3). Примеры 41-44. Аналогично примеру 2, исходя из соответствующего производного 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты формулы I, где R -метокси, 2-(N-Mopфолино)-этокси 2-(Ы,К-диметиламино)этокси или бензилокси радикал соответственно, могут быть получены с выходом 20-60% следующие соединения формулы J, в которых бензольное кольцо А представляет собой 2-фтор-4-бромфенильный радикал, а бензольное кольцо В является незамещенным:Т.пл., С Примеры 151-153 99-100 ОСН2СН2(СНз)2 75-77 ОСНл 105-107 Пример 45. 1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (2,0 г), добавляют к раствору

гидроокиси натрия (0,9 г) в метаное (70 мд), содержащем воду (10 мл). Смесь подогревают до тех пор, пока не получится чистый раствор, а затем обрабатывают 4-бром-2-фторбензилбромидом (3,0 г) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор затем упаривают эфиром (3-80 мл). Водную фазу подкисляют до рН 2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Твердое вещество осаждают и собирают фильтрованием, промывают дважды водой и перекристаллизовывают из метанола, добавляя 2-(4-бром-2-фторбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (0,45 н), т.пл. 183-185 С. Последнее соединение может кристаллизоваться в полиморфные формы, т.е. форму с т.пл. 184-185 С (из метанола, содержащего некоторое количество воды) и форму с т.пл. 180-182 с (после Двух кристалл;1изаций из сухого метанола).

Пример 46. Гидрид натрия (0,5 г, 50% дисперсия, вес/вес в минеральном масле) добавляют к перемешиваемому раствору этил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (2,32 г) в диметилформамиде (50 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 90 мин, после чего бурное вьщеление газа останавливается. Затем добавляют раствор 3,4-дихлорбензш1хлорида (2,0 г) в диметилформамиде (5 мл) и получающуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпивают в воду (300 мл). Твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают фипьтрованием, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовьшают дважды из пропан-2-ола, давая этил-2-(3,4-дихлорбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ш1-ацетат (2,1 г), т.пл.139-141 С.

Способность ингибирования ферментативной альдозиредуктазы может быть продемонстрирована в следующем стандартном лабораторном испытании. Так, крысам прививают диабет в результате введения стрептозотоцина, йосле чего им в течение 5 дней вводят испытуемое соединение. Затем животных убивают и удаляют у них хрусталики глаза и седалищные нервы. После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определяют остаточные уровни со1)бита посредством газо-жидкоЬтной хроматографии после превращения его в производное политриметилсилила. Затем ингибирование

альдозоредуктазы в живом организме оценивают путем сравнения остаточных уровней сорбита в тканях, взятых у страдающих диабетом крыс, которым вводилось испытуемое соединение, с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводилось испытуемое соединение, и с группой здоровых крыс, которым не вводилось испытуемое соединение.

Можно провести модифицированное испытание ; крысам, у которых введением стрептозотоцина вызван диабет, в течение двух дней ежедневно вводят дозы испытуемого соединеНИН. Через 2-4 ч после введения последней дозы животных убивают, удаляют у них седалищные нервы и определяют в них остаточные уровни сорбита в соответствии с описанным

методом.

Активные соединения, используемые в этих испытаниях, снижают остаточные уровни сорбита до уровней, характерных для здоровых крыс,

которым не вводилось это соединение. Однако в соединении общей формулы 1 обеспечивается значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при дозе 100 мг/кг или меньше, вводимой через ротовую полость. Таким образом, установлено, что 2-(2-фтор-4-бромбензш1)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота позволяет получить остаточный

уровень сорбита в седалищном нерве, равный примерно 60% уровня, обнаруженного у контрольных страдающих диабетом крыс, которым не вводилось это соединение, через 5 дней после приема этого соединения через ротовую полость в количестве Юмг/кп .При приеме соединений, имеющих формулу t, в количестве 100 мг/кг в процессе описанных испытаний не ёыло обнаружено явных токсических или других нежелательных явлений.

Способность ингибирования ферментативной альдозоредуктазы можно также продемонстрировать в лабораторных условиях. Для этого очищенная

альдозоредуктаза выделяется известным способом из хрусталиков глаз быка. Затем посредством стандартных спектрофотометрических методов производится определение процентного значения ингибирования этого фермента в лабораторных условиях в результате восс новления альдозов в многоатомные спирты, в частности в результате восстановления глюкозы в сорбит под воздействием испытуемого соединения. В этом испытании соединения, имеющие формулу t, в которой Щ преставляет гидроксильный радикал, показывают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при концентрации и меньш Таким образом, посредством иллюстрирования было показано, что 2-(2-фтор-А-бро.мбензил) -1,2-дигидро-1 -оксофталазин-А-ил-уксусная кислота характеризуется коэффициентом ингибирования (К|), равным 2,0/10 °моль

Когда соединение, полученное в соответствии с изобретением, используется ддя оказания воздействия на ферментативную альдозоредуктазу у теплокровных животных, оно может вводиться прежде всего через ротову полость при ежедневной дозе 2 50 мг/кг, что эквивалентно для человека ежедневной дозе 20-750 мг, даваемой при необходимости отдельными дозами.

Соединения, полученные в соответствии с изобретением, могут вводиться в виде фармацевтических составов. Особенно предпочтительными фармацевтическими составами являются те, которые имеют форму, подходящую для приема через ротовую полость, например таблетки, капсулы суспензии или растворы,которые мо,гут быть получены при помощи известных методов и при желании могут включать обычные разбавители, носители или другие среды для лекарства .

Некоторые соединения, полученные в соответствии с изобретением, обладают противовоспалительн1да1И,

болеутоляющими свойствами, относятся к типу, характерному для нестероидных противовоспалительных агентов, таких как индометация, напроксен

и кетопрофен. Поэтому они могут оказаться полезными при лечении болезненных воспалительных сопутствукицих заболеваний, таких как ревматический артрит, остеоартрит и анкилозный спондилез. В этом случае они должны вводиться прежде всего через ротовую полость при ежедневной дозе 10-50 мг/кг. Противовоспалительные свойства могут быть продемонстрированы на крысах в стандартных лабораторных испытаниях. Таким образом, можно показать, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидрр-1-оксофталазин-А-ил-уксусная кислота

и 2-(3-хлор-А-бромбензил)-1,2-дигидро- 1-оксофталазин-А-ил-уксусная кислота способствуют значительному ингибированию вызванного карагеном отека.

Таблица 1

3,А-Дихлор АО

i-Pr ОН

1391А1

в качестве исход-, ного вещества использован хлористый 3,А-дихлор бензил.

Таблица 2

Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы ( -N ig О R -окси-бензилокси- или С.,-алкгде окси-группа, незамещенная или замещенная N-морфолино или ди-С -алкиламино-группа, R2, 5 бензольном кольце А имеют следующие значения: а) К,- фтор- или метокси-группы, Ra - водород, R - хлор, бром или йод и R t - водород или галоид; б)Rj, RS и Rfводород, а R. - бром или йод; в)R - водород или фтор. R. R2 и R« раапичные - одинаковые или R. - водород; галоидные радикалы, а г)Ry- водород или фтор, Rg и R. - одинаковые или различные галоидные радикалы, R5 - водород; д)R2 - водород, RJ и Rg независимо друг от друга фтор или хлор и R - хлор, бром или йод, и в которой R, К7И RgB бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С д-алкил или С- .-алкокси или R, и R вместе составляют С -алкилендиокси бирадикал, при условии, что по край ней мере один из R , R-j и RO пред ставляют собой водород, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы О) и СХ) где В, R, R, R, R, 1, , имеют указанные значения, подвергают взаимоо действию с соединением формулы ел 5 На1-с Нг- 3 2 где На - хлор, бром или йод, Rj - RS имеют указанные значения, в присутствии соответствующего основания, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

АА 21

3,А-Дибром 2-Фтор-А,5-дибром

i-Pr ОН

1АО-1А2 129-130 EtOAc 18З-Хлор-4-бромОтсутств 193,4-Дихлор 203,4-Дихлор7-Метокс 213,4-Дихлор7-Хлор 222-Фтор-4-хлор Отсутств 232-фтор-4-йод - 242-Фтор-4-бром8-Фтор253,4-Дихлор7-Фтор 263,4-Дихлор6,7-Дихл 273,4-Дихлор6-Хлор 284-ЙодОтсутств 293,4-Дибром . - 302-Фтог-4,5-дибром . - 313,5-Дихлор-4-бром - 322-Метокси-4-хлор - 333,4-Дихлор8-Фтор 343,4-Дихлор6-Метил 353,4-Дих,г1ор7-Метил

Таблица 3 175-176 198-200 203-205 193-194 173-175 201-202 204-205 208-209 178-180 187-189 184-186 219-220 183-184 143-145 182-184

13

362-Фтор-4-бром

373,4-Дихлор

38 2-Фтор-4-рром

392-Фтор-4-бром

V .

403,4-Дихлор

1087075

14 Продолжение табл. 3

195-197 203-205 209-210

ендиокси 187-188 204-206