ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОКСОДОЛОЛА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2009 года по МПК A61K9/00 A61K9/20 A61K9/22 A61K31/4245 

Настоящее изобретение относится к области фармации. В частности, изобретение относится к новому препарату с контролируемым высвобождением на основе активного ингредиента проксодолола или его фармацевтически приемлемых солей.

Проксодолол или бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол имеет химическое название 5-[2-(3-трет-бутиламино-2-гидроксипропокси)феноксиметил]-3-метил-1,2,4-оксадиазола гидрохлорид и структурную формулу:

Проксодолол или бутиламиногидроксипропоксифеноксиметил метилоксадиазол может применяться в виде основания или фармацевтически приемлемых солей. Проксодолол является неселективным альфа- и бета-адреноблокатором; оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие (относится к антиаритмикам II класса). Проксодолол выпускается в виде таблеткок, раствора для инъекций и глазных капель. Указанные лекарственные формы применяют по следующим показаниям - артериальная гипертензия, стенокардия (профилактика), аритмии; компенсированная хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии), открыто- и закрытоугольная глаукома, вторичная глаукома, гипертонический криз.

Проксодолол в течение многих лет является доступным с коммерческой точки зрения лишь в виде таблеток с немедленным высвобождением или капель (Энциклопедия лекарств 2005, стр.736). Применение проксодолола в виде глазных капель описано, например, в патентах РФ №№2173123, 2128486, 2191013. Сведений о фармацевтических формах проксодолола или его солей с контролируемым высвобождением в литературе не имеется.

В настоящее время рекомендовано применять проксодолол внутрь по 10 мг 3-4 раза в день, при хорошей переносимости дозу постепенно увеличивают на 10-20 мг/сут до суточной дозы 80-120 мг, максимальная суточная доза - 240 мг.

Известно, что после перорального введения таблеток проксодолол быстро всасывается, достигая максимальной концентрации через 0.7 ч, и быстро выводится (период полуэлиминации из крови - 1.5 ч). Отмечена чрезвычайно низкая биодоступность препарата при пероральном применении таблеток - 3%.

Без сомнения актуально приготовление фармацевтической формы с подходящим профилем высвобождения проксодолола, при котором количество ежедневных приемов снизилось бы только до одного, в то время как концентрация активного ингредиента оставалась бы постоянной в пределах терапевтической дозы.

Ретардация (замедленное высвобождение активных веществ), в том числе и фармакологических активных веществ с относительно коротким периодом полураспада в организме, позволяет получать соответствующую композицию продленного действия и благодаря более равномерному уровню в крови избежать, кроме того, побочных эффектов, а также повысить точность соблюдения пациентами предписаний по дозировке.

Лекарственные формы с контролируемым высвобождением известны из уровня техники. Например, в патенте РФ №2127587 описан способ получения твердой дозированной лекарственной формы для орального применения, включающий приготовление твердого субстрата, содержащего активный ингредиент, приготовление водной дисперсии акрилового сополимера, покрытие субстрата водной дисперсией с получением полимерного покрытия. Покрытие обеспечивает регулируемое выделение активного ингредиента. В качестве акрилового сополимера используют пластифицированную смесь из аммонийметакрилатных сополимеров, которые являются сополимерами акриловых и метакриловых эфиров с низким содержанием четвертичных аммониевых групп. Нанесенное на субстрат покрытие отверждают при температуре выше температуры стеклования пластифицированной смеси акриловых сополимеров в течение по меньшей мере 24 ч.

Ретардацию фармацевтически активных веществ можно обеспечить также за счет образования особых гранул. Такие частицы содержат ядро на основе сахара, терапевтический материал может быть включен непосредственно в него, или напылен сверху, или распределен по-другому по поверхности частицы. Затем на частицы наносят покрытие из подходящего покрывающего материала, такого как воск или лак. Высвобождение терапевтического материала при разрушении покрытия регулируют посредством регулировки толщины покрытия или состава покрытия. Примеры терапевтических препаратов, состоящих из частиц с разрушающимся покрытием, раскрыты в патенте США 3939259. Данные препараты получают, помещая часть непокрытых частиц, содержащих терапевтически активный материал, во вращающийся чан и осуществляя контакт частиц с достаточным количеством покрывающего раствора, а именно раствора зеин-шеллака, для нанесения покрытия на гранулы. Операцию нанесения покрытия повторяют до тех пор, пока покрытие из зеин-щеллака не достигнет подходящей толщины, чтобы препятствовать разрушению в течение выбранного периода времени после принятия внутрь. Группы частиц с различными покрытиями, предназначенными для разрушения за разное время, объединяют в капсулы или таблетки, получая, таким образом, терапевтические препараты с модифицированным высвобождением активного ингредиента.

Недостатком этих систем доставки лекарственных веществ является высокая стоимость их изготовления. Кроме того, поскольку проксодолол является легкорастворимым веществом, обычные системы ретардации не позволяют получить лекарственную форму, удовлетворяющую современным требованиям. Скорость высвобождения активного вещества зависит от ионной силы. Изменение ионной силы может даже приводить к так называемому демпингу дозы. В таком случае все количество активного вещества высвобождается в очень короткое время, что может приводить к нежелательным и даже опасным высоким уровням активного вещества в крови.

Неожиданно было обнаружено, что лекарственные формы с контролируемым высвобождением проксодолола можно эффективно и удобно приготовить, применяя смесь из одного или более набухающего или гелеобразующего компонента, активного ингредиента и фармацевтически приемлемого наполнителя. Препарат обеспечивает немедленное освобождение части дозы активного вещества, необходимой для создания терапевтического эффекта, остальная часть высвобождается в течение длительного времени.

Задачей изобретения является создание эффективной лекарственной формы с контролируемым высвобождением, имеющей стабильные кинетические показатели доставки активного вещества и позволяющей сохранять стабильность проксодолола в течение длительного срока хранения.

Таким образом, в настоящем изобретении предложены композиции с контролируемым высвобождением, включающие:

а) активный ингредиент, состоящий из проксодолола или его фармацевтически приемлемой соли;

б) по меньшей мере один набухающий или гелеобразующий компонент;

в) подходящие наполнители.

Примеры подходящих набухающих или гелеобразующих веществ включают: поливинилпирролидон, полиэтиленоксид, полимеры или сополимеры акриловой кислоты, полиэтиленгликоли, альгинаты, целлюлозу и производные (простые и сложные эфиры и соли). Особенно предпочтительной является гидроксипропилцеллюлоза, в частности гипромеллоза (METHOCEL®) или гипромеллоза (BENECEL® МР 824).

Кроме того, к препарату могут быть добавлены традиционные наполнители, обычно применяемые при приготовлении пероральных твердых фармацевтических форм. Примеры этих наполнителей включают скользящие вещества, разрыхлители, связывающие вещества, разбавители, красители и подобные им вещества. В частности, можно использовать следующие вещества: декстрин, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат, кремний диоксид, сахароза, глюкоза, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат, кросповидон, магния стеарат, вода, силикагель, натрия хлорид, тальк, глицин, полиэтиленоксид, аэросил, желатин, маннит, сорбит, титана диоксид.

Существенным достоинством предложенной композиции является возможность приготовления твердых лекарственных форм с помощью общепринятых и недорогих методов, например, таблетирование после предварительной влажной грануляции. После этого таблетки могут быть покрыты пленочной оболочкой традиционными способами. Для пленочного покрытия может использоваться в частности Опадрай II: поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид Е 171, тальк.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

Состав на одну таблетку проксодолола 120 мг

Проксодолол 0,12 г (ФСП 42-0067-2253-02)   Целлюлоза микрокристаллическая 0,0685 г (ФС 42-3728-99 или Eur.Ph.)   Г ипромеллоза (METHOCEL®) 0,0015 г (Нд 42-12399-04 или Eur.Ph.)   Гипромеллоза BENECEL® МР-824 0,055 г (Eur.Ph.)   Кремния диоксид коллоидный (Аэросил) 0,0025 г (ГОСТ 14922-77 или ТУ У 24.1-31695418-002-2003, Eur.Ph.)   Кальция стеарат 0,0025 г (ТУ 2432-003-48602470-99 или Eur.Ph.)   Масса таблет-ядра: 0,25 г Опадрай II 85 F (белый) (НД 42-14219-06) 0,007 г Масса таблетки, покрытой оболочкой: 0,257 г

Пример 2

Сравнение биодоступности таблеток проксодолола с контролируемым высвобождением и стандартного проксодолола

В исследование было взято 6 кроликов породы "шиншилла" весом 2,5-3.0 кг, полученных из питомника АМН РФ. Животных содержали в стационарных условиях при естественном световом режиме и стандартном рационе (комбикорм, вода). За 20 часов до начала эксперимента животных лишали пищи. Использовали таблетки проксодолола с контролируемым высвобождением по 0.12 г (пролонгированные), состав на одну таблетку (г):

Проксодолол 0.1200 Метоцель YKM Premium 0.0810 Целлюлоза микрокристаллическая 0.0636 Кальция стеарат 0.0027 Аэросил 0.0027 Масса таблетки: 0.27 г

В качестве препарата сравнения использовали таблетки проксодолола по 0.04 г, состав на одну таблетку (г):

Проксодолол 0.0400 Сахар молочный 0.0770 Крахмал картофельный 0.0165 Сахар 0.0150 Кальций стеариновокислый 0.0015 Масса таблетки: 0.150

Сравниваемые препараты давали однократно в дозе 43.6 мг/кг, внутрижелудочно. Испытания препаратов осуществляли по открытой, рандомизированной и перекрестной схеме. Каждый кролик попеременно получал тестируемый препарат (одну таблетку 120 мг) и препарат сравнения (3 таблетки по 40 мг) однократно. Интервал времени между приемом препаратов - 10 дней.

Отбор проб. Пробы крови в объеме 1.5 мл отбирали из ушной вены кроликов в полипропиленовые пробирки до применения препарата (нулевая проба) и спустя 0.25, 0.5, 0.67, 1, 1.5, 2, 3, 4 (6, 8, 24, 30) часов после приема проксодолола (проксодолола пролонгированного). После центрифугирования при 14 тыс. об/мин отбирали 0.5 мл сыворотки, замораживали и хранили до анализа при температуре -20°С.

Для определения неизмененного проксодолола использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Колонка Phenomenex (LUNA)C₁₈, 5 мкм (250×4.6 мм). Элюент - 25% ацетонитрила / 75% раствор следующего состава: 176 мг пентилсульфоната натрия (в качестве противоиона) на 1 л дистиллированной воды, доведенный до рН 3 фосфорной кислотой. Скорость потока - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы (инжектор Rheodyne, петля) - 50 мкл. УФ-детектор при длине волны 272 нм. Время выхода проксодолола из хроматографической колонки - 6.5 мин.

Методика извлечения препарата. К 500 мкл сыворотки крови добавляли 100 мкл 2.5н NaOH, экстрагировали препарат 4 мл хлороформа при активном встряхивании. После центрифугирования органический слой отделяли и упаривали досуха под током азота. Остаток растворяли при встряхивании в 100 мкл раствора пентилсульфоната натрия (рН 3), 50 мкл вводили в хроматографическую колонку. Извлечение проксодолола из сыворотки составило 80%. Предел обнаружения - 0.03 мкг/мл сыворотки.

Результаты исследования. С целью оценки биологической доступности исследуемых лекарственных форм были определены концентрации неизмененного проксодолола сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие количественно охарактеризовать относительную степень всасывания действующего вещества (f), величины площадей под фармакокинетическими кривыми зависимости "концентрация - время" (AUC_0-30) время достижения максимальной концентрации (Тмакс) и значения максимальных концентраций (Смакс). Оценку параметра (f') - относительной степени всасывания - рассчитывали как отношение площадей AUC_0-∞ под фармакокинетическими кривыми при введении тест- и референс-препаратов. В таблицах 1 и 2 представлены концентрации проксодолола (мкг/мл) в сыворотке крови кроликов при приеме сравниваемых лекарственных форм, рассчитаны средние значения, стандартные ошибки и доверительные (95%) интервалы.

Таблица 1
Концентрации проксодолола (мкг/мл) при применении таблеток проксодолола пролонгированного в дозе 43.6 мг/кг № кролик Время отбора проб, час 0,5 1 2 4 5 8 24 30 1 0.17 0.75 0.37 0.28 0.19 0.17 0.07 0.06 2 0.20 0.36 0.46 0.29 0.25 0.10 0.05 0.04 3 0.41 0.45 0.56 0.20 0.17 0.12 0.06 0.05 4 0.24 0.42 0.40 0.23 0.22 0.11 0.05 0.04 5 0.30 0.38 0.36 021 0.18 0.15 0.07 0.06 6 0.24 0.36 0.46 0.37 0.32 0.18 0.07 0.05 Средн. 0.26 0.45 0.43 0.26 0.22 0.14 0.06 0.05 ст.ош. 0.03 0.06 0.03 0.03 0.02 0.01 0.00 0.00 95% 0.07 0.12 0.06 0.05 0.04 0.03 0.01 0.01

Таблица 2
Концентрации проксодолола (мкг/мл) при применении стандартных таблеток проксодолола в дозе 43.6 мг/кг № кролик Время отбора проб, час 0,25 0,5 0,67 1 1,5 2 3 4 1 0.17 0.60 0.81 0.47 0.38 0.17 0.13 0.10 2 0.22 0.27 0.51 0.27 0.22 0.16 0.14 0.12 3 0.44 0.73 0.89 0.65 0.55 0.58 0.31 0.12 4 0.39 0.53 0.77 0.60 0.41 0.12 0.10 0.08 5 0.53 0.79 122 1.35 0.94 0.63 0.27 0.18 6 0.48 0.74 0.89 0.70 0.32 0.23 0.15 0.10 Средн. 0.37 0.61 0.85 0.67 0.47 0.31 0.17 0.12 ст.ош. 0.06 0.08 0.09 0.15 0.10 0.09 0.04 0.01 95% 0.12 0.15 0.19 0.29 0.20 0.18 0.07 0.03

В таблице 3 и 4 приведены рассчитанные по концентрационным кривым основные фармакокинетические параметры Смакс, Тмакс, MRT, AUC и др., отражающие степень, скорость всасывания и элиминацию препарата при применении сравниваемых лекарственных форм проксодолола.

Таблица 3
Фармакокинетические параметры проксодолола пролонгированного № кролика Смакс, мкг/мл Т макс MRT, час AUC_0-30/AUC_0-∞, мкг/мл/ч Смакс/AUC_0-∞ Kcl, час^-1 Т1/2, час CI, л/час V,л 1 0.75 1.0 17.4 4.62/5.78 0.162 0.049 14.1 7.55 153.9 2 0.46 2.0 17.6 3.71/4.65 0.124 0.042 16.5 9.37 223.2 3 0.56 2.0 19.2 3.94/5.15 0.142 0.041 17.1 8.47 209.0 4 0.42 1.0 16.7 3.51/4.43 0.120 0.047 14.9 9.84 210.8 5 0.38 1.0 17.9 4.03/5.05 0.094 0.050 14.0 8.63 174.4 6 0.46 2.0 14.4 5.00/5.85 0.092 0.058 11.9 7.45 127.6 Средн 0.51 1.5 17.2 4.14/5.15 0.122 0.048 14.8 8.55 183.1 ст.ош. 0.05 0.2 0.7 0.23/0.24 0.011 0.003 0.8 0.39 15.33 95% 0.11 0.4 1.3 0.45/0.46 0.022 0.005 1.5 0.76 30.05

Таблица 4
Фармакокинетические параметры проксодолола (препарат сравнения) № кролика Смакс, мкг/мл Т макс MRT, час AUC_0-30/AUC_0-∞, мкг/мл/ч Смакс /AUC_0-∞ Kcl, час^-1 Т1/2, час CI, л/час V, л 2 0.51 0.67 6.5 0.78/1.6 0.654 0.144 4.8 26.90 187.2 3 0.89 0.67 1.9 1.84/2.0 0.484 0.788 0.9 21.84 27.72 4 0.77 0.67 3.3 1.09/1.48 0.706 0.203 3.4 29.41 145.0 5 1.35 1.00 2.0 2.55/2.8 0.529 0.626 1.1 15.37 24.53 6 0.89 0.67 2.1 1.32/1.56 0.674 0.417 1.7 27.95 67.10 Сред 0.87 0.73 3.2 1.44/1.82 0.635 0.407 2.4 25.29 94.30 ст.ош 0.11 0.05 0.7 0.27/0.22 0.044 0.104 0.6 2.32 26.86 95% 0.22 0.11 1.4 0.52/0.43 0.086 0.204 1.2 4.55 52.66

С целью оценки биодоступности проксодолола сравнивали значения максимальных концентраций (Смакс), времени ее достижения (Тмакс), средние времена удержания препарата в организме (MRT), площадей под фармакокинетическими кривыми (AUC) и отношения Смакс/ AUC.

Из приведенных таблиц 1 и 2 видно, что профиль концентрации проксодолола при применении таблеток пролонгированного действия (с контролируемым высвобождением) существенно отличается от фармакокинетической кривой, полученной при применении таблеток проксодолола. Так, максимальная концентрация (Смакс) проксодолола регистрируется спустя 0.73 часа с момента введения проксодолола, для пролонгированной формы - спустя 1.5 часа. Вместе с тем, среднее значение Смакс для проксодолола - 0.87 мкг/мл, для пролонгированной формы - 0.51 мкг/мл.

Параметр среднего времени удержания (MRT) составил, соответственно, 3.2 и 17.2 часа. Наблюдаются существенные различия и в параметре AUC, отражающем степень всасывания. Для тестируемых таблеток (пролонгированная лекарственная форма)

AUC_0-∞ - 5.15, для препарата сравнения - 1.82 мкг/мл/час. Отношения значений максимальных концентраций к площадям под фармакокинетической кривой Смакс/AUC (параметр, отражающий скорость всасывания) для тестируемых и референс-таблеток составляют соответственно 0.122 и 0.635 ч^-1, т.е. скорость всасывания у референс-препарата выше, чем у пролонгированной формы.

Относительная биодоступность, рассчитанная как отношение площадей под фармакокинетическими кривыми «концентрация - время» (AUC), при применении таблеток проксодолола пролонгированного и проксодолола составила:

т.е. при применении лекарственной формы проксодолола с модифицированным высвобождением степень всасывания препарата увеличивается в 3 раза.

Следует отметить, что при применении пролонгированной формы проксодолола на фармакокинетической кривой выделяется временной диапазон (9-24 ч) с довольно медленным падением концентрации в крови. Таким образом. для проксодолола из пролонгированной лекарственной формы характерно более медленное всасывание из ЖКТ (при снижении максимальных концентраций), существенное увеличение степени всасывания и удлинение периода циркуляции препарата в кровяном русле (14.8 против 2.4 часа).

Пример 3

Приготовление таблеток (состав по примеру 1)

Тщательно перемешивают проксодолол с целлюлозой микрокристаллической, увлажняют водным раствором гипромеллозы (METHOCEL®), гранулируют, сушат гранулят при температуре 50°С, проводят сухую грануляцию. Затем проводят опудривание бенецелом, далее аэросилом и стеаратом кальция. Таблетирование проводят на пуансонах двояковыпуклых d=9 мм (глубокая сфера). Масса таблетки-ядра 0,25 г. Полученные таблет-ядра передают для покрытия на коаторе. Используют Опадрай II (серия 85) (НД 42-14219-06): поливиниловый спирт, макрогол, титана диоксид Е 171 тальк. Покрытие проводят до получения таблетки с оболочкой массой 0,257 г.

Пример 4

Другие варианты изобретения иллюстрируются в таблице 5.

Таблица 5 Компоненты Варианты исполнения изобретения 1 2 3 4 Проксодолол 120,0 мг 40,0 мг 240,0 мг 100,0 мг Гипромеллоза 81,0 мг 30,0 мг 30,0 мг 100,0 мг Целлюлоза мелкрокристаллическая 63,6 мг 10,0 мг 190,0 мг 50,0 мг Аэросил 2,7 мг - 5,0 мг 1,0 мг Кальция стеарат 2,7 мг 1,0 мг 5,0 мг - Покрытие Опадрай - - 5,0 мг 10,0 мг Общая масса таблетки 270,0 мг 81,0 мг 475,0 мг 261,0 мг

Пример 5

Исследование адреноблокирующей активности

Было показано, что у крыс проксодолол при пероральном введении в дозе 50 мг/кг (доза, соответствующая ЭД50 через 2 ч после введения) обеспечивает эффективную блокаду бета-адренорецепторов (блокада положительного хронотропного и депрессорного эффектов изопротеренола не менее чем на 25%) в течение 8 ч. В связи с этим сравнительное изучение бета-адреноблокирующей активности и длительности действия таблеток проксодолола с контролируемым высвобождением (по 120 мг), обычных таблеток (по 40 мг) и субстанции препарата проведено при их использовании в дозе 150 мг/кг. Нескольким группам бодрствующих крыс-самцов массой 300-400 г (по 3-10 животных в каждой) вводили в желудок (через зонд) исследуемые препараты (в виде таблеток или 1 мл водного раствора субстанции проксодолола), или растворитель (контроль) за 2 или 24 ч до наркоза, вызываемого этаминалом натрия (40-50 мг/кг внутрибрюшинно) с последующей трахеотомией, введением катетера и в наружную яремную вену (для однократного введения каждому животному изопротеренола в дозе 1 мкг/кг в течение 20-30 с). Частоту сердечных сокращений регистрировали с помощью тахометра. После введения изопротеренола определяли (на самописце Rikadenki R-10) максимальное увеличение частоты сердечных сокращений в контроле и после введения исследуемых препаратов. О наличии β1-адреноблокирующей активности (у исследуемых препаратов) свидетельствовало уменьшение положительного хронотропного эффекта изопротеренола. Установлено, что через 2 ч после перорального введения таблеток проксодолола по 120 мг, обычных таблеток по 40 мг и субстанции препарата в одинаковой дозе (150 мг/кг) положительный хронотропный эффект изопротеренола блокирован в среднем соответственно на 92,65 и 100% и через 24 ч после введения исследуемых препаратов на 69,27 и 23%.

Таким образом, среди изученных препаратов только заявленный препарат проксодолола обеспечивает эффективную блокаду бета-адренорецепторов в течение 24 ч после его введения, что дает основание отнести его к бета-адреноблокаторам длительного действия.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации. Предложен новый препарат, имеющий стабильные кинетические показатели доставки активного вещества. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением проксодолола можно эффективно и удобно приготовить, применяя смесь из одного или более набухающего или гелеобразующего компонента, активного ингредиента и фармацевтически приемлемого наполнителя. Предпочтительно использовать препарат в виде таблеток, содержащих проксодолол в количестве 120 мг, гипромеллозу и фармацевтически приемлемые наполнители, например целлюлозу микрокристаллическую, кальция стеарат и аэросил. Новые фармацевтические формы с подходящим профилем высвобождения проксодолола позволяют снизить количество ежедневных приемов, в то время как концентрация активного ингредиента остается постоянной в пределах терапевтической дозы. 7 з.п.ф-лы, 5 табл.

1. Оральная фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, содержащая активное вещество и носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит эффективное количество проксодолола или его фармацевтически приемлемой соли, а в качестве носителя - смесь набухающего или гелеобразующего компонента, выбранного из группы поливинилпирролидон, полимеры акриловой кислоты, полиэтиленгликоли, альгинаты, карбомер, амилопектин, агар-агар, трагакант, целлюлоза, производные целлюлозы или смесь указанных веществ и фармакологически приемлемого наполнителя при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Проксодолол 10-80 Набухающий или гелеобразующий компонент 5-60 Фармакологически приемлемый наполнитель Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве производных целлюлозы она содержит гидроксипропилцеллюлозу, в частности гипромемозу.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что в качестве фармакологически приемлемого наполнителя она содержит как минимум одно вещество, выбранное из группы: декстрин, лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, кальция стеарат, кремний диоксид, сахароза, глюкоза, натрия хлорид, крахмал, натрия гидрокарбонат, кросповидон, магния стеарат, силикагель, натрия хлорид, тальк, глицин, полиэтиленоксид, титана диоксид.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она содержит следующее количество компонентов, мас.%:
Проксодолол 10-80 Гипромеллоза 10-55 Фармакологически приемлемый наполнитель Остальное

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она содержит следующее количество компонентов в расчете на единичную дозу, г:
Проксодолол 0,04-0,25 Гипромеллоза 0,03-0,1 Целлюлоза микрокристаллическая 0,03-0,1 Кремния диоксид коллоидный 0,001-0,005 Кальция стеарат 0,001-0,005

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она содержит следующее количество компонентов в расчете на единичную дозу, г:
Проксодолол 0,12 Гипромеллоза 0,0565 Целлюлоза микрокристаллическая 0,0685 Кремния диоксид коллоидный 0,0025 Кальция стеарат 0,0025

7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она дополнительно покрыта оболочкой.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что оболочка содержит Опадрай в количестве 0,005-0,01 г, предпочтительно 0,007 г.