Способ получения средства с трансдермальным проникновением Советский патент 1993 года по МПК A61K9/08 

Изобретение относится к химико-фар- Мацевтической промышленности и касается Способа получения средства с трансдер- мальным проникновением.

Целью изобретения является повышение биодоступности.

В соответствии с настоящим изобретением описываются новые, эффективные, усиливающие трансдермальное проникание, фармацевтические композиции для

рансдермального употребления на людях или низших животных. Композиции согласно изобретению могут включать любое из широкого множества фармакологически акивных соединений или их пролекарствен- ных форм. Тем самым, предлагаемые Композиции включают безопасное и эффекивно действующее количество фармаколо- Ычески активного соединения.

Наиболее предпочтительными конкретными усилителями проникания благодаря («х эффективности и легкодоступное™ являются олеиновая кислота, (цис-9-октадеценовая кислота), цис-11-октадеценовая кислота (цис-вакценовая кислота), и 1-додецилаза- циклогептан-2 он, именуемый также как азон.

Предпочтительный диапазон концентрации этанола для обеспечения оптимального трансдермального потока физиологически активных соединений и их пролекарственных форм в композициях согласно изобретению составляет от 20 до 60% по объему.

Особенно предпочтительный диапазон концентраций для усилителей проникания согласно изобретению составляет от 0,1 до 1% (масс./об.) и особенно от 0,25 до 0,5% (масс./об.) по причине эффективности и отсутствия раздражения.

Как упоминалось выше, согласно изобретению предлагаются также методы лечения ревматических или воспалительных состояний путем использования фармацевтических композиций согласно изобретению, включающих безопасное и

00

со

Os

о

V4 00

(л)

эффективно действующее, количество фармакологически активного соединения, выбранного среди метилсалициловой кислоты, ибупрофена, пироксикама и пролекарствен- ных форм пироксикама.

Терапевтически полезными уровнями индивидуальных фармакологически активных соединений и пролекарственных форм являются общеизвестные в данной области техники как полезные для каждого из таких соединений. Указанные фармацевтические композиции могут приобретать множество форм, например быть в виде раствора, геля или суспензии активного соединения или пролекарственной формы.

В качестве пролекарственной формы физиологически активного соединения в данном контексте имеется в виде структурно родственное соединение или производное активного соединения, которое поглощается телом человека или низшего ,;;животного, где оно преобразуется в целое физиологически активное соединение. Само по себе пролекарственная форма может обладать слабой целевой активностью или вооба е ее не иметь.

В рамках здравых медицинских соображений количество заданного физиологически активного соединения или используемой пролекарственной формы может колебаться в зависимости от излечиваемого конкретного состояния, тяжести состояния, длительности лечения, характера используемого соединения, состояния пациента и других факторов в пределах конкретных знаний и опыта наблюдающего пациента врача.

В то время, как фармацевтические композиции согласно изобретению могут использовать широкое множество физиологически активных соединений или их пролекарственных форм, полезных для лечения, например, грибковых и бактериальных инфекций, воспалительных состояний, боли, ишемической болезни сердца, включая стенокардию и гипертонию, аллергических состояний и диабета, предпочтительная группа физиологически активных соединений включает метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пирокси- кам и вышеупомянутые пролекарственные формы пироксикэма, из которых все характеризуются полезностью для лечения ревматических и воспалительных состояний; амлодипин для лечения ишемической болезни сердца, особенно стенокардии, или гипертонии; глицизид для лечения диабета и доксазосин для лечения гипертонии.

Дозировочные формы для фармацевтических -композиций согласно изобретению

могут включать растворы, лосьоны, мази, кремы, гели, свечи, препараты для устойчивого выделения с ограничением скорости и устройства для этого.

В дополнение к необходимому этанолу,

воде и усилителю проникания для композиций согласно изобретению, типичные дозировочные формы могут включать инертные носители, такие как гелеобразующие материалы, минеральное масло, эмульгаторы, бензиловый спирт и тому подобное. Конкретные иллюстрации некоторых таких препаратов приведены ниже в примерах.

Фармацевтически допустимые соли вы5 шеупомянутых физиологически активных соединений включают как кэтионные соли тех соединений, которые содержат кислотную группу, такую как карбоновую кислоту, так и соли присоединения кислоты тех сое0 динений, которые содержат атом азота.

Под физиологически допустимыми катонными солями имеются в виду соли, образованные нейтрализацией свободной карбоксилатной группы физиологически ак5

тивных соединений, например салициловой

кислоты и ибупрофена. Нейтрализация осуществляется контактированием указанных карбокислотосодержащих соединений с основанием фармацевтичски допустимого ме0 талла, аммиаком или амином. Примерами

таких металлов являются натрий, калий.

кальций и магний. Примерами таких аминов

являются N-метилглюкемин и этаноламин.

Термин фармацевтически допустимые

5 соли присоединения кислоты означает подобные соли, образованные между свободной аминовой группой вышеупомянутых физиологически активных соединений {например, пироксикама, амлодипина и докса0 зосина) и фармацевтически допустимой кислоты. Примерами таких кислот являются уксусная, бензойная, бромистоводородная, хлористоводородная, лимонная, фумаро- вая, малеиновая, янтарная, виннокаменная

5 кислоты, бензолсульфокислота. п-толуол- сульфокислота и метансульфокислота.

Образцы кожи для изучения проникания.

Бесшерстных мышей-самцов, возра0 стом 8-16 недель забивали путем смещения позвонков в шейном отделе, Участок брюшинной кожи на полную толщину вырезали хирургическим путем и устанавливали между двумя идентичными диффузионными

5 полу-ячейками, имеющими площадь поверхности 1,0 см2. Затем .участки кожи гидратировали в течение 18 часов изотоническим буфером по Соренсену (0.067М фосфата натрия, рН 7,38} до проведения экспериментов. Человеческую кожу, взятую

при хирургических операциях или аутопсии, срезали дерматомом толщиной 400 мкм и ( драгировали тем же путем.

Листки Stratum corneum получали из (иной или человеческой кожи обработкой филейном. Так, образцы кожи, на полную толщину срезали на терматоме до толщины 350-400 мкм, расправляли стороной Stratum corneum вверх на фильтровальной бумаге, насыщенной 0,5% сырого трипсина в фосфато-буферном солевом растворе, рН 7,4. После выдерживания в течение нескольких часов при 37°С слой отслаивали с Подлежащих слоев, промывали в соево- трипсиновом ингибиторе и нескольких сме- Нах дистиллированной воды и расправляли На проволочной сетке для сушки. Образцы хранили в эксикаторе при комнатной температуре до употребления.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами;

П р и м е р 1. Изучение трансдермально- Г;0 проникания амлодипина.

Кожу бесшерстных мышей, которую гидрэтировали в течение 18 ч в изотоническом буфере по Соренсену (рН 7,38), уста- I-авливали в диффузионной ячейке. фодходящие донорную и приемную фазы помещали для замещения гидратационного раствора. Непрерывное перемешивание в каждой полуячейке обеспечивалось магнит- ti ыми стержневыми мешалками с приводом синхронным электродвигателем на скорости 300 об/мин. Диффузионные ячейки устанавливали в термостате и выдерживали г ри 37°С с использованием разветвленной системы циркуляции воды в течение всего эксперимента. С 60-90 минутными интервалами приемник, содержащий около 3,0 мл, с нимали и анализировали с помощью ВЭТХ

Ja амлодипин. Приемную камеру пополня- и свежим раствором для замещения мате- иала, израсходованного на анализ. Количество амлодипина, перенесенного за единицу времени, рассчитывали и указывали как стационарный поток, Донорные/приемные растворы амло- ипина.

Во всех экспериментах использова- и амлодипина бензолсульфонат, т.е. ензолсульфонат2-/(2-аминоэток- и)метил/-4-(2-хлорфенил)-3- этоксикар- онил-5-метоксикарбонил-6-метил-1,4-диг идропиридина. Готовили аодно-этанольные растворы, содержащие55%, 30% и20% эта- ола по объему в 0,01 М ацетатного буфера, Н 5. К порции этих растворов добавляли ,остаточное количество олеиновой кислоты ,ля получения концентрации 0,25% (об.) J0,224% масс./об.). К другим порциям добавляли азон до концентрации 0,5% об./об. Растворимость змлодипина бензолсульфо- ната при 25°С определяли для каждой среды с тем, чтобы можно было использовать

80% насыщенный раствор лекарственного средства в качестве донорной фазы. В приемном отделении использовали эквивалент донорного раствора, без лекарственного средства или усилителя проникания (олеи0 новой кислоты или азона). Анализ на амплодипин Анализ на амлодипин выполнялся с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектирова5 нием на 240 нм. Подвижной фазой был 6 мМ 1-октан-натрийсульфонат, 42% (об./об.) ацетонитрил и 1% (об./об.) тетрагидрофу- ран вОЛ м двузамещеннонатрийфосфорной кислотой. Расход выдерживали на уровне

0 1,0 мл/мин при 32°С. Все образцы и стандарты разбавляли не менее 1:1 подвижной фазой до инъекции. Кривые калибровки высоты пиков были линейными, с пределом детектирования приблизи5 тельнр 0.05 мкг/мл.

Результаты изучения сведены в приведенную ниже таблицу. Обсуждение. Максимальный поток амлодипина до0 стигается в случае 30% этанола с азоном или олеиновой кислотой е качестве усилителя проникания. Это верно, несмотря на тот факт, что 30%-этанольная среда содержала приблизительно в 10 раз меньше лекарст5 венного средства, чем 55%-этанольная среда. Соответственные скорости потоков для 30%-х этанольных носителей, содержащих азон и олеиновую кислоту были 87-ми и 58- микратными, по сравнению с тем же носи0 телем, не содержащим усилителем проникания. Время до установления стационарного потока, то есть время задержки, для амплодипина из олеинокислотных носителей колеблется от 3,4 до 5,0 часов. Вре5 мя задержки для азоновых носителей составило лишь 1,5-3,2 часа. Различие во времени задержки между двумя группами усилителей проникания сочтено незначительным.

0П р и м е р 2. Изучение трансдермального потока пироксикама.

Поток пироксикама Im vitro измеряли из этанол-буферных носителей, содержащих 0,25 об.% (0,224% масс./об.) олеиновой кис5 лоты. Использованным буфером был буфер Соренсена, рН 7,3-7.4, вес эксперименты проводились при 32°С. Буфер приготовлен из 3,68 моногидрата двузамещенного фосфата натрия, 15,15 г однозамещенного ди- натрий фосфата, 8.80 г хлорида натрия, с

разбавлением до 2000 мл деионизованной водой. Образцы кожи бесшерстных мышей или человеческой кожи устанавливали между двумя половинами того же диффузионного аппарата, что и при изучении ам- лодипина. Буфер вводили лишь в камеру (приемник) в контакте с внутренней стороной кожи. Донорная камера, в контакте с наружной стороной кожи, заполнялась подходящим этанол/буферным носителем, содержащим 0,25% об.% олеиновой кислоты и избыток пироксикама, Концентрация насыщения пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.% олеиновой кислоты и избыток пироксикама. Концентрация насыщения пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.%, при расчете по данным ВЭЖХ-анализа, приведена втабл,1.

Количество пироксмкзма, транспортируемого через кожу для каждого носителя определяли ВЭЖХ-анализом образцов, периодически отбираемых из приемника в течение 72 часов, Результаты, полученные на коже бесшерстных мышей и человеческой коже, сведены в приведенных ниже табл.2 и 3.

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) в качестве аналитического средства проводилась с использованием реверснофазной колонки Сш-микробондапак (фирма Уотерс хрома- тографи, г, Милтон, шт. Массачусетс).

Подвижная фаза: 40:40:15:15 об./об.

0,1 М двузамещенный фосфат калия (рН 3,0), метанол, ацетонитрил, тетрагидрофу- ран; расход 1 мл/мин.

Детектор: ультрафиолетовый. 313 нм, типа LDC / Милтон Рой Спектромонитор D.

Инжектор: автоотбор/автоинжекция, инъекции по 10 мкл.

При повторении указанной процедуры, но с насыщенными растворами пироксикама в этаноле, буфером и этанол/буферными растворами, содержащими 20, 30, 40 и 40 об. % этанола, причем каждый носитель содержал 0,25 об.% (0,23% мае.об.) 1-додеци- лаза-циклогептан-2-она (аэон), скорости потока через участки кожи бесшерстных мышей имели значения, приведенные в табл,4,

П р и м е р 3. Трансдермальный поток пролекарственных форм пироксикама.

Готовили два насыщенных раствора 1,1- диоксида-4-н-бутирилокси-2-метил- Л/-2-пи- ридил-2Н, 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (н-бутирокислотный эфир пироксикама) в 55 этанола/45 буфера Соренсена рН 7,3 (по объему). Один из растворов доводили олеиновой кислотой до 0,224 масс/об,% (0,25 об.%). Скорость потока через кожу бесшерстных мышей измеряли для двух растворов с помощью ВЭЖХ-анализа на пироксикам в

приемной ячейке тем же методом, что и в случае пироксикама. Результаты приведены ниже.

При использовании 1,1-диоксида 4-н- пентеноилокси-2-метил-2-пиридил-2Н-1,20 бензотиазин-3-карбоксамида вместо указанного н-бутиратного сложного эфира пироксикама в указанной методике получали следующие результаты (см, табл.6).

П.р и м е р 4. Корреляция влияния

5 различных жирных кислот на усиление проникания салициловой кислоты, ИК- спектральных данных и результатов дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием свиного Stratum corneum.

0 Листочки Stratum corneum готовили из свиной кожи трипсиновой обработкой, Так, образцы свиной кожи на полную толщину разрезали на дерматоме до слоев толщиной 350 мкм и расправляли, слоем Stratum

5 corneum вверх, на фильтровальной бумаге, насыщенной 0,5% сырым трипсином в фос- фато-буферном солевом растворе при рН 7,4 (буфер Соренсена). По прошествии нескольких часов при 37°С отслаивали, про0 мывали в соево-трипсиноврм ингибиторе, водой и сушили на воздухе. Образцы хранили в эксикаторе при комнатной температуре до употребления. Перед употреблением образцы сухой кожи известной массы инкуби5 ровали2 часа вО,15М растворе подходящей жирной кислоты в этаноле, образцы затем промывали около 10 секунд в этаноле, расправляли по проволочной сетке, сушили в эксикаторе и сухие образцы вновь взвеши0 вали. Образцы Stratum corneum затем держали несколько суток в камере при 22°С, 95%-ный относительной влажности, в течение которых образцы Stratum corneum уравновешивали на уровне содержания влаги

5 около 30 мае. %.

ИК-спектральные данные. Инфракрасные спектры получали на ИК- спектрометре преобразования Фурье (ИКПФ), снабженном охлаждаемым жидким

0 азотом ртутнокадмийтеллуридным детектором. Для исключения потерь воды, гидрати- рованные образцы герметизировали между окнами из сульфида цинка при поддержании при 22°С и относительной влажности

5 95%. Герметизированные образцы помещали в спектрометр, где получали в среднем 127 проходов сканирования за шесть минут для каждой из обработок жирной кислотой. Преобразованные в цифровую форму данные переводили в ЭВМ (ЭПЛ 11е) для определения частоты и ширины полос поглощения антисимметричных колебаний растяжения для группы С-Н. Благодаря цифровому характеру ИКПФ-прибора, поглощение и частотные данные существуют лишь в виде дискретных приращений. В случае использованного прибора точное значение любой точки частоты может быть определено с точностью, не превышающей 2,7 . Пиковая частота оценивается с го- раздо более высокой точностью благодаря использованию алгоритма центра тяжести для представленных в цифровом виде данных.

Дифференциальная сканирующая кало- риметрия (ДСК).

Дифференциальный сканирующий калориметр использован на скорости сканирования 0,75°С/мин. Для ДСК-измерений комбинировали продублированные образ- цы с каждого из описанных ИКПФ-экспери- ментов. В альтернативе, образцы известной массы (около 20 мг) обрабатывали жирной кислотой описанным выше путем. Обработанные образцы гидратировали несколько суток при относительной влажности 95%, 2°С и повторно взвешивали. Результаты видетельствуют о приблизительно 30% по ассе забора воды безотносительно к использованной жирной кислоте. Метод потоков.

Листочки вырезанной до толщины 350 (км свиной кожи устанавливали между дву- (я половинами диффузионной ячейки с об- ащением стороны Stratum corneum к ,онорному отделению, которое содержит (1,0 мл насмыщенной салициловой кислоты этаноле (0,31 г/мл) + 10 оаспедов в мину- у/мл14 С-меченной салициловой кислоты. атем добавляли подходящую жирную кис- поту для доведения окончательной концентрации до 0,15 М. Приемное отделение содержит 1,0 мл буфера Соренсена, рН 7,4. Оба отделения перемешивали с помощью иагнитной мешалки и выдерживали при 32°С.

Периодически из приемной части диффузионной ячейки выбирали пробы, смешивали со сцинтилляционной смесью и счет зели в течение нескольких минут в жидкост- ном сцинтилляционном счетчике. Вслед за начальным временем задержки около 6 ча- ;ов, количество появляющейся на приемной ггороне салициловой кислоты было линейным времени на протяжении эксперимента стандартное время 24-48 часов). Линейный жализ методом наименьших квадратов утих данных позволяет определить скорость появления салициловой кислоты в приемнике (р/мин в час: р/мин распадов в минуту. р/мин число счетов фотонов в минуту/эффективность счета). Это значение, поделенное на удельную активность салициловой кислоты в насыщенном растворе (приблизительно 300 р/мин на мг) и площэдь экспонированной кожи (0,2 см дает поток (мг/см в час). Пробы, взятые с донорной стороны в начале и в конце эксперимента, содержали, в пределах погрешности эксперимента, одно и то же количество салициловой кислоты.

Таким образом, на протяжении все эксперимента на донорной стороне поддерживалась постоянная концентрация проникающего вещества.

Результаты всех трех экспериментов приведены в табл.4.

Олеиновая и цис-вакценовая кислоты дают, каждая, максимум ПК-поглощения на 2920 , тогда как насыщенная стеариновая кислота и две транс-кислоты дают более низкие значения (около 2918-2919), как и в контроле. Хотя разности между группами жирных кислоты меньше цифрового разрешения прибора (2,7 см ), метод центра тяжести для определения пиковой частоты обеспечивает достаточную точность для несложной оценки разностей менее 1,0см по представленным в цифровой форме данным. Кроме того, некоторые из экспериментов повторены трижды со стандартной погрешностью средней величины менее 0,5 . Таким образом, несмотря на малость, изменения пиковой частоты после обработки олеиновой и цис-вакценовой кислотой, по сравнению с другими, являются значительными.

Из ДСК-данных видно также, что две цис-жирные кислоты дают пониженные максимумы переходов по сравнению со стеариновой кислотой, двумя транс-жирными кислотами и контролем. Можно видеть также, что цис-жирные кислоты дают более широкий пик (отношение ширины пика к его высоте), чем другие. Данные свидетельствуют также о том, что с увеличением расстояния между двойной связью и карбоксильной группой происходит большее снижение Тт,

Потоковые показатели для олеиновой кислоты также значительно больше, чем для стеариновой кислоты, этанольного контроля и элаидиновой кислоты. Разность в потоковых показателях даже еще выше для цис-еакценовой кислоты по сравнению с контролем и транс-вакценовой кислотой. Таким образом, приведенные ИК- и ДСК-ре- зультаты говорят о высокой степени корреляции со скоростью потока.

П р и м е р 5. Корреляция температуры плавления липидов по данным ДСК с концентраций этанола в водных носителях, содержащих олеиновую кислоту.

Используя приведенную методику определения температуры липидного перехода в о&разцах свиною Stratum corneum по данным дифференциальной сканирующей калориметрии, получали температуру плавления, Тт, для Stratum corneum в различных растворах этанол/буфер Соренсена, каждый из которых содержит 0,25 об.% олеиновой кислоты (0,22% масс./об.). Результаты сведены в табл.7.

В тех же условиях образцы Stratum corneum в одном лишь буфере Соренсена (без этанола мл и олеиновой кислоты) дают Tm 34°С. Stratum corneum в носителе, ео- держащем,40/60 по объему этанола/буфера без олеиновой кислоты также даетТт 64°С.

Приведенные результаты свидетельствуют о том, что содержащие 20-70 об,% этанола носителя, и особенно содержащие 30-60% этанола, обладают уникальной способностью нарушать Stratum corneum, что является свойством, указывающим на усиление трансдермального потока.

П р и м е р 6. По методике примера 2, но используя насыщенные растворы ме- тилсаяицилата и ибупррфенз, 2-(4-изобу- тилфенил)пропионовую кислоты, вместо пироксикамз, а растворах этанол/буфер Соренсена, каждый из которых содержит 0,25 об.% олеиновой кислоты, получают следующие показатели относительного потока через кожу бесшерстных мышей.

Относительный поток метилсалицилата через кожу (бесшерстных мышей из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.% олеиновой кислоты, дан в табл.8.

Относительный поток ибупрофена через кожу бесшерстных мышей из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.% олеиновой кислоты, дан в табл.9.

При м е р 7. Трансдермальный поток докс азосина через кожу бесшерстных мышей,

Донормые растворы получали растворением доксазолина в виде свободного основания в 30 об.% этаноле/буфере (0,1 М ацетата натрия, рН 5), содержащем 0,5% (по объему) 1-додецилазациклогептан-2-она (азон) и указанного количества метансуль- фокислоты (мезилат). .Использовали четыре разных концентрации доксазосина в интервале от 2,2 до 8,95 мг/мл в носителях, содержащих либо 1,3, либо 2,2 мг/мл мезилата. Контроль без азона включен для случая наивысшей концентрации донора. Приемные растворы содержат только 30 об.% этанол/буфер. Анализ по доксазосину проводили с использованием жидкостной хроматографии высокого давления с УФ- детектированием на 246 нм. Подвижная

фаза состояла из б мМ 1-октан-натрийсуль- фоната, 35 об,% ацетонитрила и 1 об.% тетрагидрофурана в 0.1 М дизамещенно-на- трийортофосфатном буфере. Окончательное значение рН доводили до рН 3,0 85%-й

0 (масс./об.) ортофосфорной кислотой. Во время анализа расход выдерживали на уровне 1,3 мл/мин через колонку Счв Нова- Пак (фирма Уотерс) (15 см, частицы 3 мкм), термостатированную при 38°С. Все

5 пробы (и стандарты) разбавляли минимум 1:1 подвижной фазой перед инъекцией. Кривые калибровки высоты пиков были линейными, при переделе детектирования приблизительно 0,05 мкг/мл.

0 Как в последующих экспериментах с глипизидом, скорости потоков рассчитывали по данным ВЭЖХ. Результаты приведены в табл.10. Обсуждение.

5Поток in vitro колебался от 12 до 59

мг/сут/30 см2 в зависимости от конкретной донорной концентрации доксазосина. Зависимость между потоком и донорной концентрацией является очевидно линейной и не

0 зависит от меэилата. Наивысшая изученная концентрация (т.е. 8,95 мгцмл) представляет собой растворимость при насыщении до- ксазосин-мезилата в 30% этанол/буфере (0,1 М ацетате, рН 5) и лимитирует скорость

5 транспортировки при 25°С. Контрольный (без азона) донорный носитель дает поток 0,6 мг/сут/30 см , что приблизительное 100 меньше, чем для соответствующего носителя с азоном.

0 В тех же условиях, что и приведенные выше, донорный раствор 2,40 мг/мл доксазосина в виде свободного основания (без мезилзта) в 55 об.% этанол /буфере, содержащем 3 об.% азона дает поток 46,2

5 мг/сут/30 см2.

Прммерв. Трансдермальный поток

глипизида через кожу бесшерстных мышей.

Трансдермальный поток растворов

глипизида, 1-циклогексил-3-//р-/2-(5-ме0 тилпиразинкарбоксамидо) этил/фе- нил/сульфонил//мочевины в 20,30 и 55% (по объему) этаноле с использованием азона, -додецил-1-азациклогептан-2-она, в качестве усилителя проникания. Каждый

5 носитель испытывали с 0,5 об.% азота или без него при рН около 9 в 0,01 М трисбуфе- ре. Плотность азона при 25°С составляет 0,912 г/мл. Таким образом растворы азона содержат 0,46% (масс./об.) каждый. В приемном отделении использовали эквивалент

доморного раствора без глипизида или азо- н|а.

I Анализ на глипизид производился с по- м|ощью ВЭЖХ с УФ-детектированием на 228 нм. Подвижная фаза состояла из 41 о;5.% ацетонитрила в 0,1 М дизаменно-на- т эийфосфатном буфере. Окончательно рН доводили до 4,0 добавлением 85%-й (iacc./об.) фосфорной кислоты. Расход подвижной фазы поддерживали на уровне 1,0 мл/мин через колонку Нова-Пак (фир- 4а Уотерс) (15 см с размером частиц 3 мкм) при 32°С. Все пробы разбавляли минимум 1:1 подвижной фазой перед инъекцией. Кри- вые калибровки высоты пиков были линей- цым, предел .детектирования около 0,05 мкг/мл. По результатам ВЭЖХ-анали- эа рассчитывали количество глипизида, Прошедшего через кожу бесшерстных мы- шей за единицу времени, и его указывали как стационарный поток, Результаты приве- /|(ены в сводном виде в нижеследующей таб- .

Транспорт In vitro глипизида через кожу бешерстных мышей дан в табл. 11.

Обсуждение.

I Транспорт in vitro глипизида через кожу бесшерстных мышей составляет от 30,8 до 01,4 мг/сут/30 см2. Увеличение концентра- 11ии лекарства не обязательно ведет к усилению потока, Наивысший поток наблюдался в 30%-м этаноле, содержащем 0,5 об.% азона. Хотя концентрация лекарст- па в этом носителе составляет лишь половину концентрации в случае 55%-го 1танольного носителя, скорость транспор- 1 ировки приблизительно в-3.5 раза выше. Аналогичное явление отмечено в примере 1 для амлодипина.

П рим е р 9. Препараты в виде раствора готовили следующим образом:

A.Олеиновая кислота 0,25 г или азон0,50 г амлодипин-бензолсуль- фонат1,0 г этанол 30.0 мл вода до 100 мл довести до рН 5.0 гидроксидом натрия

B.Олеиновая кислота 0,25 г или азон0,50 г доксазосин-меэилат 0,90 г этанол30,0 мл вода до 100 мл NaOH для доведения рН до 5,0

C.Олеиновая кислота 0,25 г или азон0,50 г или цис-11-октадеценовая кислота0,75 г

пироксикам1.0 г

этанол40,0 мл

водадо 100 мл Д. Олеиновая кислота 0,25 г

или азон0,50 г

глипизид0,80 г

этанол30.0 мл

водадо 100 мл

МаОНдорН9

Е. Цис-9-тетрадеценовая кислота2.0 г

цис-6-п е нта де цен овая кислота5,0

цис-б-гексадеценовая кислота1,5 г

или цис-9-гексадеценовая кислота0,1 г

активный ингредиент 1,0-3,0 г этанол15-75 мл

водадо 100 мл

Примерю. Нижеследующее является иллюстративными препаратами гелями, имеющими состав согласно изобретению:

A.Олеиновая кислота 0.25 г или азон0,50 г

карбопол 940-0,7 г

бензиловый спирт1,0 г

диизопронаоламин1,1 г

гидроксизтилцеллюлоза 0,4 г пироксикам1,0 г

этанол30,0 мл

водадо 100 мл

Ингредиенты смешивают, подогревают с перемешиванием для достижения диспергирования и оставляют охлаждаться до комнатной температуры.

B.Олеиновая кислота 0,25 г или азон0,50 г карбопоя 940- 0,7 г бензиловый спирт1,0 г

диизопропаноламин 1,1 г гидроксиэтилцеллюлоза 0.4 г амлодипин-бензолсуль- фонат1,0 г

этанол35 мл

водадо 100 мл

Ингредиенты обрабатывают как и в п.А, с образованием целевого геля.

При использовании 0,8 г глипизида или 1,0 г ибупрофена, 3,0 г салициловой кислоты и 0,9 г дексазосина-мезилата вместо амло- дипина-бензолсульфоната в указанном выше препарате аналогично получают удовлетворительные гели.

C.Усилитель проникания0,01-5.0 г

карбопол940-1,0 г

бензиловый спирт1.0 г

диизопропаноламин 1,0 г гидроксиэтилцеллюлоэа 0.5 г этанол15-75 мл

метилсалицилат10 г

водадо 100мл

Усилители проникания включают олеиновую кислоту, цис-6-октадеценовую, цис- 11-октадеценовую, цис-12-октадеценовую, цис-5-зйкосеновую, цис-9-эйкосеновую, цис-11-зйкосеновую и цие-14-эйкосвновую кислоты; 1-дицелизациклогептан-2-он, 1- додецилазациклогептан-2-он и 1-тетра- децилазациклогептан-2-он, цис-9-октэдецениламин, цис-11-октаде- цениламин, цис-14-эйкосениламин, цис-9-тетрадеценияовый спирт, цис-11- октадецеиилоаый спирт, этилолеат, этил-цис-5-эйкосенозт, метил-цис-12-окта- деценоат, изопропил-цис-9-гексадеценоат и н-бутил-цис-9-тетрадеценоат.

П р и м е р 11, Нижеследующие препараты являются иллюстративными для гидрофильных мазей в качестве дозировочных форм композиций согласно изобретению,

А. Олеиновая кислота 0.25 г или азон 0,50 г

ПЭГ 400017,2 г

ПЭГ 40017,2 г

пролекарственная форма пироксикам-4- (1-этоксикарбонилэтил) карбониловый сложный эфир1,2 г

этанол30 мл

водадо 100мл

8. Олеиновая кислота 0,25 г активный ингредиент 1-5 г ПЭГ 400017,0 г

ПЭГ 40017,0 г

этанол15-55 мл

водадо 100 мл

ПЭГ-400 - коммерческий полиэтиленг- ликоль молекулярной массой 380-420, ПЭГ- 4000 - коммерческий полизтиленгликоль молекулярной массой 3000-3700.

Активные ингредиенты включают метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пироксикам, амлодипин-бен- золсуяьфонат, доксазосинмезилат и глипизид.

Транспорт амлодипина (в виде бензолсуль- фоната) In vitro через кожу бесшерстных мы- шей; с использованием водноэтанольного растворителя и озона или олеиновой кислоты в качестве усилителей проникания дан в табл.12.

Изменения спектральных, тепловых и потоковых характеристик в свободном виде после обработки свиного Stratum corneum

жирными кислотами длиной 18 атомов углерода. Результаты ИК и ДСК-анализа получь ны на образцах, гидратированных до 30 масс, %-го содержания воды. В случае мононенасыщенных кислот, форма (цис-транс) и

положение вдоль углеродной цепи каждого изомера приведены в скобках. Каждое значение дает среднюю величину для минимум двух образцов (см. табл. 13).

Формулаизобретения

Способ получения средства с трансдер- мальныМ проникновением путем смешения ингредиентов, отличающийся тем. что, с целью повышения биодоступности, активное вещество или пролекарство выбрано из

группы, включающей метилсалицилэт, салициловую кислоту, ибупрофен, амлодилин, глипизид, доксазосин, индометацин, про- прамолол, пироксикам, и пролекарствен- ную форму пироксикама смешивают с

водно-этанольным растворителем, содержащим 15-75 об.% этанола и от 0,01 до 5 мм/об. % усилителя проникания, такого как олеиновая кислота (цис-9-октадекэновая кислота), цис-11-октадеценовая кислота

(цис-вакценовая кислота) и 1-додецилаза- циклогептан-2-он (Азон), если композиция имеет форму геля, ее диспергируют нагреванием и охлаждают.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения средства с трансдер- мальным проникновением. Цель изобретения - повышение биодоступности. Сущность изобретения заключается в том, что смешивают активное вещество или про- лекарство, выбранное из группы, включающей метилсалицилат, силициловую кислоту, ибупрофен, амлодипин, глипизид, доксадо- зин, индометацин, пропрамолол, пирекси- кам, пролекарственную форму пироксинама с водно-этанольным растворителем усилителем проникновения,такого как олеиновая кислота (цис-9-OKi адекановая кислота), цис- 11-октадеценовая кислота и 1-додецилаза- цикло-гептан-2-он (азан), полученный гель нагревают и охлаждают. 13 табл.

об. % этанол/буфера, содержащего 0,25 об. олеиновой кислоты

0/100 10/90 20/80 30/70 40/60 50/50 100/0

45

Таблица 1

Концентрация насыщения пироксикама, мг/мл

0,04

0.19

0.46

0,71

1,2

1,5

1,2

I.

(а)Среднее значение для тройного повтора экспериментов. Число в скобках - из повторных экспериментов.

(б)Поток относительно потока для случая 100% этанола /0,25 об. % олеиновой кислоты.

Таблица 3

ото к пироксикама через человеческую кожу In vitro в случае различных этанол/буферных носителей (каждый содержит 0,25 об. % олеиновой кислоты) при 32°С

(б) Поток относительно потока в случае 100% этанола./0,25 об. % олеиновой кислоты.

{Таблица 4

Поток пироксикама через кожу бесшерстных мышей in vitro с различными этанол/буферны- ми носителями (каждый содержит 0,25% азона) при 32°С

(в) Поток относительно потока в случае 100% этанола /0,25 об. % азона.

Таблицаб

(оток in vitro через кожу без шерстных мышей для 55/45 по объему этанол/буферной среды с олеиновой кислотой и без нее, при 32°С. (см. табл. 5).

Таблица 2

Поток относительно случая 0/100 этанол а/буфера.

Поток относительно случая 0/100 этанола/буфера.

Таблица б

Таблица 7

Таблица 9

а)Концентрация доксазосина в виде свободного основания

б)Конечное значение рН донорной фазы (начальное ,0 во всех случаях)

в)Числа в скобках относятся к стандартному отклонению среднего значения

г)0,5 об.% соответствуют 0,46% (масс./об.)

Таблица 10

Таблица 11

Концентрация амлодипина в виде свободного основания

Число в скобках - стандартное отклонение от среднего

Азон - 1-додецилазациклогептам-2-он

Поток относительно значения, полученного в случае 30 об. % этанола без усилителя

проникания

Таблица 13

Значение представляет собой среднюю величину ± СПСВ по трем образцам (СПСВ стандартная погрешность средней величины) & максимум для перехода

Продолжение табл. 12