Способ увеличения скорости всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта Советский патент 1993 года по МПК A61K33/00 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для повышения скорости всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта,

Целью заявляемого изобретения является расширение границ использования способа, что достигается путем одновременного перорального введения лекарственных веществ с 0,5-10%-ной водной взвеси высокодисперсного кремнезема (ВДК) в дозе 25-50 мг/кг.

Сравнительный анализ заявленного технического решения с прототипом показывает, что в данном случае ВДК используется в большей дозе, что позволяет повысить скорость всасывания значительно большего количества лекарственных веществ, в. том числе плохорастворимых. ВДК вводится в виде водной взвеси и не входит в состав лекарственной формы. Таким образом, заявляемое техническое решение соответствует критерию Новизна.

Кроме того, следует отметить, что в основе всех приведенных выше методов лежит повышение растворимости лекарственных веществу способ, заявляемый нами, основан на повышении скорости всасывания из ЖКТ. Следовательно он соответствует критерию Существенные отличия.

Способ осуществляют следующим образом.

Перорально вводится лекарственный препарат. Сразу после этого больной принимает перорально 2-3% водную взвесь ВДК. Доза ВДК составляет 30-50 мг/кг.

Пример1.У добровольца М„ 27 лет, определяли концентрацию хинидина в крови после перорального приема препарата в дозе 0,2 г через 45, 90 и 180 мин после приема. Полученные значения составляли соответственно 3,25, 2,9, 1,55 мкг/мл.

П р и м е р 2. Добровольцу М., 27 лет, вводили хинидин в дозе 0,2 г и водную взвесь ВДК из расчета 0,2 мг/кг в виде 5%- ного раствора. Концентрация хинидина в

чм

fe

со оэ Ю о го

Ю

крови через то же время составила соответственно 3,3, 2,75 и 1,7 мкг/мл.

Пример 3. Добровольцу М., 27 лет, перорально введен хинидин (0,2 г) и водную взвесь ВДК в дозе 20 мг/кг. Концентрация хинидина в крови через те же промежутки времени составила 5,1. 3,9 и 2,2 мкг/мл.

П р и м е р 4. Доброволец М., 27 лет, получил перорально смесь хинидина с ВДК, доза ВДК увеличена до 30 мг/кг. Концентрация препарата в крови составила в указанные моменты времени 5,8, 4,2, 2,5 мкг/мл.

П р и м е р 5. Доброволец М., 27 лет, получил 0,2 г хинидинэ совместно с водной взвесью ВДК в дозе 50 мг/кг, Через вышеуказанные промежутки времени концентрация хинидина в крови составила 7,5, 4,5, 3,25 мкг/мл.

Лримерб. Добровольцу М., 27 лет, вводили 0,2 г хинидина и взвесь ВДК в дозе 70 мг/кг. Концентрация препарата в крови через 45, 90 и 180 мин была 8,5, 4,2, 3,1 мкг/мл.

Таким образом можно полагать, что оптимальная доза ВДК составляет 30-50 мг/кг.

Для обоснования способа проведены следующие исследования.

Влияние ВДК на процесс всасывания в тонкой кишке определяли используя стандартный тест с Д-ксилоэой (А.В.Фролькис. Современные представления о процессах всасывания в кишечнике// Клин, медицина, -1985, Мг11,с.27-32),

Пяти группам белых беспородных крыс массой 250-300 г вводили перорально 10% раствор Д-ксилозы (по 0,1 г/100 г) - отдельно и в сочетании с 30% водной взвесью ВДК (дозы 1; 25; 50; 100 мг/кг). Животных выводили из опыта через 2 и 4 ч. Результаты приведены в табл.1.

Как видно из табл,1, совместный прием ВДК и Д-ксилозы значительно ускоряет всасывание последней. При этом наблюдается дозозависимый эффект, однако, с увеличением дозы, зависимость эта приобретает сложный характер. Выведение Д-ксилозы также ускоряется, но не столь выраженно. Таким образом, наиболее оптимальная доза ВДК - 30-50 мг/кг.

Было изучено усиление всасывания пло- хорастворимого лекарственного вещества амфотерицина В (при приеме 3-7 г перорально концентрация его в крови не превышает 0,3 мг/л, биодоступность около 3% - Справочник по клинической фармзкологии и фармакотерапии / Чекман И,С., Пелещук А.П., Пятак О.А. и др; Под ред, И.С.Чекмана и др. - К.: Здоров я, 1987, -736 с.).

Эксперимент был поставлен на 56 белых беспородных крысах массой 250-300 г. В I группу вошли животные, получившие по 2 мл 0.2%-ного раствора амфотерицина В (4

мг). Крысам II-VI групп вводили по 2 мл смеси, содержащей 4 мг амфотерицина В и различные количества ВДК. Контрольная VII группа получала по 2 мл воды. Половину животных выводили из опыта через 4 ч, остальных через

0 24 ч. Результаты представлены в табл.2.

Была изучена фармакокинетика хинидина при приеме его в чистом виде и вместе с ВДК. Исследование проводилось на кроликах. Препарат вводили через зонд в желудок

5 из расчета 20 мг/кг. Общий объем вводимой жидкости составил 5 мл/кг. Исследование проводилось на 10 кроликах, контролем служили 5 кроликов, получавшие хинидина сульфат в той же дозе, но без ВДК. Через 30,

0 45, 90,150 и 240 мин после введения препаратов из краевой вены уха кролика отбирались пробы крови для определения содержания препарата по методике (Гнилицкая В.Б, и др.// Лаб.дело. - 1981, № 8, с.511).

5 Результаты приведены в табл.3.

Также изучалась фармэкокинетика воль- тарена при его совместном приеме с ВДК.

Опыт с вольта ре ном проведен на 168 белых крысах популяции Вистар. Вольтарен

0 вводили внутрижелудочно в дозе 30 мг/кг. Доза ВДК составила 1-20-30-50-60 мг/кг. Животные были разделны на 7 групп по 11 животных, их декапитировали через 0,5, 1. 2. 3,4, 6, 8ч после введения препарата. Контро5 лем служили животные, получавшие водный

раствор вольтарена без ВДК в дозе 30 мг/кг.

Определение вольтарена основано на

выявленной нами реакции вольтарена с

феррицианидом калия в щелочной среде

0 (А.с. Мг 1469459).

Результаты исследования приведены в табл.4.

Исследования фармакокинетики вольтарена у крыс показало, что ВДК ускоряет

5 всасывание вольтарена из кишечника, что проявляется более высоким подъемом его уровня в крови в начальный период исследования и более быстрое снижение в дальнейшем. К концу исследования концентрация

0 еольтарена в крови контрольных и опытных групп выравниваются. Однако наиболее продолжительно высокие концентрации препарата в крови сохраняются при использовании ВДК в дозе 30-50 мг/кг.

5 Проведенные исследования убедительно показывают, что явление усиления скорости всасывания лекарственных препаратов при их совместном введении с водной взвесью ВДК наблюдается для любого лекарственного вещества, вне зависимости от

химической природы последнего/Так, воль- тарен - органическая кислота, хинидин - азотистое основание, амфотерицин В - антибиотик полиеновой группы, Д-ксилоза - сахар. При этом оптимум всасывания наблюдается при дозе ВДК 30-50 мг/кг.

Учитывая независимость увеличения скорости всасывания лекарственого препарата от его растворимости (амфотерицин почти не растворим в воде, растворимость хинидина - до 1 %, для Д-ксилозы - свыше 50%) можно сделать вывод, что в основе полученного эффекта лежит взаимодействие ВДК со стенкой ЖКТ. К тому же выводу можно прийти при изучении вида полученных фармакокинетических зависимостей.

Универсальность метода подтверждена расширением количества видов используемых животных - кролики и крысы.

0

5

0

Таким образом, заявляемый способ по сравнению с известными обеспечивает следующие преимущества: представляется возможность снизить дозу препарата и, соответственно, стоимость лечения; снижение дозы позволит уменьшить частоту осложнений и побочных явлений, связанных с применением препарата для ряда препаратов (например,амфотерицина В) возможна замена инфузионных методов введения на оральные. Формула изобретения Способ увеличения скорости всасывания лекарственных веществ из желудочно-кишечного тракта, включающий использование аэросила, отличающийся тем, что, с целью усиления биодоступности плохораствори- мых лекарственных препаратов, вводят водную взвесь аэросила в концентрации 0,5-10% в дозе 30-50 мг/кг.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для увеличения скорости всасывания лекарственных веществ из ЖЮГ.Цель изобретения - расширение спектра лекарственных веществ, для которых возможно значительно увеличить скорость всасывания из желудочно-кишечного тракта, что достигается путем одновременного перорального введения лекарственного вещества и 0,5-10%-ной водной взвеси высокодисперсного кремнезема в дозе 2.5-50 мг/кг. 4 табл.

Примечание: Доза амфотерицина была несколько увеличена для удобства определения препарата в крови.

Т а бл и ца 1

Таблица2

Т а б л и ц а 3

Т а 6 л и ца4