Способ получения аналогов липида А Советский патент 1993 года по МПК C07H5/06 

щенную НО. Условия реакции: с удалением, если необходимо, защищающих групп и необязательно замещением любой одной или более из групп, обозначенных , R 2, R 3,

и R s, любой или любыми из групп, обозначенных RI, R2, R3, R4 и RS, или необязательно э герифицируют полученный продукт, или получают его соли.

Использование изобретения: в качестве биологически активных веществ, обладающих иммуностимулирующей и противоопухолевой активностью. Сущность изобретения: продукт - аналог липида А ф-лы 1 СН0 0 о XX Ь , О 1 где RI - НО; F или -ОР(ОХОН)2; R2 - группа -C(0)CRsR7CHR8{CH2)loCH3, где Re или R - Н, или F: RB - Н, НО, или тетрадеканоилокси; Ra - незамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрэдека- ноил ф-лы -C(0)CHRgCH(ORio)(CH2)io, где Rg - Н или F; Rio - Н; тетрадеканоил/или 2,2-дифтортетрадекэноил, - НО, или - ОР(0)(ОН)2, RS - НО. или F и, как минимум, одна из групп RI и R4 - группа -ОР(ОХОН)2 при условии, что за исключением случая, когда по меньшей мере один из Ri и RsF, либо по меньшей мере один из R2 и Рз - тетрадеканоил, замещенный (i) по меньшей мере F и (И) по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей и атомов F НО и тетрадеканоилок- сигрупп. либо, по меньшей мере, один из Ra и Ra-тетрадеканоил, замещенный, по меньшей мере, одной фторзамещенной тетраде- каноилоксигруппой. Реагент 1: соединение ф-лы II RsCH2CHOCHRCH(NHR2)CH(OR3)C где одна из групп Ri и R4 - НО, а другая, в случае Ri - защищенная НО или F, или в случае группа -ОР(ОХОН) или защищенную гидроксильную группу, R2 и Нз независимо друг от друга выбраны из групп, обозначенных R2 и Рз и определенных выше групп, обозначенных R2 и Ra, а которых любая реакционноспособная группа является защищенной, и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу; Rs - защищенная НО или F. Реагент 2: Rio - P(0)X(ORio), где группы Rio одинаковы или различны, а каждая из них группа, защищая фосфорную кислоту, х - галоген. Условия реакции: с получением соединения ф-лы 00 со ON СО VI 00 со IV: Rs CH2CHOCHRiCH(NHR2)CH(OR3)CHR4, где одна из групп или обе группы Ri и R4 - группа ф-лы -OP(0)(ORio)2, где Rto - указано выше, и, если только одна из них представляет собой указанную группу, то другая представляет собой, в случае RL защищенную ОН группу или F, или в случае R /iainn

«. , . ,

Изоб,ет«н,ие дает возможность полу- 5Щм|ШЩ.,новых соединений класса моносааридов, которые являются аналогами орошо известного липида А, и, как было найдено, обладают иммуностимулирующей 5 и противоопухолевой активностями. Изобретение относится также к способу получе- ния этих новых соединений, а также способы и композиции для использования их в лечении, профилактике, диагностике и 10 поддержания пациентов, страдающих от болезней, связанных с иммунной недостаточностью и расстройствами иммунитета, а также для их использования в ингибирова- нии роста опухолей.15

Самый внешний слой клеточной стенки грамотрицательной бактерии, получаемой из бактерий рода тонкокишечных, например, такой, как Esherichia coli, содержит токсичный компонент (эндотоксин), который не 20 секрётируется из бактерии. Этот токсин обладает различными биологическими активностями, вдобавок к его эндотоксическим активностям: например, он является имму- ноадьювантом, активирует макрофаги, ин- 25 дуцирует митогенез, вызывает пирогенез и может вызвать некроз опухоли; он также увеличивает продуцирование антител и индуцирует выработку ФИО (фактора некроза опухоли), что играет важную роль в 30 иммунных системах животных, включая человека. Поэтому он представляет собой значительный интерес как возможный предшественник лекарственных средств, которые могут быть ценны для лечения, про- 35 филактики, диагностики заболеваний и расстройств, которые имеют причиной недостаточность иммунных систем человека и других животных, или приводят к этой недостаточности.40

Ранее было найдено, что этот эндотоксин содержит липополисахарид, и что основная часть эндотоксической активности порождается фрагментом, известным в настоящее время как.липид А. Было также 45 найдено, что моносахариды, известные как липид X и липид Y, являющиеся предшественниками липида А в биосинтезе, могут быть выделены из мутанта Е. coli и что они обладают активностями, сходными с актив- 50 ностью липида А, но более слабыми.

Затем были синтезированы различные производные липида А, липида X, липида Y

и невосстанавливающей сахаридной части липида А, и были изучены их активности.

Однако, поскольку эти производные являются бактериальными эндотоксинами perse, их использование в качестве лекарств порождает ряд проблем, включая индуцирование летальной токсичности, экзотермической активности, лейкопении и автоиммунных заболеваний. Поэтому существует потребность в соединении данного типа, которое, сохраняя их желаемые действия, не порождало бы проблем, связанных с токсичностью природных соединений.

Было предпринято несколько попыток получить соединения, удовлетворяющие этим требованиям. Например, в WO 84/04526 раскрывается, что липид X обладает иммуностимулирующей активностью, и ряд сахаридных производных раскрывается в патенте Великобритании № 2211503, причем указывается, что они полезны в качестве модуляторов антимикробной резистентно- сти, для усиления иммунного ответа, для- предотвращения эндотоксического шока и для лечения злокачественных опухолей и воспалений. Из всех известных к настоящему времени соединений наиболее активным является, по-видимому, соединение, известное как GLA-60.

Нами открыт ряд сахаридных производных, которые являются аналогами липида А, и обладают активностями вышеописанного типа, которые, в худшем случае, сравнимы с активностями GLA-60, а в некоторых Случаях, значительно превышают активности GLA- 60, и поэтому данные соединения, возможно, являются наиболее активными среди известных в настоящее время соединений данного типа. Заявляемые соединения отличаются от соединений, соответствующих предшествующему уровню техники тем, что в них имеется по меньшей мере один атом галогена, предпочтительно фтора, который (или которые) находится (или находятся) на одном или нескольких конкретных, определенным образом выбранных, участках в молекуле.

Целью изобретения является создание ряда новых соединений, обладающих активностью типа активности липида А.

Согласно изобретению, поставленные цели достигаются благодаря созданию новых соединений формулы (I):

СН

-о.

сн ,сн

CH-vR

/сн СН SNHR2

OR,

(П

где RI обозначает гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, атом фтора или группу формулы -ОР(ОХОН)а;

R2 и Вз независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются незамещенными или имеют по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных ниже:

R4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или группу формулы -ОР(ОХОН)2. где как минимум одна из групп RI и Рз представляла собой группу формулы -ОР(ОХОН)2,

RB представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с нижеприведенным определением, или атом фтора;

при условии что, за исключением случаев, когда как минимум одна из групп RI и RS представляет собой атом фтора, или:

как минимум одна из групп R2 и R$ представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и имеющую (I) как минимум один галогеновый заместитель и (II) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогена, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 60 до 20, или

как минимум одна из групп R2 и &з представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от б до 20 и замещенную как минимум одной галогензамещенной алифатической карбоксильной ацилоксигруппой с числом атомов углерода от 6 до 20;

указанные защищенные гидроксильные группы выбирают из группы, состоящей из: алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 1 до 20; галогенированных карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; алкоксизамещенных карбоксильных ацилоксигрупп, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до б атомов углерода, а ацильная часть содержит от 2 до б атомов углерода; карбоциклических ароматических карбо- кисльных ацилоксигрупп, в которых ароматическая часть содержит от б до 14 5 атомов углерода в ядре и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных Ниже; групп формулы Het-О-, где Het пред0 ставляет собой гетероциклическую группу, имеющую в ядре от 5 до б атомов, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатома- ми, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, причем ука5 занная гетероциклическая группа является незамещенной или имеет по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (с), определенных ниже; групп формулы R R RCSI-0-,

0 где Ra, Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкиль- ных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10, причем

5 указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже: алкоксиалкоксигрупп, в кото0 рых две алкоксильные части являются одинаковыми или разными, и каждая из них содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралки- локсигрупп, в которых алкильная группа с числом атомов углерода от 1 до 6 замещен

5 арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные арильные группы ЯЕ- ляются незамещенными или содержг.т как минимум один заместитель, выбранный из трупп, состоящей из заместителей

0 типа (Ь), определенных ниже; алкоксикар- бонилоксигрупп. в которых алкокильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; замещенных алкоксикарбонилоксигрупп, в которых алкоксильная часть содержит от

5 1 до 6 атомов углерода, и заместитель выбран из группы, состоящей из заместителей типа (d), определенных ниже; алкенилокси- карбонилоксигрупп. в которых элкениль- ная часть содержит от 2 до 6 атомов

0 углерода; алкенилоксигрупп с числом атомов углерода от 2 до 6; карбоксизамещен- ных алифатических карбоксильных ацилоксигрупп, в которых ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и явля5 ется или незамещенной, или имеющей как минимум один гидроксильный заместитель; ацилоксиметоксикарбонилоксигрупп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6; (арилселенил)

этоксигрупп, в которых арильная часть содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержащей как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; алкоксиалкоксиме- токсигрупп, в которых каждая алкоксиль- ная- часть содержит от 1 до 6 атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена; галогенэтоксигрупп, в которых этильная часть содержит в качестве заместителя по крайней мере один атом галогена; и аралкилоксикарбонилоксигрупп, в которых аралкильная часть содержит ал- кильную группу с числом атомов углерода от 1 до б, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже.

Заместители типа (а);

атомы галогенов; арильные группы с числом атомов углерода от 6 до 14, незамещенные или. имеющие по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; аралкильные группы, в которых алкильная группа, содержащая от 1 до б атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем эти арильные группы являются незамещенными или имеют как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных ниже; гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилоксиг- руппы с числом атомов углерода от 6 до 20; галогензамещенные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20;

заместители типа (Ь);

атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; алкоксигруппы с числом атомов углерода от 1 до 6; нитро- группы; алкокикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14 и не содержащие заместителей или содержащие как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определяемых в данной рубрике, за исключением арильных групп; алкилендиоксигруппы с числом атомов уг- .лерода от 1 до 4; двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом

атомов углерода QT 1 до 4; группы формулы -NR Re, где R и Re независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6; галогеналкоксикар- бонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода; аралкилоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную

0 группу с числом атомов углерода от 1 до б, содержащую в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы или являются незамещенными, или содержат по меньшей мере один

5 заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа {Ь), определенных ниже; группы формулы -CO-NHRdRe где Rd и Re имеют определенные выше значения; и алифатические ацильные группы с числом

0 атомов углерода от 1 до 20; заместители типа (с); атомы галогенов; алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; галогензамещенные алкильные группы с числом

5 атомов углерода от 1 до 6; алкоксильные группы с числом атомов углерода от 1 до 6; арильные группы с числом атомов углерода в ядре от 6 до 14, которые или являются незамещенными, или содержат по край0 ней мере один заместителе, выбранный из - группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше, за исключением арильных групп; и атомы кислорода; заместители типа (d)

5 атомы галогена; группы формулы RaRbRcSi-0, где Ra,Rb и Rc имеют значения, определенные выше; и алканоилоксигруп- пы, в которых алканоильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода; а также соли

0 этих соединений, и, когда соединение формулы (I) содержит карбоксильную группу, сложные эфиры этих соединений.

Данное изобретение раскрывает также композицию для лечения, профилактики,

5 диагностики и поддержания пациентов,

страдающих болезнями и расстройствами,

проистекающими из опухолей или недостаточностей иммунной системы, или приводя. щими к ним, причем указанные композиции

0 включают в себя эффективное количество как минимум одного соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли этого соединения в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или

5 наполнителем.

Далее, изобретение раскрывает также способ лечения, профилактики, диагностики и поддержания животного, страдающего болезнями или расстройствами, проистекающими из недостаточности иммунной сиетемы или опухоли, или приводящими к ним, причем указанный способ включает в себя применение к указанному животному, которое предпочтительно является млекопитающим и может быть как человеком, так и не человеком, эффективного количества как минимум одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Если в нижеследующем описании упоминается группа, включающаяся замещенной, и число заместителей не конкретизировано, то это число ограничивается только числом положений, в которых могут находиться заместители, и, возможно, сте- рическими ограничениями. В этом случае мы, как правило, предпочитаем, чтобы число заместителей составляло (в зависимости от числа замещенных положений) от 1 до 5, более предпочтительно от 1 до 3, хотя это и не является ограничивающим условием.

В заявляемых соединениях, когда Ri, R4 или RS представляют собой защищенную гидроксильную группу, защищающая группа выбирается из группы, состоящей из:

алифатических карбоксильных ациль- ных rpyrtn с числом атомов углерода от 1 до 20, которые могут иметь как неразветвленную, так и разветвленную цепь, и более предпочтительно - из групп с числом атомов углерода от 2 до 20, наиболее предпочтительно - из групп с числом атомов углерода от 6 до 20, например: алкилкарбонильные группы, такие как формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутириль- ная, пивалоильная, валерильная, изовале- рильная, октаноильная, лауроильная, тридеканоильная, тетрадекапоильная, пальмитоильная и стеароильная группы; алкенилкарбонильных групп, таких как акрилоильная, метакрилоильная и 2-ме- тил-2-бутеноильная группы (особенно (Е)- 2-метил-2-бутеноильный изомер); и алкинил-карбонильных групп, таких как пропиолильная группа; в случае ненасыщенных групп минимальное число атомов углерода равно 3; галогенированных алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 2 до б, в которых алифатическая ацильная часть может представлять собой любую из групп с числом атомов углерода от 2 до 6, примеры которых приведены выше, замещенную как минимум одним атомом галогена (хлора, фтора, брома или иода), предпочтительно от 1 до 3 атомов галогена; примеры таких групп включают хлорацетильную, дихлорацетиль- ную, трихлорацетильную и трифторацетиль- ную группы.

Алкоксизамещенных карбоксильных ацильных групп, в которых алкоксильная часть (или алкокисльные части) имеет (или имеют)от 1 до батомов углерода, а зцильная 5 часть имеет от 2 до 6 атомов углерода; число таких алкоксильных заместителей может быть два или больше, но предпочтительно наличие одного такого заместителя; примеры таких алкоксильных групп включают 0 метоксильную, этоксильную, пропоксиль- ную, изопропоксильную, бутоксильную, изобутоксильную, втор-бутоксильную, трет- бутоксильную, пентилоксильную и гекск- локсильную группы, а примеры ацильных

5 групп включают ацетильную, пропиониль- ную, бутирильную, изобутирильную, вале- рильную, изовалерильную, пивалоильную и гексаноильную группы; примеры алкокси- замещенных ацильных групп включают

0 метоксиацетильную, этоксиацетмльную. пропоксиацетильную, 3-метоксипропио- нальную, 4-метоксибутирильную, 5-меток- сивалерильную, 6-метоксигексаноильную, 3-этоксипрог.ионильную, 4-этоксибутириль5 ную, 6-этоксигексаноильную, 5-зтоксивале- рильную и б-гексилокисгексаноильную. группы; карбоциклических ароматических карбоксильных ацильных групп, в которых ароматическая часть содержит в ядре от 6

0 до 14 атомов углерода и является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно от 1 до 4 заместителей, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, со5 стоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких ацильных групп включают: незамещенные группы,- такие как бензоильная, онафтоильная и

0 /J-нафтоильнэя группы; галогензамещен- ные группы, такие как 2-бромбензоильная и 4-хлорбензоильная группы; алкилзаме- щенные группы, такие как 2,4,6-триметил- бензоильная и 4-толуольная группы,

5 алкоксизамещенные группы, такие как 4- аниэоильная группа, нитроэамещенные группы, такие как 4-нитробензоильная и 2- нитробензоильная группы; алкокикарбо- нилзамещенные группы, такие как

0 2-(метоксикарбонил)бензоильная группа; и арилзамещенные группы, такие как 4-фе- нилбензоильная группа;

групп формулы Het, где Hex представляет собой гетероциклическую группу с чис5 лом атомов в ядре, равным 5 или 6, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероа- томами, выбранными из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, причем указанная гетероциклическая группа является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, предпочтительно только один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (с), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже; примеры таких незамещенных групп включают пиранильную, фурильную, пиридильную, пиперазиниль- ную, пиперидильную, тетрагидропираниль- ную (например, тетрагидропиран-2- ильную), тетрагидротиопиранильную (например, тет- рагидротиопиран-2-ильную), тетрагидрофу- ранильную (например, тетрагидрофу- ран-2-ильную), и тетрагидротиенильную (например, тетрагидротиен-2- ильную) группы; примеры таких замещенных групп включают З-бромтетрагидропиран-2-ильную, 4-меток- ситетрагидро- пиран-4-ильную, и 4-метокси- тетрагидротиен-4-ильную группы; из вышеперечисленных групп предпочтительными являются тетрагидропиранильнэя, тетрагидротиопиранильная, тетрагидрофу- рильная и тетрагидротиенильная группы и их замещенные эквиваленты;

групп формулы R3RbRcSi-, где Ra, Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алкильных групп с числом атомов углерода от 1 до 6 (например, ме- тильная, этильная, пропильная, изопрб- пильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, пентильная, изопентиль- ная, 2-метилбутилыная, гексильная, изогек- сильная и 2-метилпентильная группы) и карбоциклических арильных групп с числом атомов углерода от 6 до 10 (предпочтительно фенильная группа), причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и проиллюстрированных примерами ниже (например, из тех арильных групп, примеры которых приведены выше); примерами замещенных силильных групп являются триалкилсилипьные группы (такие как, например, триметилсилильная, триэтилси- лильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, метилдии- зопролилсилильная, метил ди-трет-бутил- сцлильная и триизопропилсилильная группы), и тризамещенные силильные группы, содержащие в качестве заместителей 1 или 2 арильные группы и, соответственно, 2 или 1 алкильные группы (такие как, например, дифенилметилсилильная, дифенил-трет-бути л сил ильная, дифенили- зопропилсилильная и фенилдиизопропил- силильная группы);

алкоксиалкильных групп, в которых каждая из алкоксильных и алкильных частей

содержит от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода; примеры таких алкильных групп уже приведены выше, а примерами алкоксильных групп

являются алкоксильные группы, примеры которых приведены для алкоксиза- мещенных ацильных групп; например: алкоксиметильные группы, такие как меток- симетильная, этоксиметильнэя, пропоксиметильная, изопропоксиметильная, бутоксиметильнэя, изобутоксиметильная, втор-бутоксиметильная, пентилоксиметиль- ная, изопентилоксиметильная, 2-метил-бу- токсиметмльная, гексилоксиметильная,

изогексилоксиметильная и 2-метилпенти- локсиметильная группы; алкоксиэтильные группы, такие как 1- и 2-метоксиэтильная, 1- и 2-этоксиэтильная, 1-й 2-пропоксиэтиль- ная, 1- и 2-изопропоксиэтильная, 1- и 2-бутоксиэтильная, 1- и 2-изобутоксиэтильная, 1- и 2-втор-бутоксиэтильная, 1- и 2-пенти- локсиэтильная, 1- и 2-изопентилоксиэтиль- ная, 1- и 2-(2-метилбутокси)этильная, 1- и 2-гексилоксизтильная, 1-й 2-изогексилоксиэтильная и 1-и 2-(2-метилпентилокси)этиль- ная группы; а также алкоксипропильные группы, такие как 1,1-диметил-1-метоксиме- тильная, метоксипропильная и 1-метил-1- метоксиэтильная группы; аралкильных

групп, в которых алкильная группа, содер-. жащая от 1 до 6 атомов углерода, содержит в качестве заместителей от 1 до 3 арильных групп, причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат

как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрированных примерами ниже; когда арильная группа является замещенной, она предпочтительно содержит от 1 до 4, более предпочтительно от 1 до 3 заместителей, например, бензильная, фенетильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, сг-нафтилметильная, /3- нафтилметильная, дифенилмстильная,

трифенилметильная, а-нафтилдифенилме- тильная. 9-антрилметильная, 4-метилбен- зильная, 2.4,6-триметилбензильная, 3,4,5-триметилбензильная, 4-метоксибен- зильная. 4-метоксифенилдифенилметильная, 2-нитробензильная, 4-нитробензиль- ная, 4-хлорбензильная, 4-бромбензильная, 4-цианобензильнэя, 4-цианофенилдифе- нилметильная, бис(2-нитрофенил)метиль- ная и пиперонильная группы;

алкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содержит от 6. предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например: метоксикарбонильная, этокси- карбонильная, пропоксикарбонипьная. изопропоксикарбонильная, бутоксикарбониль- ная, изобутоксикарбонильная, втор-бутокси- карбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилокси- карбонильная, 2-метилбутоксикарбониль- мая, гексилоксикарбонильная, изогексило- ксикарбонильная и 2-метилпентилоксикар- бонильная группы;

замещенных элкоксикарбонильных групп, в которых алкоксильная часть содер- жит от 1 до б, предпочтительно от 1 до А атомов углерода, а заместитель выбирают из группы, состоящей из заместителей типа (d), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно - атом галогена или силильнэя группа; в принципе количество заместителей не ограничивается, за исключением ограничений, накладываемых числом положений, в которых могут находиться заместители; однако, как прави- ло, предпочтительным является число заместителей от 1 до 3;

. алкоксикарбонильная часть может представлять собой любую из незамещенных алкокискарбонильных групп, приме- ры которых приведены выше, а примеры замещенных групп включают 2,2,2-трих- лорэтоксикарбонильную и 2-триметисили- лэтоксикарбонильную группы;

алкенилоксикарбонильных групп, в ко- торых алкенильная часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, более предпочтительно от 2 до 3 атомов углерода; примеры включают винилоксикарбонильную и аллилоксикарбонильную группы;

алкенильных групп с числом атомов углерода от 2 до 6, особенно от 2 до 4, таких как, например, викильная и аллильная группы;

карбоксизэмещенных алифатических карбонильных ацильных групп, в которых ацильная часть содержит от 1 до б атомов углерода (от 3 до 6. если она является ненасыщенной), и содержит в качестве заместителей только карбоксильную группу, или содержит, вдобавок к этому, как минимум один гидроксильный заместитель; примеры ацильных групп включают ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до б, примеры которых приведены ниже; конкретные примеры замещенных групп включают 3- карбоксипропильную. З-карбокси-3-гидро- ксипропионильную и 3-карбоксиакрило- ильную группы;

ацилоксиметоксикарбонильных групп, в которых ацильная группа представляет собой карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 1 до б; ацильная часть может представлять собой любую из

ацильных групп, примеры которых приведены ниже, с числом атомов углерода от 1 до б; конкретным примером этих групп является пивалоил-оксиметоксикарбонильная группа; аралкмлоксикарбонильных групп, в которых аралкильная часть включает в себя алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные . арильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже, предпочтительно -1 или 2 низшие алкок- сильные группы или нитрогруппы; арал- кильные части таких групп могут представлять собой группы, примеры которых приведены выше; примерами таких аралкоксикарбонильных групп являются бензилоксикарбонильная, 4-метоксикар- бонильная, 3,4-диметоксибензилоксикар- бонильная, 2-нитробензилоксикарбонильная и 4-нитробензилоксикэрбониль- ная группы;

алкоксиалкоксиметильных групп, в ко-. торых каждая из алкоксильных частей содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, и которые могут быть одинаковыми или разными, хотя предпочтительно, чтобы общее число атомов углерода в двух алкоксильных частях не превышало, более предпочтительно - не превышало 4; примеры таких алкоксильных групп были приведены выше, а примеры алкоксиалкоксиметильных групп включают 2-метоксиэтоксиметильную и 2-этоксиэ- токсиметильную группы;

метильных групп, содержащих один, два или три, предпочтительно один или два галогеноалкоксильных заместителя, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до б атомов углерода и замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода, предпочтительно атомом хлора); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением тех ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно, чтобы каждая алкоксильная группа содержала от 1 до 3 галогеновых заместителей; примеры таких групп включают 2,2,2-трихлорэтоксиме- тильную и бис-(2-хлорэтокси)метильную группы;

галогеноэтильных групп, в которых этильная часть замещена как минимум одним атомом галогена (например, атомом хлора, фтора, брома или иода, предпочтительно атомом хлора или брома); ограничения на число галогеновых заместителей отсутствуют, за исключением ограничений, диктуемых числом положений, в которых могут находиться заместители, но, как правило, предпочтительно наличие от 1 до 3 галогеновых заместителей; примером такой группы является 2,2,2-трихлорэтильная группа;

арилселенилэтильных групп, в которых арильнзя группа представляет собой карбо- циклическую арильную группу с числом атомов углерода от 6 до 14, причем указанная арильная группа является незамещенной или содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже (например, те арильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно фе- нильная группа, которые могут содержать заместители, но предпочтительно являются незамещенными); примером предпочтительной группы из этого раздела является 2-(фенилселенил)этильная группа.

Когда R2 или Нз представляют собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацильная группа может являться незамещенной или может содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных выше и иллюстрируемых более подробно примерами ниже; ацильная группа может иметь неразветвленную или разветвленную цепь, и примеры незамещенных групп включают гексаноильную, гептаноильную, октаноильную, нонаноиль- ную, деканоильную, ундеканоильную, 4-ме- тилдеканоильную, 9-метилдеканоильную, 4-этилнонаноильную, 4,8-диметилноыано- ильную, додеканоильную (лауроильную), тридеканоильную, тетрадеканоильную (миристоильную), пентадеканоильную, гек- садеканоильную (пальмитоильную), гепта- деканоильную, 2-метилгексадеканоильную, 15-метилгексадеканоильную, 14,14-диме- тилпентадеканоильную, октадеканоильную (стеароильную), 16-метилгептадеканоиль- ную, нонадеканоильную, 2-метилоктадека- ноильную, и козаноильную группы. Среди этих групп предпочтительными являются алифатические ацильные группы с неразветвленной или аразветвленной цепью с числом атомов углерода от 10 до 16, более предпочтительно - имеющие в этом интервале четное число атомов углерода, т.е. 10, 12, 14 или 16. Предпочтительными являются насыщенные группы.

Когда заместитель типа (а) представляет собой алифатическую карбоксильную аци-. локсигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, или галогенозамещенную алифати5 ческую карбоксильную ацилоксигруппу с числом атомов углерода от 6 до 20, ацилок- сигруппа может представлять собой ацилок- си-эквивалент любой из ацильных групп, примеры которых приведены выше для Ra

0 или Кз. В случае галогенозамещенных групп галогеновый заместитель может представлять собой атом фтора, хлора, брома или иода, но предпочтительным галогеновым заместителем является атом фтора.

5 Когда заместитель типа (а) представляет собой атом галогена, он может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно - атомом фтора или хлора, более предпочтительно - атомом фтора.

0 Когда заместитель (а) представляет собой арильную группу, она содержит в ядре от 6 до 14 атомов углерода и является кар- боциклической группой, которая может быть незамещенной или может содержать

5 как минимум один из заместителей типа (Ь), определенных выше и иллюстрируемых примерами ниже. Когда эта группа является замещенной, конкретные ограничения на число заместителей отсутствуют,

0 за исключением ограничений, которые накладываются числом положений, в которых могут находиться заместители (например, 5 в случае фенильных групп и 7 в случае нафтильных групп); однако, как правило,

5 предпочтительным является число заместителей от 1 до 4. Примерами таких незамещенных групп являются фенильная, Cf-нафтильная и /3-нафтильная группы. Примеры замещенных групп включают: гало0 генозамещенные арильные группы, такие как 2-фторфенильная, 3-фторфениль- ная, 4-фторфенильная, 2-хлорфенильная, 3- хлорфенильная, 4-хлорфенильная, 2-бромфенильная, 3-бромфенильная, 45 бромфенильная, 3,5-дифторфенильная, 2,5дифторфенильная, 2,6-дифторфенильная, . 2,4-дифторфенильная, 3,5-дибромфениль- ная, 2,5-дибромфенильная, 2,6-дихлорфе- нильная, 2,4-дихлорфенильная, 2,3,6-три0 фторфенильная, 2.3,4-трифторфениль- ная, 3,4,5-трифторфенильная, 2,5,6-триф- торфенильная, 2,4,6-трифторфенильная, 2,3,6-трибромфенильная, 2,3,4-трибромфе- нильная, 3,4,5-трибромфенильная, 2,5,65 трихлорфенильная, 2,4,6-трихлорфе- нильная, 1-фтор- а-нафтильная, 2-фтор-#- - нафтильная, 3-фтор-«-нафтильная, 1-хлор- Д-нафтил ьная, 2-хлор- а-нафтильная, 3-бром- а-нафтильная, 3,8-дифтор- а-наф- тильная. 2,3-дифтор-а-нафтильная, 7,8-дифтор- а-нафтильная, 5,6-дифтор-а-- нафтильная, 3,8-дихлор- ct-нафтильная, 2,3-дих- лор-о-нафтильнэя, 4,8-дибром-а-нафтиль- ная, 5,6-дибром-а-нафтильная, 2,3,6-триф- тор-а-нафтильная, 2,3,4-трифтор-а-наф- тильная, 3,4,5-трифтср- а--нафтильная, 4,5,6-трифтор-а-нафтилыная, и 2,4,8-триф- тор-о-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной галогеноалкильной группой, такие как 2- трифторметилфенильная, 3-трифторметил- фенильная, 4-трифторметилфенильная, 2-трихлорметилфенильная, 3-дихлорме- тилфенильная, 4-трихлорметилфенильная, 2-трибромметилфенильная, 3-дибромме- тилфенильная, 4-дибромметил- фенильная, 3,5-бис(трифторметил)фенильная, 2,5- бис(трифторметил)фонильная, 2,6-бис(три- фторметил)фенильная, 2,4-бис(трифторме- тил)фенильная, 3,5-бис(трибромметил)фе- нильная, 2,5-бис(ди- бромметил)фениль- ная, 2,6-бис(дихлорметил)фенильная, 2,4-бис(дихлорметил)фенильная, 2,3,6- трис(трифтор- метил)фенильная, 2,3,4- трис(трифторметил)фенильная, 3,4,5-трис (трифторметил)фенильная, 2,5,6-трис(триф- торметил) фенильная, 2,4,6-трис(трифтор- метил)фенильная, 2,3,6-трис(трибром- метил)фенильная, 2,3,4-трис(дибромме- тил)фенильная, 3,4,5-трис(трибромме- тил)фенильнася,2,5,6-трис(дихлорметил)фе нильная, 2,4,6-трис(дихлорметил)фениль- ная, .1-трифторметил-Д-нафтильная, 2-триф- торметил-а-нафтильная, 3-трифторме- тил-а-нафтильная, 1-трихлорметил-а-наф- тильная, 2-дихлорметил- а-нафтильная, 3- трибромметил-а--нафтильная, 3,8-бис(три- фторметил)-а-нафтильная, 2,3-бис(триф- торметил)-а-нафтильная, 4,8-бис(трифтор- метил)-а-нафтильная, 5,6-бис(трифтор- метил)-а-нафтильная, 3,8-бис(трихлорме- тил)-а-нафтильная, 2,3-бис (дихлорметил} з:- нафтильная, 4,8-бис(дибромметил)- а-нафтильная, 5,6-бис(трибромметил)- а-нафтильная, 2,3,6-трис(трифтор- метил)-а- нафтильная, 2,3,4-трис(трифторметил)- а-нафтильная, 3,4,5-трис(трифторметил}- а-нафтильная, 4,5,6-трис(три-фторметил)-о:- нафтильная, 2,4,8-трис(трифторметил)- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилфенильная, 3- метилфенильная, 4-метилфенильная, 2- этилфенильная, 3-пропилфе- нильная, 4-этилфенильная, 2-бутилфенильная, 3- пентилфенильная, 4-пентилфенильная, 3,5-диметилфенильная, 2.5-диметил- фенильная, 2,6-диметилфенильная, 2,4-диме- тилфенильная, 3,5-дибутил фенильная.

2,5-дипентилфенильная, 2,6-дипропилме- тилфенильная,2,4-дипропилфенил ьная, 2,3,6-триметилфенильная, 2,3,4-триметил- фенильная, 3,4,5-триметил фенил ьная, 2,5,6-триметилфенильная, 2,4,6-триметил- фе нильная, 2,3,6-трибутил фенил ьная, 2,3,4-трипентилфенильная, 3,4,5-трибутил- фенильная, 2,5,6-три пропил метил фенильная, 2,4,6-трипропилфенильная, 1-метил- yS-нафтильная, 2-метил-сг-нафтильная, 3- метил- а-нафтильная, 1-этил-а-нафтиль- ная, 2-пропил- а-иафтильная, 3-бутил- а-нафтильная, 3,8-диметил-/ -нзфтильная: 2,3-диметил-дг-нафтильная, 4,8-диметил-а - нафтильная, 5,6-диметил- «--нафтильная, 3,8-диэтил- а-нафтильная, 2,3-дипропил- а- нафтильная, 4,8-дипентил-а-нафтильная, 5,6-дибутил-а-нафтильная, 2,3,6-триметил- а нафтильная, 2,3,4-триметил-а-нафтильная, 3,4,5-триметил-а-нафтильная, 4,5,6-триме- тил- а-нафтильная и 2,4,8-триметил- а-наф- тильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной аминогруппой, такие как 2-аминофенил, 3-амино- фенил, 4-аминофенил, 3,5-диаминофенил, 2,5-диаминофенил, 2,6-диаминофенил, 2,4-диаминофенил, 2,3,6-триаминофениль- ная, 2,3,4-триаминофенильная, 3,4,5-триа- минофенильная, 2,5,6-триаминофенильная, 2,4,6-триаминофенил ьная, 1-амино-/ -наф- тильная, 2-амино- а--нафтильная, 3-амино- а-нафтильная, 3,8-диамино-а- -нафтильная, 2,3-диамино-а-нафтильная, 4,8-ди- амино-а-нафтильная, 5,6-диамино- а-нафтильная, 2,3,6-триамино-а-нафтиль- ная, 2,3,4-триамино-а-нафтильная, 3,4,5- триамйно-а-нафтильная, 4,5,6-триамино- а-нэфтильная, и 2,4,8-триамино- а-наф- тйльная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруппой, такие как 2-нитрофенильная, 3-нитрофе- нильная, 4-нитрофенильная, 3,5-динитро- фенильная, 2,5-динитрофенильная, 2,6-динитрофенильная, 2,4-динитрофениль- ная, 2,3,6-тринитрофенильная, 2,3,4-тринит- рофенильная, 3,4,5-тринитрофенильная, 2,5,6-тринитрофенильная, 2,4,6-тринитро- фенильная, 1-нитро- -нафтильная, 2-нит- ро-а-нафтильная, 3-нитро- а--нафтильная, 3,8-динитро- а-нафтильная, 4,8-динитроа- нафтильнзя, 5,6-динитро-а-нафтильная, 2,3,6-тринитро-а-нафтильная, 2,3,4-тринит- ро-а-нафтильная. 3,4,5-тринитро- а-нафтильная, 4,5,6-тринитро- а-нафтильная, и 2,4,8-тринитро-а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной цианогрупиой. такие как 2-ци- анофенильная, 3-цианофенильная, 4-цианофенильная, 3.5-дицианофенильная, 2,5-дицианофенильнэя, 2,6-дйциа- нофенильная, 2,4-дицианофенильная, 2,3,6-трицианофенильная, 2,3,4-трициано- фе и иль мая, 3,4,5-трицианофен ильная, 2,5,6-трицианофенильная, 2,4,6-трициано- фенильная, 1-циано-/3-нафтильная, 2-циано- а-нафтильная, 3-циано- «-нафтильная, 3,8- дициано-а-нзфтильная, 2,3-дициано-а-наф- тильная, 4,8-дициано- а-нафтильная, 5,6-дициано- а-нафтильная, 2,3,6-трициа- но- а-нафтильная, 2,3,4-трициэно- а-наф- тильная, 3,4,5-трициано- а-нафтильная, 4,5,6-трициано- а-нафтильная, и 2,4,8-три- циано- а-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной алифа- тической ацильной группой, такие как 2-ацетилфенильная, 3-ацетилфениль- ная, 4-ацетилфенильная, 3,5-диацетйлфе- н ильная, 2,5-диацетилфенильная, 2,6-диацетил фенил ьная, 2,4-диацетилфе- нильная, 2,3,6-трипропио- нилфенильная, 2,3,4-трипропионилфенильная, 3,4,5-трип- ропионил фен ильная, 2,5,6-трибутирилфе- нильная, 2,4,6-трибутирилф-анильная, 1-ацетил-Д-нафтильная, 2-ацетччл- а-нафтильная, 3-ацетил- а-нафтильная, 3 8-диа- цетил- а-нафтильная, 2,3-ди- пропионил- а-нафтильная, 4,8-дибутирил- «--нафтиль- ная, 5,6-дибутирил-а-нафтильная, 2,3,6-три- ацетил- а-нафтильная, 3,4,5-трипропионил- а-нафтильная, 4,5,6-трибу-тирил-«-нафтиль- ная и 2,4,8-трибутирил- сс-нафтильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной карбоксильной группой, такие как 2-карбоксифенильная, 3-кар- боксифенил ьная, 4-карбоксифенильная, 3,5-дикарбоксифенильная, 2,5-дикарбокси- фенильная, 2,6-дикарбоксифенильная, 2,4- дикарбоксифенильная, 2,6-дикарбоксифенильная, и 2,4-дикарбоксифенильная группы; арильные группы, замещенные как минимум одной карбамоильной группой, такие как2-карбамоилфенильная, 3-карбамо- ил фен ил ьная, 4-карбамоилфенильная, 3,5-дикарбамоилфенильная, 2,5-дикарба- моил- фенильная, 2,6-дикарбамоилфениль- ная, и 2,4-дикарбамоилфенильная группы; а также арильные группы, замещенные алки- лендиоксигруппой, такие как 3,4-метиленди- оксифенильная группа.

Когда заместитель (а) представляет собой аралкильную группу, ее алкильная часть содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4, еще более предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, и содержит в качестве заместителей от 1 до 3, более предпочтительно 1 арильную группу. Когда число арильных групп больше единицы, эти групи0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

пы могут быть одинаковыми или разными. Предпочтительными являются арильные группы, перечисленные в предыдущем параграфе, а предпочтительными алкильны- ми группами являются группы, примеры которых также приведены выше, более предпочтительными - метильная, этильная и пропильная группы, наиболее предпочтительными - метильная и этильная группы. Конкретные примеры таких аралкильных групп включают: незамещенные группы, такие как а-нафтилметильная, / -нафтилме- тильная, дифенилметильная, трифенилме- тильная; а-нафтилдифенилметильная, 9-антрилметильная, 1-фенилэтильная, 2-фе- нилэтильная (фенетйльная), 2-(сг-наф- тил)этил ьная, 2-({$ нафтил)этильная, 1-фенилпропильная, 2-фенилпролильная, 3- фенилпропильная, 1-(а- или/ -нафтил)про- пильная , 2-(а или -Д-нафтил)пропильная, 3-( Д-нафтил)пропильная, 1-фенилбу- тильная, 2-фенилбутильная, 3-фенил-бу- тильная, 4-фенилбутильная, 1-( а- или /3-нафтил)бутильная, 2-(а-или /5-нафтил)бу- тильная, 3-(«--или /3-нафтил)бутильная, 4-(а- или / -нафтил)бутильная, 1-фенилпен- тильная, 2-фенилпентильнэя, 3-фенилпен- тильная, 4-фенилпентильнэя, 5-фенил- пентильная, 1-(а- или -нафтил)пентильная, 2-{а- или -нафтил)пентильная, 3-(а - нафтил)пентильная, 4-(а- или а-нафтил)пен- тильная, 5-(«- или Д-нафтил)-пентильная, 1-фенилгексильная, 2-фенилгек- сильная, 3-фенилгексильная, 4-фенилгексильная, 5- фенилгексильная, 6-фенилгексильная, 1-(а- или /9-нафтил)гексильная, 2 -(а- или уЗ-нафтил)гексильная 3-(а- или /5-наф- тил)гексильная, 4-(а- или / -нэфтил)гексиль- ная, 5(а- или/5-нафтил)гексильная, 6-(а-или / -нафтил)гексильная группы; группы, замещенные как минимум одним атомом галогена, такие как 2-фторбензильнэя, 3-фторбензильная, 4-фторбензильная, 2- хлорбензильная, 3-хлорбензильная, 4-хлор- бензильная, 2-бромбензильнзя, 3-бром- бензильная, 4-бромбензильная, 3,5-дифтор- бензильная, 2,5-дифторфенетильная, 2,6- дифторбенз ильная, 2,4-дифторфене- тильная, 3,5-дибромбензильная, 2,5-диб- ромфенетильная, 2,6-дихлорбензильная, 2,4-дихлорфенетильная, 2,3,6-трифтор- бензильная, 2,3,4-трифторфенетильная, 3,4,5-трифторбензильная, 2,5,6-трифтор- фенетильная, 2,4,6-трифторбензильная, 2,3,6-трибромфенетильная, 2.3,4-трибром- бензильная, 3,4,5-трибромфенетильная, 2,5,6-трихлорбензильная, 2.4,6-трифхлорфе- нетильная, (1-фторуЈ-нафтил)метильнэя, 2-{2- фтор- -нафтил)-этильная, (З-фтор-4 или

- й-нафтил)метильная, 2-(1-хлор-«Ь-нэфтил}- этильная, (2-хлор-«6-нафтил)метильная, 2-{3- бром-tj- или -Ј-нафтил)-этильная, (3,8-дифтор - или нафтил)метильная, 2-(2,3-дифтортЈнаф- тил)этильная, (4,8-дифтор-Лг или/ нафтил)ме- тильная, 2-(5,6-дифтор-вЈ- или Ј-наф- тил)этильная, (3,8-дихлор- - или - fr-наф- тил)метильная, 2-(2,3-дихлор-о/-наф- тил)этильная, (4,8-дибром- - или -наф- тйл)метильная, 2-(5,6-дибром-сЈ- или /i-наф- тил)этильная, (2,3,б-трифтор-в(гнафтил)ме- тильная, 2-(2,3,4-трифтор- - или Д-наф- тил)этильная, (3,4,5-трифтор-«6 илиДнаф- тил)метильная, 2-(4,5,6-трифтор V - или 6-нафтилэтильная, (2,4,8-трифтор или&наф- тил)метильная, бис(2-фторфенил)ме тильная, «Ь-(3-фторфенил)бен зил ьная, бис(4-фторфенил)метильнэя, -(4-фторфе- нил)бензильная, бис(2-хлорфенил)метиль- ная, бис(3-хлорфенил)метильная, бис(4- хлорфенил)метильная,еЈ-(4-хлорфенил)бензильная,-(2-бромфенил)бензильная, бромфенил)бензильная, бис(4-бромфе- нил)метильная, бис(3,5-дифторфенил)-ме- тильная, бис(2,5-дифторфенил)метильная, бис(2,6-дифтор -фенил)метильная, 2,4- (дифторфенил)бензильная, бис(3,5-диб- ромфенил)метильная,в1-(2,5-дибромфенил) бензильная, (2,6-дихлорфенил)бензиль- ная, бис(2,4-дихлорфенил)метильная и бис{2,3,6-трифторфенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной галоидалкильной группой, такие как 2-трифторметилбензильная, 3- трифторметилфенетильная, 4-трифтор- метилбензильная, 2-трихлорметил- фенетильная, 3-дихлорметилбензильная, 4-трихлорметилфенетильная,2-трибромм етилбензильная, 3-дибромметилфенетиль- ная, 4-дибромметилбензильная, 3,5- бис(трифторметил)фенетильная, 2,5-бис- (трифторметил)бензильная, 2,6-бис(три- фторметил)фенетильная, 2,4-бис(трифтор- метил)бензильная, 3,5-бис(трибромметил)фенетильная, 2,5- бис(дибромметил)бензильная, 2,6-бис(ди- хлорметил)фенетильная, 2,4-бис-(дихлорметил)бензильная, 2,3,6- трис(трифторметил)фенетильная, 2,3,4- трис(трифторметил)бензильная, 3,4,5-трис(трифторметил)фенетильная, 2,5,6-трис(трифторметил)бензильная, 2,4,6- трис(трифторметил)фенетильная, 2,3,6- трис(трибромметил)бен.з ильная, 2,3,4-трис-(дибромметил)фенетильная, 3,4,5-трис(трибромметил)бензильная, 2,5,6- трис(дихлорметил)фенетильная, 2,4,6- трис(дихлорметил)бензильная, 2-(1-три-фторметил-й-нафтил)этильная, (2трифторметил- - -нафтил)-метильнэя, 2-{3- три- фторметил- а- или -нафтил)этильная, (1-трихлорметил- или - 4-нафп1л)метильная 2-(2-дихлорметил- еС-нафтил)-зтильная, (3- трибромметил- а.- или Йнафтмл)метильная, ,8-бис-(трифторметил}- «--или -иаф- тил этильная, 2,3-бис(трифторметил)-наф- тил метильнзя,,8-бис(трифторметил}-сг- или &-нафтил этильная, 5,6-бис (трифторме- тилЬ1- или Ь-нафтил метильная, 2-{3,8-бис- (трихлорметил)-.- или В-нафтил тильная, 2,3-бис(дихлорметил)- нэфтил метильная, .в-бис дибромметил)-,, -или-ёгнаф- тил этильная, 5,6-бис(трибромметилН или а нзфтил метильная, 2-{2,Збтрис-(триф1ор- метил)-|(,- илий-нафтил этильная, 2,3,4- трис(трифторметил)-(-нэфтил метильнэя, ,4,5-трис(трифторметил) или Ь-наф- этильная, 4,5,6-трис(трифторметил)- Сили 6-нафтил метильнзя, 2,4,8-трис(триф- торметил)-сС-нафтил метильная, бис(4-триф- торметилфенил)метильная, -(4-трифторметилфенил)бензильная, бис-{2- трихлорметилфенил)метильная, бис(3-три- хлорметилфенил)метил ьная, бис(4- трихлорметилфенил)метильная, -(2-триб- ромметилфенил)бензильная, -(3-трибром- метилфенил)бензильная, бис(4-трибром- метилфенил)метильная, ,5-бис(триф- то рм етил)фенил метмльная, ,6- бис(трифторметил)фенил метильная, бис 2,5- бис(трифторметил)фенил метильная, - 2,4-бис(трифторметил)фенил бензильная, ,5-бис(трибромметил) фенил метиль- ная, с(,5-бис(трибромметил)фе- нил бензильная,,6-бис(трихлорметил) фенил бензильная, ,4-бис(трихлорме- тил)фенил метильная и ,3,6-трис(триф- торметил)фенил метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной алкильной группой, такие как 2-метилбензильная, 3-метилбензильная, 4- метилбёнзильная, 2-метилфенетильная, 4- метилфенетильная, 2-этилбензильная, 3-пропилфенетильная, 4-этилбензильная, 2- бутилфенильная, 3-пентилбензильная, 4- бензилфенетильная, 3,5-диметил- бензильная, 2,5-диметилфенетильная, 2,6- диметилбензильная, 2,4-диметилфенетиль- ная, 3,5-дибутилбензильная, 2,5-дипентил- фенетильная, 2,6-дипропилбензильная, 2,4- дипропилфенетильнэя, 2,3,6-триметилбен зил ьная, 2,3,4-триметилфенетильная, 3,4,5-триметилбензильная, 2,4,6-триметил- бензильная, 2,5,6-триметилфенетильная, 2,3,6-трибутилфенетильнэя, 2,3,4-трипен- тилбензильная, 3,4,5-трибутилфенетильная, 2,5,б-трипропилбензильная, 2,4,6-трипро- пилфенетильная, (1-метил-А-нафтил)метильная, 2-(2-метил-Ј-нафтил)этильная, (3-метилi илиргнафтил)метильная, 2-(1-этил-#-нафтил)этильная, (2-пролил-ьЈ-нафтил)метильная, 2-(3-бутил- - или /&-нафтил)этильная,

(3,8-диметил- - или Д-нафтил)метильная, 2(2,3-диметилЧ-нафтил)этильная, (4,8-диметил-1-fi или Ј -нафтил)метильная, 2-(5,6диметил- - или -нафтил)этильная, (3,8-диэтил-Л. - илир-нафтил)метильная, (2,3-дипропил- -нафтмл)метильная, 2-(4,8-дипентилЧ или -нафтил)-этильная, (5,6-дибутил- - или

6-нафтил)метильная, (2,3,6-триметил- - или

в-нафтил)метильная, 2-{2,3,4-триметил-/- или

& -нафтил)-этильная,(3,4,5-триметил-1-( или

ь-нафтил)метильная, (4,5,6-триметил- -или

л-нафтил)метильная,(2,4,8-триметил-1-(с6или Д-нафтил)метильная, бис(2-метилфенил)метильная; вЈ-(3-метилфенил)-бензильная, бис(4-метилфенил)метильная,

-(4-метилфенил)бензильная, бис(2- этилфенил)метильная, бис(3-этилфенил)м.етильная,

бис-(4- этилфенил)метильная, (2-пропилфенил)метильная, (З-пропилфенил)-бензильная,бис(4-пропилфенил)метильная,

бис(3,5-диметилфенил)-метильная,

бис(2,5-диметилфенил)метильная, бис(2,6диме- тилфенил)-метильная, е1-(2,4-диметилфенил)бензильная,

бис(3,5-дипропилфенил)-метильнаяХ-(2,5дипропилфенил) бензильная, 14-{2,6-диэтилфенил)-бензильная,

бис(2,4-диэтилфенил)метильная и бис(2,3,6триметилфенил)метильная группы; аралкильные группы, замещенные как минимум

одной аминогруппой, такие как 2-аминофенетильная, 3-аминобензильная, 4-аминофенетильная, 3,5-диаминобензильная,

2,5-диасминофенетильная, 2,6-диаминобензильная, 2,4-диамино.фенетильная,

2,3,6-триаминобензильная, 2,3,4-триаминофенетильная, 3,4,5-триаминобензильная,

2,5,6-триаминофенетильная, 2,4,6-триаминобензильная, (1-амино-/3-нафтил)метильная, 2-(2-амино-еЈ -нафтил)этильная,

(3-амино - или А-нафтил)метильная, (3,.8-диамино- - или&-нафтил)метильная, 2-(2,3-диамино-1-(ь(. - или й-нафтил)этильная,

(4,8-диамино- J. - или -нафтил)метильная,

(5,6-диамино-1- /- илиАнафтил)метияьная, 2(2,3,6-триамино- «4-нафтил)этильная, (2,3,4триамино-Л-нафтил)метильная, (3,4,5-три

- амино-,/- или нафтил)метильная, 2-(4,5,6триамино-ч - или Д-нафтил)этильная, (2,4,8триамино- и -нафтил)-метильная,бис

(2-аминофенил)метильная,1(3-аминофенил)бензйльная, бис(4-аминофенил)метильнаЯ(-(4-метилфенил)бензильная,

бис(3,5-диаминофенил)метильная, бис.(2,5диаминофенил)метильная, бис(2,6-диаминофенил)метильная, оЈ-(2,4-диаминофенил)бензильная и бис(2,3,6-триаминофе- нил)метильная группа; аралкильные группы, замещенные как минимум одной нитрогруп- пой, такие как 2-нитрофенетильная, 3-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-нитрофенетильная, 3,5-динитробензиль- ная, 2,5-динитрофенетильная, 2,6-динитро- бензильнзя, 2,4-динитрофенетильная, 2,3,6-тринитробензильная, 2,3,4-тринитро0 фенетильная, 3,4,5-тринитробензильная, 2,5,б-тринитрофенетильная, 2,4,6-тринит- робензильная,{1-нитро-Д-нафтил)метильная, (2-нитро- -нафтил)этильная, (3-нитро- - или -нафтил)метильная, (3,8-динитро-ьб -или А5 нафтил)метильная, 2-(2,3-динитро- 6 -нафтил)этильная, (4,8-динитро-оС - или

8-нафтил)метильная, (5,6-динитро- - или Ј нафтил)метильная, 2-(2,3,6-тринитро-«(.- или

в-нафтил)этильная, (2,3,4-тринитро- -наф0 тил)метильная, (3,4,5-тринитро- - илид-нафтил)метильная, 2-(4,5,6-тринитро- А, - или

6-нафтил)этильная, (2,4,8-тринитро- -нафтил)метильная, бис(2-нитрофенил)метильная, «(-(З-нитрофенил)бензильная,

5 бис(4-нитрофенил)метильная, -(4-нитрофе- нил)-бензильная, бис(3,5-динитрофенил)ме- тильная бис (2,5-динитрофенил)- метильная, бис(2,б-динитрофенил)метиль- ная, Ј-(2,4-динитрофенил)-бензильная, и

0 бис(2,3,6-тринитрофенил)метильная труп-- пы; аралкильные группы, замещенные как минимум одной цианогруппой, такие как 2-цианофенетильная, 3-цианобензильная, 4-цианобензильная,4-цианобензильная,45 цианофенил-дифенилметильная, 4-циано- фенетильная, 3,5-дицианобензильная, 2,5-дицианофенетильная, 2,6-дицианобен- зильная, 2,4-дицианофенетильная, 2,3,6- т р и цианобензильная,

0 2,3,4-трицианофенетильная, 3,4,5-трициа- нобензильная, 2.5,6-трицианофенетильная, 2,4,6-трицианобензильная, (1-циано-Јгнаф- тил)метильная, (3-цианОо1- или &-нафтил)ме- тильная, (3,8-дициано-«Ј - или А-наф5 тил)метильная, 2-(2,3-дициано-Цгнафтил)этильная (4,8-дициано-и1 - или Ј-нафтил)метильная, (5,6-дициано- - или

-нафтил)метильная, 2-(2,3,6-трициано- -наф. тил)этильная, (2,3,4-трициано-о -нафтил)ме0 тильная, (3,4,5-трициано- /. - или

-нафтил)метильная, 2-(4,5,6-трициано- или нафтил)этильная, (2,4,8-трицианоЛ-нафтил)метильная, бис(2-цианофенил)метильная, Ч-(3-цианофенил)бензильная,

5 бис(4-цианофенил}-метильная, -(4-циано- фенил)бензильная, бис(3,5-дициано- фенил)метильная, бис(2,5-дициано- а также двухвалентные алифатические углеводородные группы с числом атомов углерода от 1 до 4, такие как метиленовая,

диметиленовая, пропиленовая и тримети- ленова группы:

группы формулы -NRdRe, где Rd и Re независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и алкиль- ных групп с числом атомов углерода от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, такие как амино-группа, метиламиногруппа, эти- ламино-группа, пропиламиногруппа, иэопро- пил аминогрупп а, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, втор-бутиламиног- руппа, трет-бутиламиногруппа, пентила- миногруппа,гекисламиногруппа,

диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламино- группа, диизопропилами- ногруппа, дибутилзминогруппа, диизобу- тиламиногруппа, метил эти л аминогруппа, метилпропиламино- группа, метилиэопро- пиламиногруппа, метилбутиламиногруппа, метил изобутиламиногруппа, метил-втор- бутиламиногруппа, метил-третбутиламиног- руппа, этилпропиламиногруппаи

этилбутиламиногруппа.

Галогеноалкоксикарбонильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, такие как трифторме- токсикарбонильная, трихлорметоксикарбо- нильная, дифторметоксикарбонильная, дихлометоксикарбонильная, дибромметок- сикарбонильная, фторметоксикарбониль- ная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная, 2,2,2-трифторэтокси карбон ильная, 2- бромэтоксикарбонильная, 2-хлорэтокси- карбонильная, 2-фторэтоксикэрбониль- ная и 2,2-дибромэтоксикарбонильная группы.

аралкоксикарбонильные группы, в которых аралкильная часть содержит алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 6, замещенную арильными группами в количестве от 1 до 3, причем указанные арильные группы являются незамещенными или содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, содержат в качестве заместителей как минимум одну группу, выбранную из числа заместителей типа (Ь), оп- ределенных ниже, такие как группы, примеры которых приведены выше для гидроксил-защищающих групп;

dDe

группы формулы -CO-NRQRe, где R и Rs имеют те же значения, что и выше, такие как кзрбамоильная, метилкабамоильная, этилкарбамоильная, пропилкарбамо- ильная, изопропилкарбамоильная, бутил- карбамоильная, иэобутилкарбамоильная, втор-бутилкарбамоильная, трет-бутилкарбамоильная, пентилкарбамоильная, гексилкарбамоильная, ди мети лкарба510

15 0

5 0 5

0 5

0

5

моил ьная.диэтилкарбзмоильнэя. диизоп- ропилкарбамоильная, дипропил- карба- мо- ильная,дибутилкарбамоильная,

диизобутилкарбамоильная. метилэтилкар- бамо.ильная, мети л пропил карбамоильная, метилизопропилкарбамоильная, метилбутил карбамоильная, метилизобутилкарбамоильная, метил-вторбути л карбамоильная, метил-трет-бутилкарбамоильная, этилпро- пилкарбамоильная и этйлбутилкарбамоиль- ная группы;

а также алифатические ацильные группы с числом атомов углерода от 1 до 20, такие как, например, группы, примеры которых приведены выше для гидроксил-защи- щающих групп.

Примерами различных групп и атомов, которые могут быть включены в число заместителей типов (с) и (d), являются группы и атомы, указанные для соответствующих групп и атомов, включенных в число заместителей типа (Ь).

Из заявляемых соединений предпочтительными являются те, в которых:

(А) одна из групп RI и R4 представляет собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, или группу формулы -ОР(0)(ОН)2 , а другая представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2.

одна из групп Ra и Ra представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, и гало- гензамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а другая из групп R2 и Rg представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа (i) содержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20 или (Н) содержит как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20: и

Rs представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу, в соответствии с вышеприведенным определением;

(Б) одна из групп RI и RS представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением, а другая представляет собой атом фтора;

R2 и Ra независимо друг от друга вы- бирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от б до 20, причем указанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а), определенных выше и

R4 представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2.

Более предпочтительными являются;

(В) соединения, определенные в (А) и.(Б), в которых глюкопирановый фрагмент имеет D-конфигурацию.

Еще более предпочтительными являют- ся соединения, в которых

(Г) одна из групп RI и R4 представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2, а другая представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(0)(ОН)2,

(Д) одна из групп RZ и RS представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатиче- ких карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а другая из групп Ra и R3 представляет собой алифати- ческую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидро- ксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от .10 до 16.

(Е) R2 представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов угле- рода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

(Ж) RS представляет собой атом водорода или карбоксизэмещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу, в

которой ацильная часть содержит от 1 до 6 атомов углерода, и карбоксильный заместитель находится на конце, удаленном от ок- си-группы алкоксильной части.

(3) RI представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением.

(И) одна из групп R2 и RZ представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы,, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16 и галогензамещенных алифатических карбоксильных ацилоксиг- рупп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии, что она содержит в качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной указанной ацилокси-группы, а другая из групп R2 и Ra представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель,, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилоксигрупп с числом атомов углерода от 12 до 16.

(К) то же. что и в пункте (Б) выше, где RS представляет собой атом фтора.

(Л) то же, что и в пункте (Б) выше, где;

RI представляет собой гидроксильную группу или защищенную гидроксильную группу в соответствии с вышеприведенным определением;

одна из групп R2 и Ra представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 или защищенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 12 до 16, при условии, что она содержит а качестве заместителей не более одной указанной гидроксильной группы и не более одной указанной ацилок- си-группой, а другая из групп R2 и Ra представляет собой замещенную алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 12 до 16 и содержащую как минимум один галогеновый заместитель

и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гмдроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси- групп с числом атомов углерода от 12 до 16;

RA представляет собой группу формулы -ОР(0)(ОН)2; и

Rg представляет собой атом фтора или гидроксильную группу,

(Л) то же, что и в пункте (Б) выше, где RI представляет собой гидроксильную группу.

(М) одна из групп Ra и RS представляет собой алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а другая из групп Ra и Ra представляет собой алифа- тическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидро- ксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

(Н) RI представляет собой гидроксильную группу; одна из групп R2 и Ra представ- ляет собой алифатическую ацильнуго группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как мини- мум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состо- ящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16, а другая из групп R2 и RG представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 10 до 16, причем указанная группа содержит как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбок- сильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 10 до 16.

R4 представляет собой группу формулы -ОР(ОХОН)2, и

RS представляет собой атом фтора или гидроксильную группу.

(О) RI представляет собой гидроксильную группу, атом фтора или группу формулы -ОР(ОХОН)2;

R2 и R3 независимо друг от друга выби- рают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20. причем указанные ацильные группы являются незамещенными или содержат как минимум

один заместитель, выбранный из группы состоящей из заместителей типа (а ), опре деленных ниже;

RA представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(ОХОН}2. когда как минимум одна из групп RI и Нл представляет собой группу формулы ОР(0)(ОН)2;

RS представляет собой гидроксильную группу или атом фтора;

при условии, что, за исключением слу чая, когда как минимум одна из групп RI и RS представляет собой атом фтора, как минимум одна из групп R2 и Ra представляет собой замещенную алифатичзскую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20 м содержащую (I) как минимум один галогеновый заместитель и (II) как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, или как минимум одна из групп R2 и Ra представляет собой замещенную алифатическую ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, и содержащую в качестве заместителей как минимум одну галоген-замещенную алифатическую карбоксильную ацилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20;.

заместители типа (а1):

атомы галогенов, гидроксильные группы; алифатические карбоксильные ацилок- си-группы с числом атомов углерода от 6 до 20; и галогензамещенные алифатические карбоксильные ацилоксигруппы с числом атомов углерода от 6 до 20.

(П) одна из групп RI и RA представляет собой гидроксильную группу или группу формулы -ОР(ОХОН)2, а другая представляет собой группу формулы -ОР(ОХОН)2;

одна из групп R2 и Ra представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа содержит 0 или как минимум один галогеновый заместитель и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп, алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, и гало- гензамещенных алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20, а другая из групп RJ и Ra представляет собой алифатическую карбоксильную ацильную группу с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанная группа (i) содержит как минимум один галогеновый заместитель и 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от б до 20, или (II) содержат как минимум одну галогензамещенную алифатическую карбоксильную а.цилокси-группу с числом атомов углерода от 6 до 20 и 0 или 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов углерода, гидроксильных групп и алифатических карбоксильных ацилокси-групп с числом атомов углерода от 6 до 20;

Rs представлет собой гидроксильную группу;

(Р) одна из групп RI и RS представляет собой гидроксильную группу, а другая - атом фтора;

R2 и Ra независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из алифатических карбоксильных ацильных групп с числом атомов углерода от 6 до 20, причем указанные ацильные группы являются неза- мещенными или содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (а1), определенных выше в разделе (П);

R4 представляет собой группу формулы -ОР(ОХОН)2.

Некоторые из заявляемых соединений могут содержать карбоксильную группу, и вследствие этого могут образовывать сложные эфиры, которые также составляют часть данного изобретения. В отношении природы таких сложных эфиров ограничения отсутствуют, при условии, что, когда целевое соединение должно использоваться для терапевтических целей, оно является фарма- цевтически приемлемым, что, как хорошо известно в данной области техники, означает, что это соединение не обладает пониженной активностью (или неприемлемо пониженной активностью) или повышенной токсичностью (или недопустимо повышенной токсичностью) по сравнению с соответствующими соединением формулы (1), т.е. свободной кислотой. Когда соединение должно использоваться для нетерапевтических целей, например, в качестве интермедиата при синтезе других соединений, это ограничение снимается, и природа сложноэфир- ной группы может быть выбрана, .исходя просто из критериев способа. Примерами подходящих сложноэфирных групп, которые могут замещать атом водорода карбоксильной группы, являются:

алкильные группы Ci-C20 более предпочтительно алкильные группы Ci-Сб, такие как приведенные в качестве примеров для заместителей типа (Ь) и т.д., и высшие алкильные группы, хорошо известные в данной области техники, такие как гептильная, 1-метилгексильная, 2-метилгексильная, 5метилгексильная, 3-этилцентильная. октиль- ная, 2-метилгептильная, 5-метилгептильная, 2-этилгексильная, 2-этил-З-метилпентиль- ная, З-этил-2-метилпентильная, нонильная, 2-метилоктильная, 7-метилоктильная, 4- этилгептильная, З-этил-2-метилгексильная, 2-зтил-1-метилгексильная, децильная. 2-ме- тилнонильнэя, 8-метилнонильная, 5-этилок- тильная, З-этил-2-метилгептильная. 3,3-диэтилгексильная. ундецильная, 2-ме- тилдецильная, 9-метилдецильная, 4-этил- нон ильная, 3,5-диметил нонильная, 3-пропилоктильная, 4-этил-4-метилоктиль- ная, додецильная,1-метилундецильная, 10- метилундецильная, 3-этил-децильная, 5-пропилнонильная, 3,5-диэтилоктильная, тридецильная, 11-метилдодецильная, 7-эти- лундецильная, 4-пропилдецильная, 5-этил- 3-метилдецильная, 3-пентилоктильнэя, тетрадецильная, 12-метилтридецильная, 8-этилдодецильная, б-пропилундециль- ная, 4-бутилдецильная, 2-пентилнониль- ная, ,пентадецильная, 13-метилтетра- децильная, 10-этилтридецильная, 7-про- пилдодецильная, 5-этил-З-метилдодециль- ная, 4-пентилдецильнэя, гексадецильная, 14-метилпентадецильная, б-этилтетраде- цильная, 4-пропилтридецильная, 2-бутил- додецильная, гептадецильная, 15-ме- тилгексадецильная, 7-этилпентадецильная, - 3-пролилтетрадецильная, 5-пентилдоде- цильная, октадецильная, 1б-метилгептаде- цильная, 5-пропилпентадецильная, нонадецильная. 17-метилоктадецильная, 4- этил-гептадецильная, икозильная, 18-ме- тилнонадецильная и 3-этилоктадецильная группы, но более предпочтительно - мётиль- ная, этильная и трет-бутильная группы;

циклоалкильные группы, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная и цикло- гептильная группы;

аралкильные группы, в которых ароматическая группа содержит от 6 до 14 атомов углерода, которая может быть замещенной или незамещенной, и если она является замещенной, может содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), опреде- ленных и проиллюстрированных примерами выше; примеры таких аралкильных групп включают бензильную, фенетильную, 1-фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 2- фенилпропильную, 1-нафтилметильную, 2- нафтилметильную, 2-(1-нафтил)этильную, 2-(2-нафтил)этильную, бензгидрильную (т.е. дифенилметильную), трифенилметильную. бис(о-нитрофенил)метильную, 9-антрилме- тильную, 2,4,6-триметилбензильную, 4- бромбензильную, 2-нитробензильную,

4-нитробензильную, 4-метокибензильную и пиперонильную группы;

алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 6, которые могут быть замещенными или незамещенными, и если они являются замещенными, то содержат как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из атомов галогенов; примеры незамещенных групп приведены выше для заместителей типа (Ь), а предпочтительные группы включают алкильную, 2-хлораллильную и 2-метилаллильную группы;

галогенированные алкильные группы Ci-Ce. предпочтительно , в которых алкильиая часть представляет собой группы, определенные и проиллюстрированные примерами для алиильных групп, которые могут являться заместителями типа (Ь) и т.д..а атом галогена представляет собой хлор, фтор, бром или иод, такие как 2,2,2- трихлорэтильная, 2-галогеноэтильная (например, 2-хлорэтильная, 2-бромэтильнэя или 2-иодэтильная), 2,2-дибромзтильная и 2,2,2-трибромэтильная группы;

замещенные силилалкильные группы, в которых алкильная часть такова, как это определено и проиллюстрировано примерами для алкильных групп, которые могут являться заместителями типа (Ь) и т.д., а силильная группа содержит до 3 заместителей, выбранных из групп, состоящей из алкильных групп Ci-Ce и фенильных групп, которые являются незамещенными или содержат по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, 2-три- метилсилильная группа:

фенильные группы, в которых фениль- ная группа является незамещенной или содержит в качестве заместителей предпочтительно как минимум одну алкильную группу или ациламиногруппу, например, фенилоновая, толильная и бенза- мидофенильная группы;

фенацильные группы, которые могут быть незамещенными или содержать как минимум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа(Ь), определенных и проиллюстрированных примерами выше, например, сама фена- цильная группа или пэра-бромфенэцильная группа;

циклические и ациклические терпе- нильные группы, например, геранильная, нерильная, линалильная, фитильная, мен- тильная (особенно мета- и пара-ментиль- ная), карильная, пинанильная, борнильная норкарильная, норпинанильная, горборнильная, ментенильная, камфенильная и норборнениальная группы;

терпенилкарбонилоксиалкильные и терпенилоксикарбонилоксиэлкильные 5 группы, в которых терпенильная группа представляет собой одну из групп, примеры которых приведены выше, и предпочтительно- циклическую терпенильную группу, например, 1-(ментилоксикарбонило10 кси)этильная, 1-(ментилкарбонилок- си)этильная, ментилоксикарбонилоксиме- тильная, ментилкарбонилоксиметильнзя, 1-(3-цианилоксикарбонилокси)зтильная, 1- (З-цинанилкарбонилокси)этилькая, 3-цина5 нилоксикарбонилоксиметильная и 3-цина- нилкарбонилоксиметильная группы:

алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода,

0 и сама может содержать в качестве заместителя одну незамещенную алкоксильную группу, такие как метоксиметильная, эток- симетильная, пропоксиметильная, изопро- поксиметильная, бутокисметильная и

5 метоксизтоксиметильная группы;

алифатические ацилоксиметильные группы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет србой алкано- ильную группу, и более предпочтительно 0 алканоияьную группу , такие как ацетокс.метильная, пропионилоксиме- тильная, бутирилоксмметильная, изобути- рилокснметильная- и пивалоилоксиме- тильная группы;

5

высшие алифатические эцилоксиал- кильныв группы, в которых ацильная группа предпочтительно представляет собой ал- каноильную группу, и более предпочти0 тельнз - злканоильную группу Сг-Сб, а алкильная часть содержит от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4, атомов углерода, такие как 1-пивалоилоксиэтильная. 1-аце- токсизтильная, 1-изобутирилоксиэтильная,

5 1-ш1валоилоксипропильная, 2-метил-1-пи- валоилксипропильнэя, 2-пивалоилоксмпро- пильнэя, 1-изобутирилоксиэтильная, 1-изобутирилоксипропильная. 1-ацетоксип- ропильная, 1-ацетокси-2-метилпропильная.

0 1-пропионилоксиэтильная, 1-пропионилок- сипропильная, 2-ацетоксипропильнэя и 1- бутирилоксиэтильная группа;

циклоалкилзамещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых

5 ацильная группа предпочтительно представляет собой алканоильную группу, и более предпочтительно - алканоильную группу . циклоалкильный заместитель содержит от 3 до 7 атомов углерода, а алкильная часть представляет собой алкильную группу Сч-Сб, предпочтительно алкиль- ную группу , такие как (циклогекси- лацетокси)метильная, 1-(циклогек- силацетокси)этильная, 1-(циклогексилаце- токси)пропильная, 2-метил-1-(циклогекси- лацетокис)пропильная, (циклопентилацетокси)метильная, 1-{цикло- пентилацетокси)-этильная, 1-{циклопенти- лацетокси)пропильная и 2-метил-1-(цикло- пентилэцетокси)пропильная группы;

алкоксикарбонилоксиалкильные группы, особенно 1-(алкоксикарбонилокси)этиль- ные группы, в которых алкоксильная часть содержит от 1 до 10, предпочтительно от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а алкильная часть содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до4 атомов углерода, такие как 1-метоксикарбонилок- сиэтильная, 1-этоксикарбонилоксиэтиль- ная, 1-пропоксикарбонилоксиэтильная, 1-изопропоксикарбонилоксиэтильная, 1- бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-изобуток- сикарбонилоксиэтиль на я, 1-втор-бутилоксикарбонилоксиэтильная, 1- трет-бутоксикарбонилоксиэтильная, 1-(1- этилпропоксикарбонилоксиэтильная и 1-{1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)этиль- ная группы, а также другие алкоксикарбони- лалкильные группы, в которых и алкоксильная, и алкильная группы содержат от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как 2-метил-1-(изопропок- сикарбонилокси)пропильная, 2-(изопропо- ксикарбонилокси)пропильная, изопропоксикарбонилоксиметильная, трет-бутоксикабонилоксиметильная, ме- токсикарбонилоксиметильная и этоксикар- бонилоксиметильная группы;

циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы и циклоалкилоксикарбонилоксиал- кильные группы, в которых циклоалкильная .группа содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, является моно- или полициклической и, возможно, содержит в качестве заместителей как минимум одну (и предпочтительно только одну) алкиль- ную группу Ci-C4 (например, выбранную из тех групп, примеры которых приведены выше), а алкильная группа содержит от 1 до 6, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода (например, выбрана из тех алкиль- ных групп, примеры которых приведены выше), и наиболее предпочтительно представляет собой метильную, этильную или пропильную группы, например, 1-ме- тилциклогекислкарбонилоксиметильная. 1- метилциклогексилоксикарбонилоксиметиль- ная, циклопентилоксикарбонилоксиметиль- ная, циклопентилкарбонилоксиметильная, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтильная,

1-циклогексилкарбонилоксизтильная, 1- циклопентилоксикарбонилоксиэтильная, 1- циклопентилкарбонилоксиэтильная, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтильная,

1-метилциклопентилкарбонилоксиметиль ная, 1-метилциклопентилоксикарбонилок- симетильная, 2-метил-1-(1-метил-циклогек- силкарбонилокси)пропильная, 1-(1-метил- циклогексилкарбонилокси)пропильная, 2-(10 метилциклогексилкарбонилокси)пропиль- ная, 1-(циклогексилкарбо- нилокси)про- пильная, 2-(циклогексилкарбонилок- си)пропильная, 2-метил-1-(1-метилцикло- пентилкарбонилокси)пропильная, 1-(15 метилциклопентилкарбонилоки)пропильн ая, 2-(1-метилциклопентилкарбонилок- си)пропильная, 1(циклопентилкарбони- локси)пропильная, 2-(циклопентилкар- бонилокси)пропильная, 1-(1-метил цикло0 пентилкарбонилокси)пропильная, 1-(1-ме- тилциклопентилкарбонилокси)этильная, адамантилоксикарбонилоксиметильная, адамантилкарбонилоксиметильная, 1-ада- мантилоксикарбонилоксиэтильная и 1-ада5 мантипкарбонилоксиэтильная группы;

циклоалкилалкокискарбонилоксиалки льные группы, в которых алкоксильная группа содержит один циклоэлкильный заместитель, и этот циклоалкильный заместитель

0 содержит от 3 до 10, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода, и является моно- или полициклическим, например, циклопропил- метоксикарбонилоксиметильная, цикяобу- тилметоксикарбонилоксиметильная,

5 циклопентилметоксикарбонилоксиметиль- ная. циклогекилметокискарбонилоксиме- тильная, 1-(циклопропилметокси-карбони- локси)этильная, 1-(циклобутилметокси- карбонилокси)этильная, 1-(циклопентилме0 токсикарбонилокси)этильная и 1-(циклоге- кислметоксикарбонилокси)этильная группы;

(5-алкил- или 5-фенил-2-оксо-1,3-диок- солен-4-ил)элкильные группы, в которых

5 каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или разными) содержит от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а фенильная группа может быть незамещенной или содежать как мини0 мум один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей типа (Ь), например, (5-метил-2-оксо-1,3-диок- солен-4-ил)метильная, (5-фенил-2-оксо-1.3- диоксолен-4-ил)метильная,

5 (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)ме тильная, (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-диоксо- лен-4-ил)метильная и 1-(5-метил-2-оксо-1,3- диоксолен-4-ил)этильная группы: и

другие группы, особенно такие группы, которые легко отщепляются In vivo такие как

фталидильная, инданильная и 2-оксо- 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолен-4-и льная группы.

Среди вышеперечисленных групп особенно предпочтительными являются те группы, которые могут легко отщепляться in vivo и наиболее предпочтительными - алифатическими ацилоксиметильные группы, высшие алифатические ацилоксиалкиль- ные группы, циклоалкилалифатические ацилоксиалкильные группы, алкоксикар- бонилоксиалкильные группы, циклоалкил- карбонилоксиалкильные группы и циклоэлкилалкоксикарбонилоксиалкильн- ыегруппы.

Соединения формулы (I) могут также образовывать соли с катионами, примеры которых включают:

атомы металлов, особенно атомы щелочных металлов, такие как атомы натрия и калия, атомы щелочноземельных металлов, например, атом кальция, и другие атомы, такие как атомы железа, магния, алюминия и кобальта;

аммонийная группа;

катионы, полученные из триалкила- мина, например, триэтиламина или три- метиламина, или из другого органического основания, такого как прокаин, дибензи- ламин, фенетиламин, 2-фенилэтилбензила- мин, .этаноламин, диэтаноламин, полигидроксиалкиламин или метилглюкоза- мин; и

основные аминокислоты, такие как лизин, аргинин орнитин или гитидин.

Среди вышеперечисленных предпочтительными являются соли щелочного метаь- лла или минеральной кислоты.

Заявляемые соединения содержат как минимум один асимметрический атом угле- рода в своих молекулах, и могут содержать несколько таких атомов, и, вследствие этого, могут образовывать оптические изомеры, обладающие (В)-конфигурзцией или (2)-конфигурацией. Хотя все эти изомеры изображаются здесь одной молекулярной формулой, данное изобретение включает в себя индивидуальные изомеры, так и их смеси, включая рацематы. При использовании методов стереоспецифического синтеза можно непосредственно получить индивидуальные изомеры; с другой стороны, если получают смесь изомеров, то индивидуальные изомеры могут быть получены с помощью известных методик разделения.

Примеры конкретных заявляемых соединений даны в следующих формулах (1-1) - (1-3), в которых заместители определены в табл. 1-3.

СИ2 О / ч, /

о сн снон

ОР-0

он

(1-1)

си сн

/ / N

НО СН NHR.

IL

OR-ь

но

сн сн-он но сн хсн

0-Ро ХСН XNHR, I

НО OFU

СН2 О

Ъ$ хсн

.. сн I I но сн сн / /

0-РО СН bJHR0

1 L

но

OR,

Табл. 1 относится к формуле (1-1), табл. 2 относится к формуле (1-2), табл. 3 - к формуле (1-3).

Из соединений, приведенных выше, предпочтительными являются следующие соединения: NsN 1-8, 1-16. 1-21, 1-22, 1- 52, 1-54, 1-59. 1-65, 1-72, 1-74, 1-105, 1- 106, 1-107, 1, 110, 1-111, 1-112. 1-115, 1-116, 1-120, 1-121, 1-122, 1-125, 1-126, 2-3, 2-4, 2-9, 2-14, 2-15. 2-19, 2-36. 2-38, 2-59, 2-66: 2, 72, 2-78, 2-84, 2-87. 2-91, 2-93, 2-97, 2-98, 2-99, 2-101, 2-102, 2-103. 2-104, 2-106. 2-107, 2-108, 2-111, 2-112, 2-113, 2-116, 2-117, 3-2, 3-4, 3-6, 3-8, 3- 10,3-12. 3-14, 3-16, 3-30, 3-32, 3-36, 3-42, 3, 44, 3-46, 3-52, 3-54. 3-56. 3-62, 3-64. 3-66, 3-72, 3-74, 3-76, 3-85, 3-89, 3-92. 3-97. 3-103, 3-114, 3-122, 3-123,3-124, 3- 125, 3-133, 3-143, 3-144, 3-156, 3-157, 3- 158, 3-163. 3-167 и 3-176. Более предпочтительны соединения NsNfe 1-21, 1- 54.1-74,1-105. 1-110, 1-115, 1-120, 1-125, 1-126, 2-14, 2-38. 2-59, 2-66, 2-72, 2-78. 2-84, 2-96. 2-101. 2-106. 2-111, 2-116, 2- 117, 3-2, 3-4, 3-6, 3-42, 3-52, 3-56, 3-72, 3-74,3-76. 3-114, 3-123, 3-156 и 3-158.

Наиболее предпочтительными соединениями являются №№:

2-38. 2-деокси-2-(2-фтор-3-гидрокси- тетрадеканоиламино)-3-0-{3-{тетрадекано- илокси)тетрадеканоил глюкопиранозил-4- фосфат;

2-66. 2-деокси-2-(3-гидрокситетрадека- ноиламино)-3-0-{3 -{2,2-дифтортетрадекано илокси)тетрадеканоил глюкопиранозил-4- фосфат, особенно его изоме.р-2-деокси-2- (ЗР)-3-гидрокситетрадеканоиламино -3-0- ((2,2-дифтортетрадеканоилокси} тетрадеканоил -0-глюкопирэнозил-4-фос- фат;|

2-84. 2-деокси-2-(3 гидроксистетраде- каноиламино -З-О- -дифтор-З тетрадека ноилокси)тетрадеканоил глюкопиранозил- 4-фосфат;t .

2-96. 2-деокси-2-(2,2-дифтор-3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадека ноилокситетрадеканоилу-глюкопиранозил- 4-фосфат, особенно его изомеры: 2-деокси- 2-(Я)-2.2-дифтор-3-гидрокситетрадеканоила мино -3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситтетра деканоил -О-глюкопиранозил-4-фосфат и 2-деоки-2-.(5)-2,2-дифтор-3-гидрокситетра- деканоиламино -3-0-(Р)-3-тетрадеканоил- кситетрадеканоил -6-глюкопиранозил-4- Фосфат;, , ,

2-101. 2-декокси-2-(2,2-дифтор-3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-(3-додекано- илокситетрадеканоил)глюкопиранозил-4- фосфат;f f

2-1 Об. 2-деокси-2-(2,2-дифтор-3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-{2 2-дифтор-3 - -тетраканоилокситетрадеканоил)глюкопи- ранозил-4-фосфат;( (

2-111. 2-деокси 2-(2,2-дифтор-3-гид{ о- кситетрадеканоиламино)-3-0-(2 2 дифто-3- додеканоилокситетрадеканоил)глюкопира нозил-4-фосфат;

3-2. 2.6-дидеокси-6-фтор-2-(3-гидрокси- тетрадеканоиламино)-3-0-(3-тетрадеканои локситетрадеканоил)глюкопиранозил-4-фо сфат, особенно его изомер-2.6-дидеокси-6- фтор-2-(Р)-3-гидрокситетрадеканоиламино -3-0-{(5)-3-тетрадеканоилокситетрадекано ил)-0-глюкооиранозил-4-фосфат;

3-72. 2,6-дидеокси-6-фтор-2-(3-гидро- кситетрадеканоиламино)-3-0-(2,2-дифтор-3 - - -твтрадеканоилокситетрэдеканоил)глюко пиранозил-4-фосфат; иап

3-125. 2,6-дидеокси-6-фтор-2-(2,2,диф- тор-3-гидрокситетрадеканоиламино)-3-0-(3- тетрадеканоилокситетрадеканоил)глюкопи- ранозил-4-фосфат.

В случае всех вышеперечисленных соединений, включая предпочтительные/более предпочтительные и наиболее предпочтительные соединения, предпочтительным

является изомер, имеющий Q-конфигурэ- цию.

Заявляемые соединения можно получить разнообразными способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, которые используются для получения соединений данного типа, и любой такой способ может быть использован и составляет часть данного изобретения. В общих чертах, эти соединения можно получить:

(а) реакцией соединения формулы (II):

(т

1 0

RJ хен CH-RV w н

.fy CH NHffy

OR3.

в котором:| у

одна из групп RI и R4 представляет собой гидроксильную группу, (а другая представляет собой, в случае RI защищенную гидроксильную группу или атом фтора, или, в случае группу формулы -ОР(ОХОН)2 или защищенную гидроксильную RZ и RJ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из групп, обозначенных RZ и Ra групп, обозначенных Ra и Рз,в которых любая реакционноспособная группа защищена, а также групп, защищающих гидроксильную группу и аминогруппу;

RS представляет собой защищенную гидроксильную группу или атом фтора);

с соединением формулы (III) О

ftwo

.}.

8лж . к

(где каждая из групп RIO независимо выбирается из группы, состоящей из групп, защищающих фосфорную кислоту, а X представляет собой атом галогена), с получением соединения формулы (IV)

2 /Ох

/СЪ R5« XCH CH4V

сн си

/ / х

R4n (fH MHR2

ОЯЪ

(где: одна из групп RI и RA или обе эти группы представляет собой группу формулы -OP(OXORio)2. где Rio имеет определенное выше значение, и, когда только одна из этих групп представляет собой указанную труп; пу, другая представляет собой, в случае RI защищенную гидроксильную группу или JITOM фтора, а в случае R4 - защищенную

i i

гидроксильную группу; R2 , Рз и Rs имеют

определенные выше значения); и затем, если желательно, удалить защищающие группы, и. возможно, заменить одну или несколько из rpynn,f обозначенных любым из символов Ri , Ri , RS . .R4 и Rg на любую из групп, обозначенных Ri, Ra, Ra, R4 и Rg в определениях к формуле (I) выше;

Reaction Scheme A;

СН2 О / /

но сн св.-он

I I

сн сн

/ /

НО СН NH2

I

он

(V)

НСЙ

СН2 О

/ /

но сн сн-он

Step А1 сн сн .

: / /

НО СН NHR6

I ОН

(VI)

СН2 О

/ / . 7

сн CH-OR

I I сн сн

/ / . НО СН NHR6

I ОН

(VII)

A3 Step A3:

A4

СН2 О

/ / ..

О СН CH-OR7

й I I I

R8-C СН СН

/ / / R9 О СН NH2

I ОН

и возможно, получить сложный эфир или соль полученного продукта.

Более детально, заявляемые соединения можно получить реакциями, приведенными в нижеследующих реакционных схемах А-Е, в зависимости от того, какое конкретно соединение хотят получить.

СН2 О

/ /

О СН CH-OR7

а-1 Л

R8-C СН СН

./ / / й:

R9 О СН NHR6

- I

-ОН (VIII)

Step Д5.

СН2 ОСН2 О

/ / - / /

О СН CH-OR7.О СН CH-OR7

| ||Ste2 A6V| ||

R8-C СН СНR8-C СН СН

R9 .О СН NHR2aR9 Q СН NHR2a

ОНOR3a

(X)(XI)

СН2 О.

/ /

;О СН СН-ОН

Step ||Step Л8.

R8-C СН СН

J , R9 О СН NHR2a

:I ,

OR3a

(XII)

СН2 00СН2 О О

/ / II ,л/ / II

О СН CH-OP(OR10)2: НО СН СН-ОР(ОН)2

R&-C СН СН StepД9 СН СН

R9 О СН NHR2aНО СН HHR2

| I

OR3a- OR3

(xiii)(xiv)

Reaction Scheme В:

CH2 О

/ / У,СН2 О

О СН CH-OR7/ /

„111Step B1О СН CH-OR7

R8-c сн сн -V . I I | J I I R8-c сн сн

R9 О СН NHR6J I I

|Rtf О СН NHR6

ОНI

OR3a

(VIII)

(XV)

СН2 О

- / л /

Step СН CH-OR

я I ГSteb В3„.

R8-C СН СН

R9 о сн ш2 OR3a

(XVI)

СН2 О

/ /

О СН CH-OR7

R8-c сн сн

R9 О СН NHR2 OR3a

(XI)

Reaction Sdheme С:

CH2 О

/ / V О СН CH-OR7

0 I I I R8-C СН СН

J I I R9 О СН NHR2a

OR3a

(XI)

СН2 О

и / / - , 1J0 CH CH-OR7

I I : СН СН

/ / ,

НО СН NHR2a

I OR3 а

(XVIII)

tep Cl.

CH2 О

/ / 7 НО СН CH-OR7

| | Step C2.

СН СН

/. /л -,

НО СН NHR2a

OR3 (XVII)

tep СЗ.

СН2 О

11 / V / RX1O CH CH-OR7

II О СН СН

., II / Л / ,,

(R120)2PO CH NHR2

I . OR3a

(XIX)

СН2 О

/ / НО СН СН-ОН

I I

О СН СН

II / / 0

(НО)2РО СН NHR2

OR3 (XX)

(XIX) Step C5

Reaction Scheme D:

CH2 0

.. / / RnO CH CH-OR7

0 CH CH Step

, , II / / , (R12O)2PO CH NHR2a I

OR3a

(XIX)

CH2 О

,, / / RiiQ CH CH-F

0 CH CH Step

,o И / / , (R120)2PO CH NHR2a

OR3a (XXIII)

CH2 О0

/ / II

HO CH CH-OP(OH)2

I I

О CH CH

II / /

(HO)2PO CH NHR2

OR3 (XXI)

CH2 0

„ / / RnO CH CH-OH

О CH CH Step D2.

,„ II / / , (R12O)2PO CH NHR2a

OR3a (XXII)

CH2 О

/ / HO CH CH-F

I I О CH CH

,, If / /A „

(R12O)2PO CH NHR2

OR3

(XXIV)

Step D4.

Reaction Scheme E:

CH2 О

.. / /л RnO CH CH-OR7

II .. - О CH CH Step

,, II / / (R120)2PO CH NHR2a

OR3a

(XIX)

CH2 0

/ /V - F CH CH-OR7

о CH CH step (R120)2PO CH NHR2a

OR3a (XXVII)

CH2 О

/ / HO CH CH-F

I I 0 CH CH

. II / V/

(HO)2PO CH NHR2

(XXV)

CH2 О

/ / HO CH CH-OR7

О CH CH Step

1 - H / / . (R120)2PO CH NHR2

OR3 a

(XXVI)

CH2 О

/ / F CH CH-OH

I I 0 CH CH

(Rl20)2PO CH NHR2a

OR3a (XXVIII)

сн2 о

р v х

StepJEM р СН СН-ОН

О СН СН

/ / (НО)2РО СН NHR2

OR3

(XXIX)

В вышеприведенных формулах: R2 и Нз имеют те же зн.ачения, что определены выше;

R2a и R3a являются одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой любую из групп, приведенных выше при определении Ra и Кз но в которых любая реакционноспособная группа, возможно, является защищенной;

Re представляет собой группу, защищающую аминогруппу, такую как алифатические ацильные группы, примеры которых приведены выше, ароматические ацильные группы, примеры которых приведены выше, алкоксикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, алкени- локсикарбонильные группы, примеры которых приведены выше, арэлкилоксикар- бонильные группы, примеры которых приведены выше, силильные группы, примеры которых приведены выше, или аралкильные группы, примеры которых приведены выше, и предпочтительно - трифторацетильную группу;

R и Rn могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой группу, защищающую гидроксильную группу, в соответствии с определениями, приведенными выше для Ri, R4 и Rs, Re и Rg могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой: алкиль- ную группу с неразветвленной или разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 6, такую как метильная, этильная, про- пильная, изопропильная, бутильная, изобу- тильная, втор-бутильная, трет-бутильная. пентильная, изопентильная, 2-метилбу- тильная, неопентильная, гексильная, 4-ме- тилпентильная, 3-метилпентильная, 2-метилпентильная, 3,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная. 1,1-диметилбутиль- ная. 1,2-диметилбутильная, 1,3-диметилбу- тильная или 2,3-диметилбутильная группа; или арильную группу с числом атомов углерода от 5 до 12, предпочтительно от б до 10. такую как фенильная или нафтильная группа, которая может быть незамещенной или содержать от 1 до 4 заместителей в ядре, причем указанные заместители выбирают

из группы, состоящей из аминогрупп, нит- рогрупп, цианогрупп, карбоксильных групп (которые могут быть этерифицированы вышеприведенными низшими алкипьными 5 группами, галогенированными низшими ал- кильными группами, упоминаемыми ниже или аралкильными группами, примеры которых приведены выше), карбэмоильных групп, атомов галогенов, низших алкильных

0 групп, галогенированных низших алкильных групп (таких как трифторметильнэя, трихлорметильная, дифторметипьная, дихлорметильная, дибромметильная, фтор- метильная, 2.2,2-трихлорэтильная, 2-бромэ5 тильная, 2-хлорэтильная, 2-фторэтильная и 2.2-дибромэтильаня группы), и алифатических ацильных групп, примеры которых приведены выше, и предпочтительно эти заместители представляют собой этом гало0 гена и галогенированную низшую алкиль- ную группу; и

RIO и Ria могут быть одинаковыми или разными, и каждая из них представляет собой защищающую группу для фосфорильной

5 группы или для фосфоновой группы, такую

как арильные группы, или аралкильные

группы, примеры которых приведены выше.

На стадии AI реакционной схемы А

гидрохлорид глюкозамина формулы (V) реа0 гирует с кислотой, соответствующей защищающей аминогруппу группе Re или с реакционноспособным производным этой кислоты. Природа выбранного реагента, разумеется, зависит от природы группы RS,

5 которую хотят ввести в молекулу; в случае предпочтительной трифторацетильной группы реагентом должна являться трифто- руксусная кислота или ее реакционноспо- собное производное. Если реагентом

0 является свободная кислота, такая как триф- торуксусная кислота, реакцию предпочтительно проводят в присутствии агента конденсации, такого как дициклогексилкар- бодиимид (ДЦК). Если реагентом является

5 ангидрид кислоты, такой как трифторук- сусный ангидрид, реакцию предпочтительно проводят в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, диизоп- ропилэтиламин, N-метилформолин, пиридин,

0 4-{М,М-диметиламиноф)пиридин (ДМАП). N.N- диметиланилин, 1,5-диэзабицикло 4.3. 5-ен (ДБН), 1,4-диазабицикло 2.2.2 октан (ДАБЦО). или 1.8-диэзабицикло 5.4.. децен-7 (ДБУ). Если реагентом является

5 активный сложный эфир, например, трифто- рацетат. такой как этилтрифторацетат, реакцию предпочтительно также проводят в присутствии одного из вышеуказанных органических оснований. Реакция на той стадии приводит к получению амида формулы (VI).

Обычно и предпочтительно реакцию проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя нет каких-либо конкретных ограничений, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и что он может в определенной степени растворять исходные вещества. Примерами подходящих растворителей являются: галогенированныё углеводороды, особенно галогенированныё алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен и хлороформ; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетра- гидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол, пропа- нол, изопропанол, бутанол, изобутанол и изоамиловый спирт; амиды, особенно амиды жирных кислот, такие как диметил- формамид, диметилацетамид и гексаметил- фосфотриадид; и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения: В общем, было найдено, что реакцию удобно проводить при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно при комнатной температуре. Время, требуемое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, главным образом от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворителей. При условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, указанных выше, обыно достаточным оказывается период времени от 0,1 до 24 часов.

На стадии А2 реакционной схемы А образуется гликозидная связь путем реакции между амидом формулы (VI) и спиртом формулы (где R имеет определенное выше значение, например, с метанолом, этанолом, бензиловым спиртом или аллило- вым спиртом) в присутствии кислотного катализатора, и образуется соединение формулы (VII).

Спирт формулы предпочтительно используют в большом избытке, чтобы он одновременно являлся растворителем для проведения реакции.

В отношении кислоты, которая используется в качестве катализатора, нет конкретных ограничений, при условии, что она действует как кислота и не оказывает вредного влияния на реакцию или не реагенты. Предпочтительные кислоты включают: минеральные кислоты, такие как соляная кислота и серная кислота; и органические кислоты, особенно органические сульфоновые кислоты, такие как пара-толуолсульфокис- лота. Если желательно, эти кислоты могут

быть использованы в водном состоянии.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точная температу- ар реакции не является существенной для изобретения, В целом, было найдено, что

0 реакцию удобно проводить при температуре от 0°С до 200°С, предпочтительно при температуре кипения реакционной среды. Время, требующееся для проведения реакции, также может меняться в широких пре5 делах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов и растворителя. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных

0 условиях, обычно достаточным оказывается время в интервале от 0,1 до 24 часов.

На стадии Аз реакционной схемы А диол формулы (VII), полученный, как описано выше, защищают введением группы с форму5 лой RaRgCX например, изопропилиденовой, бензилиденовой или этилиденовой группы, в положении 4 и 6 соединения формулы (VII): эта реакция протекает в среде растворителя и в присутствии катализатора и приводит к

0 получению соединения формулы (VIII).

Природа реагентов, используемых на этой стадии для защиты диола, не ограничивается, и может быть использован любой такой реагент, обычно применяемый для за5 щиты диола, причем с одинаковым успехом. Предпочтительные примеры включают: производные альдегидов, такие как бензэльде- гид; производные кетонов, такие как ацетон, и диметоксисоединения, такие как

0 2,2-диметоксипропан или диметилацеталь бензальдегида.

Не существует также конкретных ограничений в отношении природы используемого растворителя, при условии что он не

5 оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: галогенированные углеводороды, особенно галогенированныё алифатические углеводо0 роды, такие как хлористый метилен или хлороформ; простые эфиры, такие как диоксан или тетрагидрофуран; алифатичекие углеводороды, такие как гексэн или пентан; ароматические углеводороды, такие как бензол

5 или толуол: сложные эфиры. такие как эти- лацетат: а также полярные растворители, такие как амиды, например, диметилформа- мид. и кетоны, например, ацетон.

В отношении природы используемого катализатора конкретные ограничения также отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на реагенты; может быть использована любая кислота, обычно применяемая в реакциях этого типа. Примеры включают: орга- нические кислоты, особенно оганические сульфоновые кислоты, и их соли, такие как пара-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота и пара-толу- олсульфонат пиридина; неорганические ка- тэлизаторы, такие как хлористоводородная кислота; и кислоты Льюиса, такие как хлорид цинка, хлорид алюминия и хлорид олова.

Реакция протекает в широком интерва- ле температур, и конкетное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 100°С. Время, требу- емое для проведения реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и природы используемых реагентов и растворите- ля. При условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, которые указаны выше, обычно достаточным является период времени от 0,1 до 24 часов.

На стадии А4 реакционной схемы А группу Re в соединении формулы (VIII) элю- минируют, получая соединение формулы (IX).

Для удаления этой защищающей труп- пы может быть использован большой набор реакций, и характер реакции зависит от природы защищающей группы, что и проиллюстрировано ниже.

Например, когда группой Re является силильная группа, она обычно может быть элиминирована обработкой соединения формулы (VIII) таким соединением, которое генерирует анион фтора, например, тетрабутиламмонийфторидом. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы растворителя, который используется, конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного воз- действия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходяа(их растворителей включают простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан.

Реакция может протекать а широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить

реакцию при температуре, близкой к ком натной. Время, требуемое для осущостнпе- ния реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости or многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 10 минут до 18 часов.

Если группа Re представляет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу или алкоксикар- бонильную группу, ее можно элиминировать, обрабатывая соединение формулы (VIII) основанием в присутствии водного растворителя, или с помощью восстановления. В отношении природы используемого в этой реакции основания конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что оно не оказывает отрицательного воздействия на другие участки молекулы; может быть использовано любое основание, обычно применяемое в реакциях данного типа. Примеры подходящих оснований включают; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия: гидроокиси щелочных металлов, такие K;IK гидроокись натрия или гидроокись калия; а также концентрированный метэнольный раствор аммиака. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. Природа используемого растворителя конкретно не ограничивается, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты, и может быть использован любой растворитель, обычно применяемый в реакциях гидролиза. Примеры подходящих растворителей включают: воду, смесь воды и органического растворителя, такого как спирт (например, метанол, этанол или про- панол) или простой эфир (например, тетрагидрофуран или диоксэн). Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 150°С для того, чтобы избежать побочных реакций. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в указанных выше предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 1 до 10 часов.

Элиминирование группы Re путем восстановления можно осуществить, используя восстанавливающий агент, такой как бор- гидрид натрия, и обычный способ.

Если группа Re представляет собой аралкильную группу или арэлкилоксикар- бонильную группу, элиминирование группы предпочтительно осуществляют путем каталитического восстановления при температуре окружающего пространства с ис- пользованием катализатора, такого как платина или палладий на угле. Эту реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы растворителя конкретные ограничения отсутст- вуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; ароматические углеводороды, такие как толуол,бензол или ксилол; алифатические углеводороды, такие как гексан или циклогексан; слож- ные эфиры. такие как этилацетат или про- пилацетат; жирные кислоты, такие как уксусная кислота: а также смеси одного или нескольких любых этих растворителей с водой. Любой катализатор, обычно ис- пользуемый в реакциях восстановления, может быть использован и в этой реакции; предпочтительные примеры включают палладий на угле, никель Ренея, оксид платины, платиновую чернь, сложный окисел родия и алюминия, комплекс хлорида родия с три- фенилфосфином и двойной сульфат палладия и бария.

Давление в данной реакции не является существенным, но обычно составляет от 1 до 10 атмосфер.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 100°С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может варьироваться в широком интервале, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от реакционной температуры, типа катализатора и природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в указанных выше предпочтительных условиях, обычно достаточным является период времени от 5 минут до 24 часов.

Если группа Re представляет собой ал- кенилоксикарбонильную группу, то она обычно может быть элиминирована в тех же условиях, которые используются в случаях,

если Re представляет собой алифатическую ациальную группу, ароматическую ацильную группу или низшую алкоксикарбонильную группу. Следует отметить, что, когда группа Re представляет собой аллилоксикарбонильную группу, элиминирование особенно удобно проводить, используя палладий и трифенил- фосфин или тетракарбонил никеля, так как в этих случаях реакция может быть проведена с наименьшим вкладом побочных реакций.

На стадии А5 реакционной схемы А аминный фрагмент в положении 2 в соединении формулы (IX) ацилируют, предпочтительно используя от 1.0 до 1.1 эквивалента одного из описанных ниже ацилирующих агентов, получая соединение формулы (X).

Ацилирование можно осуществлять, проводя реакцию указанного аминного фрагмента с карбоновой кислотой формулы R ОН (где R2a имеет определенное выше значение) в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодии- мид (ДЦЮ или карбонилдимидазол, или с активированным ацилирующим агентом формулы R ЯУ (где R a имеет определенное выше значение, a Y обозначает уходящую группу, например, группу формулы OR атом галогена (такой как атом хлора, брома или иода), алифатическую ацилоксиг-- руппу (такую как алкилкарбонилоксигруппа, например, ацетокси- или пропиоксилоксиг- руппа, галогенированная алкилкарбонилоксигруппа, например, хлорацетокси-, дихлорацетокси-, трихлорацетокси- или трифторацетокисгруппа, низшая алкокси- алкилкарбонилоксигруппа, например, ме- токсиацетоксигруппа, или ненасыщенная алкилкарбонилоксигруппа, например (Ј)- 2-метил-2-бутенилоксигруппа); ароматическую ацилоксигруппу (такую как арилкар- бонилоксигруппа, например, бензоилок- сигруппа, галогенированная арилкар- бонилоксигруппа, например, 2-бром- бензилокси- или 4-хлорбензоилоксигруппа, алкилированная низшим алкилом арилкар- бонилоксигруппа, например, 2,4.6-триме- тилбензоилокси- или 4-толуоксигруппа, замещенная низшей алкоксильной группой арилкарбонилоксигруппа, например, 4-анизоилоксигруппа. нитровенная арил- кэрлонилоксигруппа, например, 4-нитробен- зоилоки- или 2-нитробензоилоксигруппа, тригалогенометоксигруппу (такую как трихлорметоксигруппа), низшую алкан- сульфонилоксигруппу(такую как метансуль- фонилокси- или этансульфонилоксигруппэ), галогенированную низшую алкансульфони- локсигруппу (такую как трифторметансуль- фонилокси- или этансульфонилоксигруппа),

арилсульфонилоксигруппу (такую как бен- золсульфонилокси- или пара-толуолсульфо- нилоксигруппа), реакцию предпочтительно проводят в среде растворителя в присутствии основания.

В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры под- ходящих растворителей включают галоге- нированные углеводороды, особенно галогенированные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; алифатические углеводороды, такие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как эти- лацетат; а также полярные растворители, включая сульфокислоты, такие как диметил- сульфоксид, и амиды, такие как диметил- формамид.

В отношении природы используемого основания конкретные ограничения также отсутствуют, и может быть использовано любое основания, которое обычно применяют в реакциях этого типа. Предпочтительные примеры включают органические основания, такие как триэтиламин, пиридин, ДБУ, ДБН, М,М-диметиламилин, N.N-диэтиланилин и М,М-диметилэминопиридин.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно от 20 до 50°С. Время, тре- буемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов и растворителя. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, достаточным оказывается период времени отО,1 до 24 часов.

На стадии А6 реакционной схемы А гид- роксильный фрагмент в положении 3 в соединениях формулы (X) модифицируют группой R3a получая соединение формулы (XI). Эта реакция, по существу, аналогична ацилированию аминного фрагмента на ста- дии А5, и может быть осуществлена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии А7 реакционной схемы А защищающую группу RV в положении I в соединении формулы (XI) элюминируют. получая соединение формулы (XII).

Природа реакции, используемой для удаления этой защищающей группы, разумеется, зависит от природы самой защищающей группы, и в данном случае может быть использована любая реакция, известная в данной области техники для удаления защищающих групп в соединениях данного типа.

Например, если группа R представляет собой силильную группу, аралкилоксикар- бонильную группу, аралкильную группу, алифатическую ацильную группу, ароматическую ацильную группу, алкоксикарбо- нильную группу, алкоксиметильную группу или замещенную этильную группу, то ее удаление можно осуществить тем же путем, что и в случае, когда группа Re элиминируетсся в соответствии со стадией А4.

Если группа R представляет собой тет- рагиропиранильную группу, тетрагидрофура- нильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тетрьгидротиенильную группу или винильную группу, она обычно может быть элиминирована обработкой соединения формулы (XI) кислотой в среде растворителя. В отношении природы используемой кислоты конкретные ограничения отсутствуют , и предпочтительные примеры включают хлористоводородную кислоту, серную кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту и уксусную кислоту.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает вредного воздействия на реакцию или на используемые реагенты. Примеры предпочтительных растворителей включают; органические растворители, такие как спирты (например, метанол или этанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран или диоксан), и смеси одного или нескольких таких растворителей с водой.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0°С до 50°С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, достаточным обычно

оказывается промежуток времени от 10 минут до 18 часов.

Если группа R представляет собой ал- кенилоксикарбонильную группу, она может быть элиминирована обработкой основанием в тех же условиях, которые используют для реакции элиминирования, когда группа R представляет собой алифатическую ацильную группу, ароматическую ациль- ную группу или алкоксикарбонильную группу. Следует отметить, что, если группа R представляет собой аллилоксикарбониль- ную группу, то элиминирование удобно проводить, используя палладий и трифенил- фосфин или тетракарбонил никеля, поскольку в этом случае реакция может быть проведена с минимальным уровнем побочных реакций.

Если группа R представляет собой аллильную группу, она предпочтительно может быть элиминирована реакцией соединения формулы (XI) в растворителе в присутствии катализатора для того, чтобы сдвинуть двойную связь и превратить группу в группу типа простого эфира фенола, после чего немедленно следует добавление смеси пиридин-иод-вода или неорганической кислоты, например, концентрированной соляной кислоты или серной кислоты.

Реакцию обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: галогениро- ва-нные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; простые эфиры, такие как диэтило- выйэфир, диоксан илитетрагидофуран; алифатические углеводороды, такие как гексан; ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол; сложные эфиры, такие как этилацетат; а также полярные растворители, например, сульфоксиды, такие как ди- метилсульфоксид, и амиды жирных кислот, такие как диметилформамид.

Примеры катализатора, который может быть использован в этой реакции, включают катализаторы, способные перемещать двойную связь, такие как палладиевые катализаторы, например, хлористый палладий и ацетат палладия, родиевые катализаторы, например, 1.5-циклооктади- ен-бис(метилдифенилфосфин)гекафторфос- фат родия и ацетат родия, и иридиевые катализаторы, например, 1,5-циклооктади- ен-бис(метилдифенилфосфин)гекафторфос фат иридия.

Реакция может протекать в широком диапазоне температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено,

что, как правило, удобно проводить реакцию при температуре от 0 до 100°С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую

0 очередь от температуры реакции и от природы используемых реагентов, катализатора и расторителя. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным являет5 ся период времени от 1 до 5 часов.

На стадии А8 реакционной схемы А гид- роксильную группу в положении I в соединении формулы (ХИ), полученного, как это описано выше, фосфорилируют. получая со0 единение формулы (XIII).

Фосфорилирование можно осуществлять, получая в растворителе анион с основанием, и проводя реакцию этого аниона с фосфорилирующим агентом.

5В отношении природы используемого

растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию или на используемые реагенты. Примерами подхо0 дящих растворителей являются; эфиры, та-- кие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; а также галогенирован- ные алифатические углеводороды, такие как хлористый метилен.

5 В отношении природы используемого в данном случае основания конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что оно способно образовывать анион, и любое основание, обычно используемое в реакциях

0 данного типа, может быть применено и здесь. Предпочтительные примеры включают: соединения лития, такие как бутиллитий и фениллитий; а также органические основания, такие как ДБУ, ДБН, ДМАП, триэтила5 мин и пиридин,

Используемый фосфорилирующий

агент может представлять собой любой

агент, обычно используемый для фосфори. лирования, такой как дибензилхлорфосфат

0 или дифенилхлорфосфат.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и точное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено.

5 что, как правило, удобно проводить реакцию пари температуре от -78°С до 50°С, предпочтительно от -78°С до комнатной температуры. Время, требуемое для осуществления реакции, также может меняться 8 широких пределах, в зависимости от многих

факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы растворителя. При условии, что реакцию проводят при вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 10 минут до 24 часов.

На стадии А9 реакционной схемы А защищающие группы в соединении формулы (XIII) элиминируют, получая соединение формулы (XIV), и, если желательно, любую защищающую группу в этом соединении, или группу R а также элиминируют.

Типы реакций, используемых для элиминирования защищающей группы в остатке фосфорной кислоты и группы, за- щищающей гидроксильную группу, зависят главным образом от природы защищающей группы, и требуемые реакции элиминирования могут быть осуществлены в любом порядке; если желательно, то защищающая группа в остатке фосфорной кислоты может быть удалена одновременно с элиминированием группы, защищающей гидроксильную группу. Однако, из соображений удобства предпочтительно, чтобы группа Rio в остатке фосфорной кислоты была элиминирована в последнюю очередь.

Например, когда группа RIO представляет собой аралкильную группу, такую как бензильная группа, все защищающие труп- пы могут быть элиминированы одновременно путем каталитического восстановления в присутствии катализатора палладий на углероде при температуре от -78°С. до 25°С, включая случай, когда гидрокильные группы eR а и/или R a имеют защищающие группы. Также, если группа RIO представляет собой арильную группу, например, фенильную группу, элиминирование защищающей группы может быть осуществлено путем ка- талитического восстановления в присутствии катализатора палладий на углероде с последующим каталитическим восстановлением в присутствии оксида платины в качестве катализатора.

В случае, когда защищающей группой является группа Re или Rg ее можно удалить (например, в случае ацетонида) очисткой с помощью гель-хроматографии на силикаге- ле. Однако, более удобно элиминировать такую защищающую группу в растворителе (таком как водная уксусная кислота, простой эфир, например, тетрагидрофуран или диоксан, или спирт, например, этанол или метанол) при температуре от 0 до 100°С, используя катализатор, такой как разбавленная соляная кислота, разбавленная серная кислота или пэрэ-толуолсульфоновая кислота.

Когда требуется получить водорастворимую соль фосфорной кислоты, соединение формулы (XIV) сначала промывают разбавленной водной неорганической кислотой (такой как разбавленная соляная кислота), а затем растворяют в растворителе (таком как хлороформ), после чего добавляют растворитель.

Реакционные схемы В-Е иллюстрируют варианты получения различных соединений, или получения промежуточных продуктов различными путями.

На стадии В1 реакционной схемы В гид роксильную группу в положении 3 в соединении формулы (VIII), полученном на стадии A3, ацилируют группой R , получая соединение формулы (XV), полученном на стадии A3, ацилируют группой R3a, получая соединение формулы (XV). Это ацилирование представляет собой, по существу, ту же реакцию, которая описана для стадии А5, и может быть проведено с использованием тех же реагентов и в тех же условиях, что и указанная реакция.

На стадии В2 реакционной схемы В защищающую группу Re в аминогруппе в положении 2 в соединении формулы (XV) элиминируют, получая соединение формулы (XVI) таким же путем, как это описано для стадии А4.

На стадии ВЗ реакционной схемы В аминогруппу в положении 2 в соединении формулы (XVI) модифицируют группой Raa в соответствии со способом, описанным для стадии А5, получая соединение формулы (XI).

Полученное таким образом соединение формулы (XI) может быть далее подвергнуто превращением, описанным для стадий А7- А9 с получением соединения, соответствующего соединению формулы (XIV).

На стадии С1 реакционной схемы С гид- роксильные группы в положениях 4 и 6 в соединении формулы (XI) элиминируют, получая соединение формулы (XVII). Это можно осуществить способами, аналогичными описанным для стадии А9.

На стадии С2 реакционной схемы С гидроксильную группу в положении б в соединении формулы (XVII) защищают группой RII получая соединение формулы (XVIИ).

Соединение формулы (XVIII) можно получить реакцией первичной гидроксиль- ной группы в положении 6 в соединении формулы (XVII) с соединением формулы RnY (где Rn и Y имеют определенные выше значения), таким как хлорметилметиловый эфир, бензилхлорметиловый эфир, бензил- хлорформат или 2,2,2-трихлорэтилхлоро- формат при температуре от -50 до 50°С в

растворителе (например, в галогенирован- ном углеводороде, таком как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод, простом эфире, таком как диэтило- вый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, алифатическом углеводороде, таком как гек- сан, ароматическом углеводороде, таком как бензол или толуол, сложном эфире, таком как этилацетат, или в полярном растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид или ацетон) в присутствии основания (например, ДБУ, ДБН, ДМАЦ, ДАБЦО, пиридин, триэтиламина, анилина, N.N-диметиланилина или N.N-диэ- тиланилина); или в растворителе (например, в ацетоне, тетрагидофуране или диоксане) в присутствии водного раствора основания (например, гидроокиси натрия, гидроокиси калия,карбоната калия, карбоната натрия и гидрокарбоната натрия),

На стадии СЗ реакционной схемы С гид- роксильную группу в положении 4 в соединении формулы (XVHI) фосфорилируют, получая соединение формулы (XIX). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А8, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов..

На стадии С4 реакционной схемы С защищающие группы в соединении формулы (XIX) элиминируют, получая соединение формулы (XX). На этой стадии элиминирование групп R и RI 1 защищающих гидроксиль- ные группы, может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными для стадии А7. Если защищающая гидроки- силгруппа присутствует в группе R2a и/или R3a то элиминирование этих защищающих групп и защищающей группы Ri2 в остатке фосфорной кислоты можно осуществить в соответствии со способами, описанными для стадии А9. Однако, предпочтительно элиминирование проводят таким образом, чтобы защищающая группа ,Ri2 в остатке фосфорной кислоты была элиминирована после того, как вначале будут элиминированы любые другие защищающие группы.

На стадии С5 реакционной схемы С группу, защищающую гидроксильную группу в положении I соединения формулы (XIX), селективно элиминируют, что может быть осуществлено в соответствии со способами, описанными для стадии А7, а затем гидроксильную группу в положении I в полученном соединении фосфорилируют согласно способам, описанным для стадии А8. Защищающая гидроксилгруппа Rn и/или защищающая гидроксил группа на группе R а и/или R2a (если она присутствует) и защищающая группа Ri2 в остатке фосфорной кислоты могут затем быть элиминированы с получением соединения формулы (XXI) в соответствии со способами, описанными для стадии А9.

На стадии DI реакционной схемы D

группу R защищающую гидроксильную группу в положении I соединения формулы (XIX) селективно элиминируют, получая соединение формулы (XXff). Эта реакция, по

0 существу, аналогична реакции на стадии А7 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии Da реакционной схемы гидро5 ксильную группу в положении I в соединении формулы (XXII) замещают на атом фтора, используя фторирующий агент, и получают соединение формулы (XXHI).

Эту реакцию предпочтительно прово0 дят в присутствии растворителя, В отношении природы используемого растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, что он не оказывает отрицательного влияния на реакцию и на используемые

5 реагенты, и что он растворяет исходные вещества по крайней мере в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают: алифатические углеводороды, такие как гексан, гептан, лигроин или пет0 релейный эфир; ароматические углеводо-- роды, такие как бензол, толуол или ксилол; галогенированные углеводороды, такие как хлористый метилен, хлороформ, четыреххлористый углерод, дихлорэтаны, хлорбен5 зол, или дихлорбензолы; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, пропи- лацетат, бутилацетат или диэтилкабонат; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидро0 фуран, диоксан, диметоксиэтан или диме- тиловый эфир диэтиленгликоля; а также кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, изофорон или цикло- гексанон.

5 Природа используемого в данном случае фторирующего агента не является существенной, и любой реагент, обычно используемый для фторирования спиртов, может также быть использован и в этой ре0 акции. Предпочтительные примеры включают соединения формулы: (Ri3)(Ri4)NSF3(rfle Ri3 и Rn являются одинаковыми или разными, и каждая из этих групп представляет собой низшуюалкильную группу, например,

5 указанную выше в примерах (предпочтительно метильную или этильную группу), или они вместе представляют собой низшую алкиленовую группу, которая может содержать между двумя этими фрагментами атом кислорода. Примеры низших алкиленовых групп включают алкиленовые группы с числом атомов углерода от 1 до б, например, метиленовую, метилметиленовую, этиленовую, пропиленовую, триметиленовую, тетраметиленовую, 1-метилтриметилено- вую, 2-метилтриметиленовую, 3-метилтри- метиленовую, 3-пентаметиленовую и гексаметиленовую группы, предпочтительно тетраметиленовую или пентаметилено- вую группы. Предпочтительными являются диалкиламиносератрифторидные соединения.

Реакция может протекать в широком интервале температур, и конкретное значение температуры реакции не является существенным для изобретения. Было найдено, что, как правило, удобно проводить реакцию при температура от -20 до 120°С, предпочтительно от 0°С до ЮО°С. Время, требуемое для осуществления реакции, также может варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, в первую очередь от температуры реакции и от природы реагентов. При условии, что реакцию проводят в вышеуказанных предпочтительных условиях, обычно достаточным оказывается период времени от 0,1 часа до 5 дней.

На стадии Оз реакционной схемы D группу Rn защищающую гидроксильную группу в положении 6 в соединении формулы (ХХ1И)элиминируют, получая соединение формулы (XXIV) и, если требуется, элиминируют также защищающую гидроксил группу в группе R и/или R а. Эта стадия, по существу, аналогична стадии А7, и может быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же условиях.

На стадии D4 реакционной схемы D элиминируют защищающую группу в остатке фосфорной кислоты, получая соединение формулы (XXV). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А9 реакционной схемы А, и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии EI реакционной схемы Е группу Rn, защищающую гмдрокильную группу в положении 6 в соединении формулы (XIX), селективно элиминируют, получая соединение формулы (XXVI). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии А7 реакционной схемы А, и может быть осуществлена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии Е2 реакционной схемы Е гидроксильную группу в положении б в соединении формулы (XXVI) превращают в атом фтора, получая соединение формулы (XXVII). Эта реакция, по существу, аналогична реакции на стадии D2 реакционной схемы D и может быть проведена в тех же условиях и с использованием тех же реагентов.

На стадии Ез реакционной схемы Е 5 группу R защищающую гидроксильную группу в положении I в соединении формулы (XXVII), селективно элиминируют, получая соединение формулы (XXVIII). Эта стадия, по существу, аналогична стадии А7, и может

0 быть осуществлена с использованием тех же реагентов и в тех же условиях.

На стадии ЕА реакционной схемы Е защищающую группу в остатке фосфорной кислоты в соединении формулы (XXVIII) зли5 минируют, получая соединение формулы (XXIX). Если желательно, вслед за этим можно осуществить элиминирование защищающей гидроксил группы в группе R2a и/или в группе R например, способами, описанны0 ми для стадии А9 реакционной схемы А, Биологическая активность. Было найдено, что заявляемые соединения обладают активностью типа активности липида А без, как в настоящее время счита5 ется, отрицательных токсических свойств липида А и связанных с ним природных соединений или соединений, полученных из этих природных источников. Эта активность иллюстрируется следующим тестом.

0

Анализ (14С)-простагландина D2, выделившегося в культивированных клетках

Использованные клетки представляли собой макрофагоподобные клетки мышей

5 клеточной линии J 774.1. Их высевали с плотностью примерно 5 х 10° клеток на ячейку в 12-ячеечных чашках; каждая из ячеек содержала 1 мл культуральной среды, содержащей HamF-12 с 10% сыворотки ново0 рожденного теленка.

Затем клетки культивировали при 37°С в течение ночи, после чего их метили 14С, инкубируя с (14С)-арахидоновой кислотой при 37°С в течение 18 часов. По окончании

5 этого времени каждую ячейку трижды промывали, каждый раз используя 0.5 мл культуральной среды с температурой 37°С. Затем к каждой ячейке добавляли 10 мкмо- лей одного из тестируемых соединений, и

0 клетки инкубировали еще на 12 часов при 37°С. Культуральные среды затем собирали и центрифугировали в течение 5 минут при 10,000 G. Среду подкисляли до рН 3,0 добавлением 0,1 N водного раствора соляной

5 кислоты, и затем экстрагировали выделившийся в среду простагландин 2 смесью хлороформ-метанол состава 2:1 (по обьему). Полученную смесь анализировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). используя в качестве растворителя смесь хлороформа, этилацетата, метанола, уксусной кислоты и воды состава 70:30:8:1:0,5 (по объему), Содержащий радиоактивную метку простагландин 2 был локализован методом авторадиографии. Области, показывающие наличие радиоактивности, соскребали с пластинок для ТСХ, и радиоактивность определяли с помощью сцинтилляционно- го счетчика, что давало измерение количества образовавшегося простагландина Da. Уровень стимулирования образования простагландина Da тестируемым соединением является достоверной мерой активности этого соединения типа активности липида А.

Несколько заявляемых соединений были подвергнуты тестированию; эти соединения указаны в нижеследующей таблице 4 ссылкой на номер примера, в котором это соединение было получено. Кроме того, известное соединение GLA-60, считающееся наиболее активным среди всех известных в настоящее время соединений данного типа, также было подвергнуто тестированию. Результаты в единицах числа импульсов в минуту приведены в таблице 4.

Как следует из вышеприведенных результатов, лучшие их заявляемых соединений обладают активностью, которая значительно выше активности GLA-60, в то время как все тестированные заявляемые соединения, результаты для которых приведены выше, обладают даже в худших случаях значительным уровнем активности.

Поэтому можно ожидать, что заявляемые соединения окажутся эффективными в лечении, профилактике и диагностике ряда заболеваний и расстройств, включая связанные с недостаточностями иммунной системы и с опухолями. Возможно, что эти соединения могут оказаться полезными в борьбе со СПИДом,

Заявляемые соединения могут быть введены людям или другим пациентам любым удобным способом, и могут, если желательно, быть смешаны с известными добавками, наполнителями, разбавителями или другими подобными агентами для облегчения введения, поглощения, транспортировке к месту проявления активности или для удобства пациента или врача, как это хорошо известно в данной области техники. Например, они могут быть введены оральным путем в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; или парентерально в форме инъекции или суппозитория. Эти фармацевтические препараты.можно приготовить в соответствии с известными способами, используя добавки, такие как наполнители, связующие, дезинтеграторы,

смазывающие вещества, стабилизаторы или корригенты. Вводимая доза зависит от ряда факторов, включая состояние, возраст и вес пациента, а также природу и степень

тяжести заболевания или расстройства, которое подлежит лечению. Однако, можно ожидать, что, как правило, вводимая доза должна составлять от 0,01 до 50 мг/кг а день для взрослого пациента (человека), и это ко0 личество может быть введено однократно или разбивкой на несколько доз.

Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами, которые показывают получение различных

5 заявляемых соединений.

Пример 1. 2-Деокси-2-(3 Р)-3 -ок- ситетрадеканоиламино -3-0-(, (-2-фтор-3 - окситетрадеканоил - «-D-глюко- пиранозил-1 -фосфат l(a) М-трифторацетилг0 люкозамин

160 г (0,742.моля) хлоргидрата D-(+)- глюкозамина растворяли в 2 200 мл метанола (99,6% чистоты) и 187,9 г моля) триэтиламина добавляли в полученный в

5 результате раствор. Затем по каплям в полученную в результате смесь добавляли 115,9 г этил трифторацетата при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.

0 В конце этого времени смесь концентриро-- вали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а затем в остаток несколько раз добавляли бензол (250 мл, дважды) и этил ацетат (250 мл), который за5 тем концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а затем, наконец, сушили в достаточной степени под вакуумом. Все полученное в результате сырое соединение трифторацетила исполь0 зовали на последующей стадии (в) без очистки.

1(в) Аллил 2-деокси-2-трифторацетила- мино-О-глгокопиранозид

1850 мл 2% (в/в) раствора хлористово5 дородной кислоты в аллиловом спирте добавляли в сырое трифтррацетиловое соединение, полученное в соответствии с описанием. Приведенным в примере l(a) выше, и смесь нагревали до дефлегмации

0 на 30 минут, В конце этого времени смесь охлаждали до примерно 50° смесью льда- воды и фильтровали через вспомогательный фильтрующий материал Целит (торговое наименование). Фильтрат концентрировали

5 выпариванием при пониженном давлении, а затем в достаточной степени сушили под вакуумом. Все полученное в результате сырое соединение аплилоеого простого эфира использовали на последующей стадии l(c) без очистки.

l(c) Аллил 2-деокси-2-трифторацетила мино-4,б,0-изопропилиден-О-глюкопирэно зид

Все сырое соединение аллилового простого эфира, полученное, как описано в примере (в) выше, растворяли в 740 мл диметилформамида, и в полученный в результате раствор добавляли 370 мл 2,2-ди- метоксипропана. Затем добавляли 7,5 г пара-толуолсульфоната пиридиния и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этмлацетатом. Осадки удаляли фильтрацией, а фильтрат промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, в указанном порядке; его сушили над безводным сульфатом магния. Далее, высушенный материал фильтровали, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит и активированный углерод; фильтрат затем концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток затем наносили на хро- матографическую колонну с силикагелем, чтобы осуществить разделение и очистку, используя смесь в объемном отношении 3:2 циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента. чтобы получить 80,5 г соединения из заголовка примера, имеющего а-эфирную связь в 1-позиции и 77,3 г соединения из заголовка примера, имеющего / --эфирную связь в 1-позиции. Либо «-соединение, либо / -соединение можно использовать на последующей реакции стадии I (d). а-аллиловое соединение:

Масс-спектр, m/z 356 (М +1), 340, 298, 282, 256, 240. 222, 211. 193, 168, 126, 109, 101.

/ -аллиловое соединение:

Масс-спектр, m/z: 356 (М+ -1), 340. 298, 280. 240, 222, 211. 193, 168, 155, 145, 126, 114. 101.

l(d) Аллил 2-деокси-2-амино-4,б,0-изо- пропилиден-/ - D-глюкопиранозид

10 г трифторацетилового соединения, полученного как это описано в примере l(c) выше, растворяли в 200 мл этанола (чистота 99,5%) и добавляли в полученный в результате раствор 100 мл 1 N водного раствора гидрата окиси натрия после чего смесь нагревали до дефлегмации в течение 4 часов. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и этил ацетата сушили выпариванием при пониженном давлении. Маслянистый остаток наносили на хроматографическую колонну из 5 силикагеля и подвергали очистке, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%} соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса

10 (. 60 мгц)5 долей на миллион: 1,43(ЗН, синглет), 1,52 (ЗН. синглет), 2,40 (ЗН, широкий), 2,6-4,6 (9Н. мультиплет), 5,05-6,35 (ЗН, мультиплет).

Элементный анализ:

5Рассчитано для Ci2H2iNOs (молекулярный вес 259,3) С 55,58%, Н 8,16 N 5,40% Найдено, %: С 55,37 Н 8,р5 N 5,40 (е) Аллил 2-деокси-2-(ЗР)-3-бензилок- ситетрадеканоилэмино -4,6,0-изопропили0 ден-/ -D-глюкопиранозид

5 г (19,3 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере l(d) выше, растворяли в 150 мл метилен хлорида, а затем в полученный в результате раствор

5 добавляли 6.8 г (Р)-З-бензилокситетраде- кановой кислоты, затем 4,79 г N.N-дицик- логексилкарбодиимида; затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого време0 нихмесь фильтровали, а фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слои этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и

5 насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали и этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном

0 давлении. Остаток наносили на хроматогра- фическую колонну из силикагеля и подвергали очистке, используя смесь (1:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,33 г (выход 48%) со5 единения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) j- макс см 1: 3510. 3280. 1643. 1550.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCia, 270 МГц) 6 долей на миллион: 0,88

0 (ЗН, триплет, J 6.9 Гц); 1,20-1,41 (18Н, мультиплет); 1.45 (ЗН, синглет); 1,52 (ЗН, синглет), 1,56-1,70 (2Н, мультиплет), 2,43 (1 Н, дублет дублетов, J 6.9 и 15.4 Гц); 2,56 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 15,0 Гц),

5 3,19-3,29 (1Н, мультиплет). 3,46-3,63 (2Н, мультиплет), 3,75-3,94 (5Н. мультиплет), 4,18-4,24 (1Н, мультиплет), 4,36(1Н, дублет, J 2.6 Гц). 4,45-4,62 (ЗН. мультиплет), 5,12- 5,26 (2Н, мультиплет), 5.70-5,88 (1 Н, мультиплет), 6,72 (1Н, дублет, J 5,9 Гц), 7,30-7,37 (5Н, мультиплет).

1) (f) Аллил 2-деокси-2-(з Р)-3-бензилок- ситетрадеканоиламино -3-0-(2Н5, 3SR)-2- фтор-3 -(бенэилокси)тетрадеканоил -4,6-0-и зопропилмден-/ -D-глюкопираноэид

1 г (1,74 ммоля) N-ацилового соединения, полученного как это описано в l(e), растворяли в 80 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавля- ли 828 мг (+)-син-2-фтор-3-бензилоксикар- бонилокситетрадекановой кислоты. Затем добавляли 359 мг N.N-дмциклогексилкэрбо- диимида и 255 мг 4-диметиламинопиридина в указанном порядке в полученную в резуль- тате смесь, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени, смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным суль- фатом-магния. Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хроматографичекой колонне с силикагелем, используя смесь (5:1, объем) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 1,22 г (выход 73,6%) соединения из заголовка примера. Элементный анализ:

Рассчитано для CssHeiFNOn N20 (моле- кулярный вес, 972, 3):

С 67,94 Н 8,96% N 1,44% F 1.95% Найдено. %: С 67,79 Н 8,98 N 1,40 F 1,96 Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) . см 1:3290,1750,1655.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з. 60 МГц) д долей на миллион: 0,66- 2,43 (57Н, мультиплет), 3,12-6,53 (17Н, мультиплет включая 4,98 (2Н, синглетУ)} 7,28 (ЮН, синглет). l(g) 2-деокси-2-(Зт-3-бензи- локситетрадекэноиламино -3-0-(, 3RS)- 2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)-тетаде- каноилЗ-4-6 0-изопропилиден-0- глюкопи- раноза.

380мг соединения, полученного как это описано в примере l(f) выше, растворяя в 20 мл сухого тетрагидррфурана и в полученный в результате раствор добавляли 17 мг (5% молей) гексафторфосфата 1,5-циклооктэди- ен-бис(метилдифенилфосфин)иридия. За- тем реакционный сосуд продували, сначала азотом, а затем водородом. После того, как окраска жидкости изменялась с красной на бесцветную, атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляли 2 мл воды, 200мг иода и 0,2 мл пиридина, и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени смесь концентрировала отпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Затем реакционную смесь промывали 5% (в/о) водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали обработке на хроматографиче- ской колонне из силикагеля, используя смесь (3:1. объем) циклогексанэ и этил ацетата в качестве элюента. чтобы получить 280 мг (выход 76,9%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з- 60 МГц) долей на миллион.

0,53-2,78 (58Н, мультиплет), 3,48-5,43 (11Н, мультиплет включая 5,12 (2Н, синглет)} 6.25 (1Н. дублет, J 8 Гц), 7.28-7,48 (ЮН, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано для CszHaoFNOn (молекулярный вес, 914,2):

С 68,32 Н8.82 N 1,53 F 2,08

Найдено: С 68,17 Н 8,99 N 1,56 F2,13%

(h) 2-деокси-2-(3 н)-3-окситетрадекано- иламино -3-0-(2РГз, 3 feR (2-фтор-3- окитетра- деканоия -«-0-1 -фосфат.

550 мг соединения, полученного как это описано в примере l(g) выше, растворяли в 20 мл сухого тетрагидрофурана и медленно при температуре -78°С в полученный в результате раствор в потоке азота добавляли 0,4 мл бутиллития (в форме 1,6 М раствора в гексане). Через 2 минуты по каплям добавляли в смесь 5 мл раствора сухого тетрагидрофурана, содержащего 231 мг дибензил фосфорхлоридата. Еще через 5 минут при той же температуре добавляли 1 г 10% (в/в) палладия на углероде, чтобы осуществить гидрогенизацию. Через 15 минут смеси давали возможность вернуться к комнатной температуре от -78°С и перемешивали в течение 3 часа, В конце этого времени смесь фильтровали и тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на хрома- тографической колонне из силикагеля, используя смесь (5:1, объемы) хлороформа и метанола в качестве элюента, чтобы получить 98 мг (выход 22.3%) соединения из заголовка примера,

FAB-масс спектр, m/z: 728 (М-Н)

(f-JAB) масс Спектр это это масс-спектр при бомбардировке быстрыми атомами). (

ПримерЗ. 2-Деокси-2-(2Ь, 3$У2- фтор-3-окситетрадекэноиламидо}-3-0-(3 к) -окситетрадиканоил)-«-О-глюкопиранозил- 1-фосфэт.

2(а) Аллил 2-деокси-2- {ЗР, 3S) и (2S, 3R)- -фтрр-зЦбензилокикарбонилокси гетраде- каноиламино)-4.6-0-изопропилиден-/3 0-глю- копиранозид

10 г (38,56 ммоля) аллил 2-деокис-2-ами- но-4,б-0-изопропилиден-/ -D-глюколмрано- зида полученного как это описано в примере l(d) растворяли в 200 мл метилен хлорида ив полученный в результате раствор добавляли 16,06 г (+)-син-2-фтрр-3-(б.ен зилоксикарб6нилокси)тетрадекановой

кислоты. 9,55 г М,Ы-дициклогекеилкарбо- диимида, далее, добавляли в полученную в результате смесь, после.чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение, одного часа.. В конце этого времени, смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а затем разбавляли этип ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и на- сыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давле- ний. Остаток подвергали очистке через хроматографическую колонну на силикаге- ле, используя смесь 2:1 (объемы) циклогек- сана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 9,60 г(выход 39,0%)(2R, З З)- изомера целевого М-ацилового соединения и 9,67 г (выход 39.3%) (2(S, з р)-изомера целевого N-ацилового соединения.

(2R, З -соединение:

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3 270 МГц) д долей на миллион:

0.88 (ЗН, триплет, J 6,9 Гц), 1,18-1.43 (18Н, мультиплет). 1.47 (ЗН, синглет), 1,53 (ЗН, синглет), 1,67-1,98 (2Н, мультиплет), 3,15-3,24(1Н. мультиплет), 3,57-3,84 (5Н, мультиплет). 3,91 (1Н, дублет дублетов, J - 5,5 и 10,6 Гц), 4,02 (1Н, дублет дублетов, J 6,2 и 12,8 Гц), 4,23-4,30(Ж. мультиплет), 4,39 (1 Н, дублет, J 8,06 Гц), 4,94 (1 Н, дублет дублетов, J 2,2 и 47,6 Гц), 5,14-5,28 (5Н, мультиплет), 6,45 (1Н, триплет, J 5,4 Гц), 7,34-7,41 (5Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения () VMWC 1750.1685, 1535.

Элементный анализ:

Рассчитано для (молекулярный вес, 637,8): С 64,03% Н 8,22 N 2.20 F 2,98%

Найдено: С 63,96 Н 8,440 N 2.59 F 2.97%

(2fS, З ну-соединение:

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDC13. 270 МГц) д долей на миллион: 0.88 (ЗН, триплет, J 6,9 Гц), 1,18-1,43 (18Н, мультиплет), 1.45 (ЗН, синглет), 1,53 (ЗН. синглет). 1,54-2,01 (2Н, мультиплет). 3,30-3,36 (ЗН, мультиплет), 3,55 (1Н, триплет, J 9,5 Гц), 3,80(1 Н. триплет, J 10,3 Гц), 3,93 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 11,0 Гц), 4,01-4,14 (2Н, мультиплет), 4,27 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 18.3 Гц), 4,87 (1 Н, дублет, J 8,4 Гц), 4,91 (1Н, дублет дублетсв. J 2,2 и 48,0 Гц), 6,09-5,3 (5Н, мультиплет), 5,78- 5,93 (1Н, мультиплет). 6,60(1Н, триплет. J 5,1 Гц), 7,26-7,38 (5Н. мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано для Cs HszFNOg (молекулярный вес, 637,8):

С 64,03 И 8,22 N 2,20 F 2,98%

Найдено: С 63,84 Н 8,33 N 2,76 F 3,02%

Инфракрасный спектр поглощения (СНС1з) 1 макс 1750. 1685. 1535.,

2(в) Аллил-2-деокси-2-(2Ъ, 35)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси тетрадеканоилэ мино}-3-0-(ЗВ)-3- бензил.окситетрадекано- ,6-0-изопропилиден-/}-0-глюкопираНОЗИД;

... 3,5 г (5,49 ммоля) (2R, 35)-соединения, полученного как это описано в примере 2(а), растворяли в 150 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 1,93 г (Н)-З-бензилокситетрадекановой кислоты. Затем в полученную в результате смесь добавляли 0,7 г 4-диметиламинопи- риди.на и 1.36 г N.N-дициклогексилкэрбо- диимида, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над .безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали, а этилацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографиче- ской колонне через силикагель, используя смесь 5:1 (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве эпюента, чтобы получить 3,54 г (67.6%). соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,6 Гц), 1,25-1,73 (46Н, мультиплет), 2,42-2,61 (2Н, мультиплет), 3,35-3,42 (1Н, мультиплет), 3,56-4,08 (6Н, мультиплет),4,21 -4,28 (1Н, мультиплет), 4.40-4,98 (4Н, мультиплет), 5.07-5,36 (6Н, мультиплет), 5,72-5,86 (1Н, мультиплет), 6,44-6,48 (1 Н, мультиплет), 7.14-7.35 (ЮН, мультиплет).

Инкракрасный спектр поглощения (СНСЬ) Умакс см 1: 1743, 1695, 1530.

2(с) 2 деокси-2-(-2Ь, 35)-2-фтор-ЗЧбен- зилоксикзрбонилокси)тетрадеканоилами- 0-{()-3-бензилокситетрадеканоил - 4,6-0-изопропилиден-0-глкжопираноза

Все соединенное, полученное как это описано в примере 2(в) выше, обрабатывали так же, как это описано в примере (д): чтобы получить 2.69 г (выход 79,3 %) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3. 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,2 Гц), 1,23-1,73 (46Н, мультиплет), 2,42-2,54 (ЗН. мульти- плет), 3,60-4,02 (6Н, мультиплет), 4,42-5.27 (9Н, мультиплет), 7.16-7,46 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНСЗз) Умахс 1745. 1685, 1535.

2{d) 2-Деокси-2-(-2К. 35)2-фтор-3-окси- тетрадеканоиламино}-3-0-( (оксистет- радеканоил|-й-О-глюкопиранозил-1- фосфат

914мг соединения, полученного в соот- ветстаиис описанием, приведенным в примере 2{с), обрабатывали при помощи тех же процедур, что описаны в примере 1(h), чтобы получить 91 мг (выход 11%) соединения из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 728 М-Н. Пример 3. 2-Деокси-2- {2(5. зЪ)-2- фтор-3-окситетрадеканоиламидо -3-0-(-3- Я З окситетрадеканоил а-О-глюкопира- нозил-1-фосфат/ t

3(а) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила MHHOJ-S-O-KSRJ-S бензилоксикарбонилок- си етрадеканоил -О-изопропилиден-уЗ- D-глюкопиранозид; . . t

3,5 г аллил 2-деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила ,б-0- изопропилиден- / -D-глюкопи- ранозида полученного, как это описано в примере 2(a)J обрабатывали при помощи 2.0 г (Н)-З-бензилоксикарбонилокситетра- декановой кислоты, 0,7 г 4-диметиламино пиридина и 1,36 г N.N-дициклогексил- карбодиимида в 150 мл метилен хлорида

при помощи тех же процедур, что описаны в примере 2(в), чтобы получить 2,7 г (выход 49,3%) соединения из заголовка примера. i

3(в) 2-Деокси-2-(25, )-2(фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетр.адеканоиламин- (3 R)-3- (бензилоксикарбонилокси)тет- радеканоил -4,6-0-изопропилиден-О-глгоко пираноза

Все соединение, полученное как это описано в примере 3(а), обрабатывали в соответствии с описанием, приведенным в примере 1(д), чтобы получить 1,75 г (выход 67,5% соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион;

0,81-2,34 (52Н, мультиплет), 2,47-2,78 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, широкий), 3,45- 5,51 {14Н, мультиплет (включая 5,12 (4Н, синглет)}6,65(1Н, широкий), 7,35 (ЮН, син- глет).

Инфракрасный спектр поглощения () 1 макс см 1: 1745, 1670. 1545.

3 (2-Деокси-2-(2;5, ЗР)-2-фтор-3-окситет- радеканоиламидо -3-0-(ЗН)-3-окситетраде каноил - ог-0-глюкопиранозил-1-фосфат

Все соединение, полученное в соответствии с описанием, приведенным в примере 3(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(h),- чтобы получить 190 мг (выход 29,3%) соединения из заголовка поимеоа. . . ( . . Пример4.2-Деокси-2-(2 Р,35)-2 -фтор- 3-окситетрадеканоиламидо -3-0-(3 Я)-3- окситетрадекан.оил -а-0-глюкопиранозил - 4-фосфат. р ; t

4(а) Аллил 2-деокси-2-(2В, 35)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоила мино -3-0-()-3- (бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоил -4,6-0-изопропилиден-/ - -D-глюкопиранозид

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIs, 60 МГц) д долей на миллион:

0.86-2,23 (52Н, муяьтипяет). 2,45-2,54 (2Н, мультиплет), 3,17-6,30 19Н, мультиплет

(включая 5,12 (4Н, синглет); 6,58 (1Н, широкий), 7,33 (1Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Умакс см 1: 1745, 1671, 1545.

4(в) Аллил 2-деокси-2-(2, ЗгЗ)2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси(тетрадеканоила мино)-3-0-(ЗН)3- (бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоил}-/3-0-глюкопираноэид

5 г (5,24 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 4(а), суспендировали в 50 мл 80% (о/о) водной уксусной кислоты, и эту суспензию перемешивали при температуре 50°С в течение 30 минут. В конце этого времени уксусную кислоту удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь 1:1 (объемы) цикяогексана и этил ацетата в качестве элюентэ, чтобы получить 4,55 г выход 94,8% соединения из заголовка примера,

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,08-1,84 (40Н, мультиплет), 2,47 (1Н, дублет дублетов, J 8,1 и 15,0 Гц), 2,58 (1Н, дублет дублетов, J 3,8 и 15,0 Гц), 3,26 (1 Неширокий), 3,40- 3,45 (1Н, широкий), 3,40-3,45 (1Н, мультиплет), 3,61 (1 Н, триплет, J 9,2 Гц), 3,75-3,94 (ЗН, мультиплет), 4,00-4,31 (2Н, мультиплет), 4.63 (1Н, дублет .J 8,4 Гц), 4,82-5,28 (1.1 Н, мультиплет), 5,75-5,88 (1Н. мультиплет), 6,00 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 8,4 Гц), 7,33-7,38 (ЮН, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано для CssHaoFNOis (молекулярный вес, 958,2%) . С 66,43 Н 8,42 N 1,46 F 1,98%

Найдено: 66,48 Н 8,72 N 1,60 F 1,96%

Инфракрасный спектр поглощения () vM3Kc см 1: 1745. 1695,1533.

4(с) Аллил 2-деокси-2-(4-2 Р, 3/5)-2-фтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои ламино -3-0-(ЗР)-3- (бензилоксикарбони- локси)тетрадеканоил -6-0-бензилоксикар- бонил-/ -D-глюкопиранозид

4,3 г(4,5 ммолп)соединения, полученного как это описано в примере 4(в), растворяли в 100 мл метилен хлорида и в полученныйв результате раствор добавляли 822 мг 4-диметиламинопиридина. Затем по каплям добавляли 916 мг бензил хлорофор- миата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого

карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем 5 фильтровали и этил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогрифической колонны через силикагель, используя смесь 5:1 (объе0 мы) циклогексзна и этилацетатэта в качестве элюента, чтобы получить 2,43 г (выход 49,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса

5 (CDCls, 60 МГц) б долей на миллион:

0,64-1,89 (46Н, мультиплет), 2,37-2,64 (2Н, мультиплет), 3,09-6,20 {22Н, мультиплет включая 5,09 (4Н, синглет), 6,13 (2Н. С инглет)}6,49(1Н, широкий), 7 32 (15Н,син0 глет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCb) vMaKcCM 1: 1745, 1695, 1533.

4(d) Аллил 2-деокси-2-(2К, 35)-2-фтор-3- (бензилоксмкарбонилокси)тетрадеканоила

5 мино -3-0-(ЗГ)-3- (бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоил -4-0-дифенилфосфорил-6- -0-бензилоксикарбонил-/ -D-глюкопиранозид

2,2г(2,01 ммоля) соединения, получен0 ного как это описано в примере 4(с), растворяли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 1,47 г 4-диметиламинопиридина. Затем по каплям добавляли 1,62 г дифенил хлорофос5 фата, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этил

0 ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным

5 сульфатом магния. Его фильтровали, а этил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографиче- ской колонны через силикагель, используя

0 смесь 3:1 (объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,65 г (выход 89.3%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса

5 (, 60 МГц) д долей на миллион:

0,64-2,05 (46Н, мультиплет). 2,25-2,51 (2Н, мультиплет), 3,00-6,15 (21 Н, мультиплет включая 5,08) 6Н, синглет)} 6,63 (1 Н, широкий), 7,18-7,33 (25Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНСз) 1747, 1690, 1590, 1530.

4(е) 2-Деокси-2-(2Ь, З -фтор-З бен- зилоксикарбонилокси}тетрадеканоилзми- Ho -3-0-()-3- бензилоксикарбонилокси}- тетрадекэноил -4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикэрбонил-О-глюкопираноза

2,50 г создинения, полученного как это описано в примере 4(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 1(д). чтобы получить 1,68 г (выход 69,9%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6.2 Гц). 1,13-1,71 (40Н, мультиплет), 2,37 {1Н, дублет дублетов, J 7.33 и 17,22 Гц). 2,55 (1Н, дублет дублетов, J 5,13 и 17,22 Гц). 3,61 (1Н. широкий). 3,83-3,90 (1Н, мультиплет), 4,16-4,37 (ЗН, мультиплет), 4,64-4,81 (2Н, мультиплет), 4,96-5,28 (9Н. мультиплет), 5,56 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11.0 Гц), 6,84 (1 Н, дублет дублетов, J 3,3 и 7,7 Гц), 7,09-7,37 (25Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCb) Пике .см 1: 1743, 1685, 1590.

4(f) 2-Деокси-2-(2Ъ, 35)-2-фтор-3;-окси- тетрадеканоиламамино -3-0-()-3-окси- тетрадеканоил - О-глюкопиранозил-4-фос- фат

1,3 г (1,01 ммоля) соединения„получен- ного как это описано в примере 4(е), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 1 г 10% (в/в) палладия на углероде. Затем в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов осуществляли каталитическое восстановление. В конце этого времени реакционную смесь фильтровали и в фильтрат добавляли 200 мг окиси платины, чтобы осуществить дальнейшее каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем фильтровали, а тетрагидрофуран удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны через сили- кагель, используя, сначала, смесь 9:1 (объемы) хлороформа и метанола, а затем 5:1 смесь (объемы) хлороформа и метанола в качестве элюентов, чтобы получить 490 мг (выход 66,3%)соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Умакссм 1: 1710, 1660.

FAB-масс спектр, m/z 728 М-Н.

Пример 5. 2-Деокси-2-(25, 3R)-2- фтор-3-окситетрадеканоиламино -3-0-(ЗР) -3- окситетрадеханоил -О- глюкопиранозил- 4-фосфат

5(а) Аллил 2-деокси-2-(25, 3 |3)-2-фтор-3(бен зилокси карбон и локси)тетра декано- иламино -3-0-(3 Р)-3- бензилокситетрадека- ,6-0-изопропилиден-/ -О-глюкопира- нозид

, 4.5 г (7,06 ммоля) аллил 2-деокси-2-{(2:3, ЗН)-2-фтор-3-(бензилоксикарбонилокси)т- ет-радеканоиламино -4,6-0-изопропилиден-/ -D-глюкопиранрзида полученного как это описано в примере 2(а) растворяли в 100 мл

тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 857 мл триэ- тиламина. В полученную в результате смесь по каплям добавляли 2, 3-бензилокси- тетрадеканоил хлорида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, после чего ее разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и этил ацетат удаляли вы-- париванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикаге- ле, используя 5:1 (объемы) смесь циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,1 г (выход 75,7%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) б долей на миллион:

0,65-2,08 {52Н, мультиплет включая

1,43 (ЗН, синглет)} 2,43-2,72 (2Н, мультиплет), 3.05-6,21 {19Н, мультиплет включая 4,48 (2Н. синглет), 5,12 (2Н, синглет) 6.31- 6,67(1Н, мультиплет); 7.28 (5Н. синглет), 7,30

(5Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощения

(КВг) г макссм 1: 1745, 1670. 1545. 1268. 1089,

5{в) Аллил-2-деокси-2-(2(3, зЬ)-2-фтор-3(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоиламино -3-0- (ЗВ)бензилокситетрэдекано- -D-глюкопиранозид

4,50 г соединения, полученного как это . описано в примере 5(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в). чтобы получить 4,14 г (выход 96%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного.резонанса (CDCIa. 60 МГц) f долей на миллион:

0.62-2,18-(46Н. мультиплет), 2,32-2,91 (4Н, мультиплет), 3,20-4,25(8Н, мультиплет). 4,28-4,71 {ЗН,мультиплет включзя4,48(2Н, синглет)}; 4,86-6,19 (8Н, мультиплет), 6,45- 6,85(1Н. мультиплет), 7,28(5Н, синглет), 7,31 (5Н, синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Лакеем 1: 1742, 1669, 1578, 1271.

5(с) Аллил-2-деокси-2-(25, 3)2-фтор-3- бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3-0-(ЗН)-3-бензилокситетрадек8но- ил -6-0-бензилоксикарбонил-/3 -D-глюкопи- ранозид

3,80 г соединения, полученного как описано в примере 5{в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в. примере 4(с), чтобы получить 2,85 г (выход 65,4%) соединения из заголовка примера..

Спектр ядерного магнитного резонана (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,85-2,08 (46Н, мультиплет), 2,41-2,64 (2Н, мультиплет), 3,00 (1Н, широкий), 3,48- 6,08 {21Н, мультиплет включая 4,45 (2Н, синглет), 5,15 (4Н, синглет)};6,18-6,72 (1Н, мультиплет), 7,26-7.56 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Гмакссм 1: 1750, 1727, 1676, 1548.

5(о) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗЯ)-2-фто-3- бензилоксикарбонилокситетрадекэноила мино -3-0-(3п)- 3-бензилокситетрадекано- ил -4-0-дифенилфосфорил-б-0-бензилокси- карбонил -О-глюкопирэнозид

2,60 г соединения, полученного как в примере 5(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 3,16 г (выход 99,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,72-1,87 (46Н, мультиплет), 2,26-2,49 (2Н, мультиплет), 3,45-6,05 {21 Н, мультиплет включая 4,30 (2Н, синглет), 5,05 (4Н, синглет)}; 6,18-6.50 (1Н, мультиплет), 6,89- 7,49 (25Н, мультиплет),

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) VwaKcCM 1: 1743, 1679, 1541, 1494.

5(е) 2-Деокси-2-{{25, ЗВ)-2-фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетрэдеканоилами- Ho -3-0-{(3R)- 3-бензилокситетрадеканоил}- 4-0-дифенилфосфорил-6-0-бензилоксикар бонил-О-глюкопираноза

2,80 г соединения, полученного как это описано в примере 5(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая описана в примере 1(д), чтобы получить 1,8 г (выход 66,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (. 60 МГц) д долей на миллион:

0,66-2,01 (46 Н, мультиппет), 2.16-2.56 (2Н, мультиплет), 2,89 (1Н, дублет. J 5 Гц), 5 3,38-5,71 {16Н, мультиплет включая 4,32 (2Н, синглет), 5,10 (4Н, синглет)}; 6,45-6,81 (1Н, мультиплет). 7,08-7,45 (25Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения

0 (КВг) Умакс 1747, 1685, 1590.

5(f) 2-Деокси-2-(25, 3 в)-21-фтор-3-окси- тетрадекзноиламино -3-0-(3 1Р)-3-окситетра деканоил -4-0-дифенилфосфоил-О-глкжопи- раноза

5880 мг (0,6 ммоля} соединения, полученного как это описано в примере 5(е), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 1 г 10% в/в палладия-науглероде. Затем

0 осуществляли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода, после чего смесь фильтровали. Тетрагидрофуран удаляли из фильтрата при помощи выпарива5 ния при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматог- раческой колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 340 мг (выход 56,2%) соединения из

0 заголовка примера.

Элементный анализ: Рассчитано для (молекулярный вес, 882,1): 5С 62,64 Н 8.34 N 1,50 F 2,15 Р 3,51%

Найдено: С 62,89 Н 8,24 N 1,47 F 2,15 Р

3 41% , , ,

5(д) 2-Деокси-2-(25, ЗВУ2-фтор-3-окситетрадеканоиламино}-3-0-(3к)-3-окситетра 0 деканоил - О-глюкопиранозил-4-фосфат

490 мг (0,56 ммоля) соединения, полученного как в примере 5(f), растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и в получении в результате раствор добавляли 80 г окиси 5 платины; затем осуществляли каталитическое восстановление при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем фильтровали и тетрагидрофуран удаляли при помо- 0 щи выпаривания при пониженном давлении, чтобы получить 380 мг (выход 93.7%) соединения из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано для Сз НббРМСИаР (молеку- 5 лярный вес, 729,9%

С 55,95 Н 8,98 N 1,92 F 2,60 Р 4,24%

Найдено: С 55,84 Н 9,22 N 1,94 F 2,51 Р 4,0%

FAB-масс спектр, т/г: 728 М-Н 502.

Пример 6. 2-Деокси-2-(2 К, 3 S)-2 - фтор-3-тетрадека.ноилокситетрадекзноила мино -3-0-тетрадеканоил-О-глюкопирэноз ил-4-фосфат

, 6(а) Аллил 2-деокси-2-(2/Р, 3S) и (2, зв)- 2-фтор-ЗУгетрадеканоилокси)тетрадекано- иламиноЗ-4,6-0-изопропилиден-/ -0-глю- колиранозид

5,18 г (20 ммолей) аллил 2-деоксис-2- амино-4,6-0-изопропилиден-/Ј-0-глюкопи- ранозйда полученного как в примере 1(d) растворяли в 150 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 9,93 г (±)-син-2-фтор-3-(тетрадеканоилок- си)тетрадекэновой кислоты. В полученную в результате смесь добавляли 4,95 г N.N-ди- циклогексилкарбодиимидэ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Слой этил ацетата затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонне из сили- кагеля, используя 3:1 смесь (объемы) цикло- гексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить, во-первых, 5,65 г (выход 39.6%) (2 R 35)-изомера соединения из заголовка примера, а затем 5,55 г (выход 38,9%) (2 S, 3 В)-изомера соединения из заголовка примера.

(3 R, 3 5}-соединение:

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (6Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,20-1,38 (38Н, мультиплет). 1,44 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1.60-1,84 (5Н, мультиплет), 2,30 (2Н, триплет), 3,23-3,33 (1Н, мультиплет), 3,58-3,85 (4Н, мультиплет), 3,93 (1Н, дублет дублетов, J 5.5 и 10,6 Гц), 4,07 (1Н, дублет дублетов), J 6,2 и 12,8 Гц) 4,30- 4,37 (1Н, мультиплет), 4,76 (1Н, дублет, J 7.7 Гц), 4,93 (1Н, дублет дублетов, J 2,9 и 48,0 Гц), 5,20-5,36 (ЗН, мультиплет), 5.79- 5,94 (1Н, мультиплет), 6,44 (1Н, триплет. J 5,5 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения () VwaKc. 1735, 1680, 1535.

(2 S, 3 Н)-соединение:

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270) д долей на миллион:

0,88 (6Н. триплет, J 6.9 Гц), 1.20-1,38 (38Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56-1,76 (5Н, мультиплет), 2,29 (2Н, триплет), 3,30-3,41 (2Н, мультиплет), 3,57(1 Н, триплет, J 9,2 Гц), 3,80(1 Н, триплет, J 10,6 Гц), 3,93 (1 Н, дублет дублетов, J 5,5 и 11,0 Гц), 4,05-4,16(2Н, мультиплет), 4,29-4,36 (1Н, мультиплет), 4,77 (1Н, дублет. J 8,1 Гц), 4,89 (1 Н, дублет дублетов,

J 2,2 и 48,0 Гц), 5,20-5,34 (ЗН, мультиплет), 5,80-5,89 (1Н, мультиплет), 6,52 (1Н, триплет, J -5,5 Гц),

Инфракрасный спектр поглощения (CHCb) TWcCM 1: 1735, 1680, 1535.

6(в) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3- (тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино - 3-0-тетрадеканоил -3-4,0-0-изопропилиден- -/З-О-глюкопиранозид

2 г(2,8 ммоля)(2Р, 35)-соединения, полученного как это описано в примере 6(а) растворяли в 30 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 728 мг тетрадеканоил хлорида, В полученную в результате смесь добавляли 313 мг

триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом.

Ее затем промывали насыщенным водным- раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Смесь затем сушили над безводным сульфатом магния, после чего ее фильтровали и этил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматогар- фии через колонну из силикагеля, используя

5:1 (объемы) смесь циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 1,35 г (52.1 %) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса

(, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 6.6 Гц), 1,13-1,67 {70Н, мультиплет включая 1,36 (ЗН, синглет), 1,46(ЗН, синглет)}; 2,25-2,35 (4Н, мультиплет), 3,32-3,41 (1Н, мультиплет),

3,66-3,85 (ЗН. мультиплет), 3,95 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 10,6 Гц): 4,05(1Н, дублет дублетов, J 6.2 и 12,8 Гц). 4,26-4,34 (1 Н, мультиплет), 4,74-4.93 (2Н, мультиплет). 5,16-5,29 (4Н, мультиплет). 5.75-5,89

(1Н, муяьтиплет), 6,34 (1Н. дублет дублетов. J 4,4 и 8,8 Гц).

Элементный анализ: Рассчитано для Cs iHriflFIMOt (молекулярный вес. 924.4);

С 70,17 Н 10,69 N 1,52 F 2,06%

Найдено: С 70,41 Н 10,58 N 1,47 F 1.99%

Инфракрасный спектр поглощения () макссм 1: 1740, 1695.

Масс-спектр, т/г: 924 (М + 1), 909, 883, 867, 737, 724, 655, 638, 610, 526, 513, 452.

6(с) Аллил 2-деокси-2-(2 Н, 33)-2 -фтор- з -тетрадеканоилокситетрадеканоилэмино -3-0-тетрадеканоил- -D-глюкопиранозид

2,6 г соединения, полученного как это описано в примере 6(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, описанной в примере 4(в), чтобы получить 2 г (выход 80,4%) соединения из заголовка приме- рз.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц)6 долей на миллион:

0,66% 1,91 (74Н, мультиплет). 2.09-2,55 (4Н, мультиплет), 2,87-6,16 (15Н, мульти- плет), 6,54 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) VM3KC см 1: 1739. 1668, 1553, 1468, 1175.

6(d) Аллил 2-деокси-2-(2 Р, 35)2-фтор-3- тетрадеканоилокситетрадекзноиламино -3 -0-тетрэдеканоил- б-0-бензилоксикарбонил- -D-глюкЬпиранозид

1,9 г (2,15 ммоля) соединения, полученного, как это описано в примере 6(е), раство- ряли в 20 мл метилен хлорида и в полученную в результате смесь добавляли 550 мг бензил хлорформиата. В полученную в результате смесь затем добавляли 327 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. В конце этого времени реакционную смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали на- сыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне с силикагелем. используя 3:1 смесь (объемы) циклогексана и этил ацетата в ка- честве элюента, чтобы получить 660 мг (выход 30,2%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонана (CDCb, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,25-1,65 (66Н, мультиплет), 2,25-2,36 (4Н, муньти- плет), 2.82 (1 Н, синглет), 3.59-3.66 (2Н, мультиплет), 4,03 (1Н. дублет дублетов, J 6,2 и

12,8 Гц). 4.27(1Н, дублет дублетов, J 5,1 и 12,8 Гц), 4,42-4,52 (1 Н, мультиплет), 4.81 (1Н, дублет дублетов, J 3J и 47.6 Гц), 4.84 (Ж, дублет, J 8,1 Гц), 5,14-5,27 (6Н, мультиплет), 5,76-5,89 (1Н, мультиплет), 6,37 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 8,1 Гц), 7,34-7,40 (50Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBг) Гмакссм 1: 1737, 1678, 1550, 1285.

6(е) Аллил 2-деокси-2-(2 Р, 35)-2 -фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоилами- но -3-0-тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфо- рил-6-0-бензилоксикэрбонил-/ -0-глюко- пиранозид.

600 мг (0,589 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 6(d), растворяли в 20 мл метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 474,8 мг дифенил хлорфосфата. В полученную в результате смесь затем добавляли 62,6 мг триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В конце этого времени смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении и остаток разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насы-. щенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали, а этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 600 мг (выход 81,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 6,9 Гц), 1,05-1,73 (64Н, мультиплет), 2,11-2,3 (4Н, мультиплет), 3,46-3,56 (1Н, мультиплет), 3.77- 3,82 (1Н, мультиплет), (1Н, мультиплет), 4,03 (1Н, дублет дублетов, J 6.2 и 12,8 Гц), 4,19-4,38 (ЗН, мультиплет), 4,63-4,89 (2Н, мультиплет), 5,01-5,26 (6Н. мультиплет), 5,64-5,87 (2Н, мультиплет), 6.37 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 7,7 Гц), 7,11-7,34 (15Н, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитанодля C iHio9 FNOuP(молекулярный вес, 1250,6):

С 68.19 Н 8,79 N 1,12 F 1,52 Р 2,48%

Найдено: С 67,97 Н 8,56 N1,21 F 1,47 Р 2,47%

Инфракрасный спектр поглощения (СНС1з) Лакеем 1: 1743, 1690 .

6(f) 2-Деокси-2-(2 Р, З З -фтор-З -тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикарбонип-б-глюкопираноза

600 мг соединения, полученного как это описано в примере 6(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 1(д), чтобы получить 490мг (выход 84,3%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCla, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (9Н. триплет, J 7,0 Гц), 1,11-1,66 (64Н, мультиплет), 2.11-2,29 (4Н, мульти- плет), 3,36 (1Н, синглет), 4,13-4,39 (4Н, мультиплет), 4,71-5,56 (7Н, мультиплет), 6,70 (1Н, дублет дублетов. J 3,3 и 8,1 Гц), 7,11-7,35 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС1з) VwaKcCM 1: 1751, 1711, 1658.

6(д) 2-Декокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-О- глюкопираноза

490 мг соединения, полученного как это описано в примере 6(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 5(f), чтобы получить 270 мг (выход 75,9%) соединения из заголовка примера.

Элементный анализ:

Рассчитано для C6oHggFNOi2P (молекулярный вес, 1076,4):

С 66,95 Н,9,27 N 1,30 F 1.76 Р 2,88%

Найдено: С 67,23 Н 9.27 N 1,35 F 1,91 Р 2,81%

Инфракрасный спектр поглощения () vMaKCCM 1: 1735, 1685.

6(п) 2-Деокси-2-(2Р, 35}-2-фтор-3-тетра- деканоилокситетрадеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-0-глюкопиранозил-4-фос- фат

230 мг соединения, полученного как это описано в примере 6(д), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(д), чтобы получить 190 мг (выход 96,2%)соединения из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 922 М-Н.

Пример 7. 2-Деокси-2-(25, з к.)-2- фтор-3-тетрэдеканоилокситетрадеканоила мино -3-0-тетрадеканоил- D-глюкопирано- зил-4-фосфат ;

7(а) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3- : тетрадеканоилокситетрадеканоиламино |-3 -0-тетрадеканоил-4,6-0-из6пропилиден-/Ј- D-глюкопиранозид

2,9 г (4,06 ммоль) аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3-(тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино -4,6-0-изопропилиден-/3-0- глюкопиранозида полученного как это описано в примере 6(а) растворяли в 30 мл метиленхлоридэ и в полученный в результа5 те раствор добавляли 1,02 г тетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавляли 1 г N.N -дициклогексил- карбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного

часа. Однако, так как реакция не протекала, далее, добавляли 50 мг 4-диметиламино- пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1 часа. В конце этого времени смесь концентрирова5 ли выпариванием при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным . раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида на0 трия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его затем фильтровали и этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использовани5 ем хроматографической колонны на сили- кагеле, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 3,8 г соединения из заголовка примера (количественно).

0 Спектр ядерного магнитного резонанса- (CDCb. 60 МГц) д долей на миллион:

0.66-2,01 (79Н, мультиплет), 2,05-2,61 (4Н, мультиплет) 3,30-6,23 (14Н, мультиплет), 6,85 (1 Н, мультиплет),

5 Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Гмакссм 1: 1741, 1666, 1544, 1468.

7(в) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3- тетрадекарбонилокситетрадеканоилами- но -3-0-тетрадеканоил-/ -0-глюкопирано0 зид

3,8 г соединения, полученного как это описано в примере 7(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(в), чтобы получить 3,08 г 5 (выход 84,7 %) соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) г макссм 1: 1736, 1671, 1553, 1467.

7(с) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-30 тетрадеканоилокситетрадеканоиламино}-3 -0-тетрадеканоил- 6-0-бензилоксиметил-/9 - D-глюкопиранозид

2,7 г (3,05 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 7(В),

55 растворяли в 50 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 0,625 г бензил хлорметилового простого эфира. В полученную в результате смесь затем добавляли 0,355 г тетраметиленмочевины и смесь нагревали до дефлегмации на 6 часов. В конце этого времени метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на ко- лонне из силикагеля, используя смесь (3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,08 г (выход 67,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н. триплет, J 6,9 Гц), 1,20-1,73 (65Н, мультиплет), 2,24-2,37 (4Н, мульти- плет), 3,47-3,51 (1Н, мультиплет), 3,74 (1Н, триплет, J 9,5 Гц), 3,89-4,11 (4Н, мульти- плет), 4,26-4,33 (1Н, мультиплет), 4,59 (1Н, дублет, J 8,4 Гц), 4,63 (2Н, синглет), 4,79 {1Н, дублет дублетов, J 4,3 и 48,4 Гц), 4,81 (2Н, синглет), 5,03 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6 Гц), 5,15-5,30 (ЗН, мулыиплет), 5,80-5,88 (1Н, мультиплет), 6,36 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и. 9,2 Гц), 7,29-7,36 (5Н, мультиплет),

Инфракрасный спектр поглощения () макс 3430. 1738, 1695.

Масс-спектр, т/г: 986, 928, 834. 775, 717,596,509,456,383.354,298,285,268. ,

7(d) Аллил 2-деокси-2(25, 3 в)-2;-фтор-3 тетрадеканоилокситетрэдеканоиламмно -3 -О-тетрадеканоил-4-0- дифенилфосфорил-6- 0-бензилоксиметил-/ -О-глюкопиранозид

2,0 г соединения, полученного как это описано в примере 7(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 6(е), чтобы получить 2,5 г соединения из заголовка примера (количественно).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет., J 6,9 Гц). 1,10-1,68 (65Н, мультиплет), 2.08-2,31 (ЗН, мультиплет), 3,65-3,69 (2Н, мультиплет), 3,78-3,84 (1Н, мультиплет), 4,03-4,11 (2Н, мультиплет), 4,25-4,32 (1Н, мультиплет), 4.50-4,85 (7Н, мультиплет). 5,15-5.39 (4Н. мульти- плет), 5,76-5,83 (1Н, мультиплет), 6,38 (1Н, дублет, J 4,8 и 9,2 Гц), 7,13-7,44 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения () VM3KC см 1: 3430, 1740, 1695.

Масс-спектр, т/г. 1014. 994, 758, 670, 580,440,322, 268, , ,

7(е) 2-Деокси-2-{(25, ЗР)-2-фтор-3- тетра- деканоилокситетрэдеканоиламино -3-0- тетрадеканоил-4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксиметил-О-глюкопираноза

2,3 г соединения, полученного как это описано в примере 7(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая описана

в примере 1(д), чтобы получить 1, г (выход 71% соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIs, 60 МГц) д долей на миллион:

0,63-2,42 (77Н. мультиплет), 3.55-5,78 {14Н, мультиплет (включая 4.54 (2Н, синглет), 4.66 (2Н. синглет)}: 6,70 (2Н, мультиплет), 7,00-7.53 (15Н;дгультиплет).

7(f) 2-Деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3-тетра- деканоилокситетрадеканоиламино -3-0-тет радеканоил-4-0-дифенилфосфорил-0-глю- копмраноза

1,44 г (1,2 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 7(е), растворяли в 30 мл метанола и в полученный в результате раствор добавляли 1 г (10% (в/в) палладия на углероде. Далее, каталитическое восстановление осуществляли в атмосфере водорода при температуре 40-45°С в течение 3 часов. В конце этого времени смесь фильтровали, а метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием хроматографической колонны на силикаге- ле, используя смесь (1:1, объемы) циклогек-. сана и этил ацетата, в качестве элюента, чтобы получить 715 мг (выход 55,2%) соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения () Гмакс. 3440, 1740, 1690.

Элементный анализ:

Рассчитано для CeoHogFNO P (молекулярный вес, 1076,4):

С 66.95 Н 9,27 N 1,30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 66,96 Н 9,30 N 1,17 F 1,74 Р 2,81%, , ,

7(д) 2-Деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0 -тетрадеканомл-О-глюкопиранозил-4-фос- фат

550 мг соединения, полученного как это описано в примере 7(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(д), чтобы получить 420 мг (выход 89%) соединения из заголовка примера.

FAB-масс спектр, m/z: 922 (

Пример 8. 2-Деокси-2-(2(5, 3 R}-2- фтор-3-окситетрадеканоиламино -3-0-{() -3-(тетрадеканоилокси) тетрздеканоил -О- глюкопиранозил-4-фосфат , , ,,

8(а) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗР)-2-фтор-3- (бензилоксикарбони оксиЭтетрэдеканои- ламино -3-0-(3к)-3- (тетрадеканоилок- си)тетрадеканоил -4,6-0-изопропилидин-а- D-глюкопиранозид/

f 33.1 г аллил 2-деокси-2-{(25, з н)-2-фтор- 3-{бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои

ламино -4,6-0-изопропилиден-/ -0-глюко- пиранозида полученного как это описано в примере 2(а) растворяли в 700 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 25,9 г 3-тетрадеканоилок- ситетрадекановой кислоты. В полученную в результате смесь затем добавляли (7 г 4-диметиламинопиридина и 12,8 г N.N-ди- циклогексилкарбодиимида, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, В конце этого времени смесь фильтровали, концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении и разбавляли этил ацетатом. Затем слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Его фильтровали, а этил ацетат удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали обработке на колонне для хроматографии на силика- геле, используя смесь (5:1, объемы) цмкло- гексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы-получить 47,7 гн (выход 85,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н, мультиплет), 1,25-1,77 {68Н, мультиплет включая 1,37 (ЗН, синг- лет), 1,48 (ЗН, синглет)} 2,26 (2Н, мультиплет), 2,49 (1Н, дублет дублетом, J 6,3 и 15,1 Гц), 2,62 (1Н, дублет дублетов, J 6,3 и 15,1 Гц), 3,70-3,86 (5Н, мультиплет), 3,93- 3,98(1Н, мультиплет), 4,21-4,27 (1Н, мультиплет), 4,63 (1Н, дублет, J 3,9 Гц), 4,90 (1Н, дублет дублетов, J 2,4 и 47,4 Гц), 5,09-5,21 (7Н, мультиплет), 5,74-5,84 (1 Н, мультиплет), 6,63 (1Н, дублет дублетов, J 3,9 и 9,8 Гц), 7,26-7,36 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (СНС1з) vHaKcCM 1;3440, 1745, 1695, 1530. Элементный анализ: Рассчитано для C62HioiNFOi2: С 69,30 Н 9,76 N 1,30 F 1,77% Найдено: С 69,39 Н 9,86 N 1,31 F 1,75% 8(в) Аллил 2-деокси-2-(25, ЗРО-2-фтор-З1 (бензилоксик.арбрнилокси)тетрадекэноила мино -3-0-(ЗРч) 3(тетрадеканоилокси)тетра- деканоил -о:-О-глюкопиранозид

46 г соединения, полученного как это описано в примере 8(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(в), чтобы получить 42 г (выход 94,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) (5 долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,04-1,78 (64Н, мультиплет), 2,26-2,31 (2Н, мультиплет), 2,47-2,59 (2Н, мультиплет). 3,63-3,88 (5Н, мультиплет), 3,96-4,02 (1 Н, мультиплет), 4,16-4,23 (1Н, мультиплет), 4,66(1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 4,89 (1 Н, дублет дублетов, J 2,2 и 47,6 Гц), 5,09-5,21 (7Н, мультиплет), 5,735.87(1Н, мультиплет), 6,66 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 9,5 Гц), 7,26-7,37 (5Н,

мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) VwaKcCM 1:1741, 1719, 1703,1670, 1545, 1468.

Элементный анализ: : Рассчитано для Cs9HiooNFOi2 С 68,51 Н 9,74 N 1,35 F 1,84% Найдено: С 68,62 Н 9,70 N 1,55 F 1,80% 8(с) Аллил 2-деокси-2-(25, 3 Р)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3 -0-(ЗК)- тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -6-0-бензилоксикарбонил-«-0- глюкопиранозид

23,1 г соединения, полученного как это описано в примере 8(в), обрабатывали при помощи той же процедуры, что был описан в примере 4(с), чтобы получить 10,6 г (выход 40,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCia, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,02-1,77 (62Н, мультиплет), 2,25-2,31 (2Н, мультиплет), 2,46-2,59 (2Н. мультиплет), 3,31 (1Н, дублет, J 4,2 Гц), 3,61 (1Н, триплет дубле- тов, J 9,3 и 4,2 Гц). 3,76-3.86 (2Н, мультиплет), 3,93-4,00 (1Н, мультиплет), 4,16-4,24 (1Н, мультиплет), 4,38-4,48 (1Н, мультиплет),

мультиплет), 6,62 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 9,5 Гц), 7,26-7,40 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) ГмаксСм 1:1747, 1738, 1724, 1712, 1678, 1547. Элементный анализ:

Рассчитано для C67HiofiNFOi4 С 68,86 Н 9,14 N 1,20 F 1,63% Найдено: С 68,77 Н 9,18tN 1,42 F 1,64% 8(d) Аллил 2-деокси-2-К2 3, 3 Р)2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетадеканоил- aMHHo -3-0-(3 k)- 3 тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -4-0-дифенилфосфорил-6-0-бен- зилоксикарбонил-а-О-глюкопиранозид

10,47 г соединения, полученного как это описано в примере 8(с). обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 11,46 г (выход 91,3%)соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (. 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,03-1,80 (62Н, мультиплет), 2,13-2,19 (2Н, мультиплет), 2,33 (1Н, дублет дублетов 7.3 и 16,8 Гц), 2,42 (1Н, дублет дублетов, J 5,1 и 15,8 МГ), 3,75-3.82 (1Н, мультиплет), 3,89-4,02 (2Н, мультиплет),4,17-4,36(ЗН, мультиплет),

(жидкая пленка) МЗксСм 1: 1750, 1690,1590. Элементный анализ: Рассчитано для-СтоНпйМРОтуР: С 67,74 Н 8,28 N 1,00 F 1,36 Р 2,21% Найдено: С 68,77 Н 9,18 N 1,42 F 1,64 Р

2,14%, . ,

8(е) 2-Деокси-2-(25, ЗН)-2-фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетрадеканоилами- но -3-0- з я}- 3-(тетрадеканоилокси)тетраде- каноил -4-0-дифенилфосфорил-6-0-бензил- оксикарбонил-О-глюкопираноз

1,4 г соединения, полученного как это описано в примере 8(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 0,77 г (выход 56,6%)соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIs. 270 МГц) б долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,18-1,82 (62Н, мультиплет), 2,12-2,18 (2Н, мультиплет), 2,32 (1Н, дублет дублетов, J 7,3 и 15,8 Гц), 2,41 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 15,8 Гц), 2,70 (1Н. дублет дублетов, J 1,5 и 4.8 Гц), 4,09-4,18(ЗН, мультиплет), 4,29-4,34 (1Н, мультиплет), 4,67 (1Н. дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц). 4,87 (1Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 1,8 и 47,3 Гц). 5,61-5,25 (6Н. мультиплет), 5,46 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц). 6,63 (1Н, дублет дублетов, J 3,3 и 8.8 Гц), 7,12-7,38 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Умэкссм 1:1739.1660, 1290,1266,1250. 1195.

Элементный анализ:

Рассчитано для C76HiiiFNOi P:

С 67,09 Н 8,22 N 1,03 F 1.40 Р 2.28%

Найдено: С 67,04 Н 7,97 N 1,64 F 1,35 Р 2,15%, , , . ,

8(f) 2-Деокси-2-{(25, ЗН -2-флтор-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(3к)-3-(тетрадек- аноилокси) тетрадеканоил -4-0-дифенил- фосфорил-О-глюкопиранозэ

6,5 г соединения, полученного как это

описано в примере 8(е), обрабатывали при

помощи той же процедуры, которая описана

в примере 5(f), чтобы получить 4,89 г (выход

5 93,7%) соединения из заголовка примера,

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIs, 60 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н. мультиплет), 1,18-1,80

(62Н. мультиплет), 2,13-2,21 (2Н, мульти0 глет), 2,37-2,39 (2Н, мультиплет), 3,50-3,61

(4Н, мультиплет), 3,97-4,Об(2Н, мультиплет),

4,21-4,28 (1Н, мультиплет), 4.65-4,83 (2Н,

мультипяет), 5,04-5,13 (1Н, мультиплет),

5,24-5,28 (2Н, мультиплет), 5,49-5,57 (1Н.

5 мультиплет), 6,80-6,85 (1Н, мультиплет),

7,14-7,38 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Умакссм 1: 1735, 1671, 1289, 1202, 1060.

Элементный анализ: 0 Рассчитано для CeoHggNFOiaP

С 65,97 Н 9,13 N 1,28 F 1,74 Р 2,84%

Найдено: С 65,93 Н 9,25 N 1,48 F 1,63 Р 2,84%.

8(д) 2-Двокси-2-(23,3 Я)-2-фтор-3 -окси- 5 тетрадеканоиламиноЭ-З-О- ЗТ -З - тетрадек- аноилокси) тетрадеканоил -О-глюкопирано- зил-4-фосфат

4,59 г соединения, полученного как это

описано в примере 8(1), обрабатывали при

0 помощи той же процедуры, что была описана

в примере 5(д) чтобы получить 3,9 г (выход

98,7%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) б долей на мил- 5 лион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1.03-2,15 (62Н. мультиплет), 2,43-2,49 (2Н, мультиплет). 3,08-3.25 (2Н, мультиплет), 4,09-4,13 (1Н. мультиплет), 4,52-4,56(2Н, мультиплет), 0 5,21-5,49 (2Н, мультиплет), 5,63-5,74 (2Н, мультиплет), 6,24-6,31 (1Н, мультиплет), 8,03-8,72 (6Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Факсом 1:1734.1661. 1550,1465, 1224. 5 1182,1171, 1063.

Элементный анализ:

Рассчитано для deHgtFNCMaP

С 61,32 Н 9,76 N 1,49 F 2,02 Р 3,29%

Найдено: С 60,66 Н 9.87 N 1.68 F 1,91 Р 0 3,10%, , ,

Пример 9. 2-Деокси-2-(2И, 3S)-2- фтор-3-окситетрадеканоиламидо}-3-0-() -3 %етрадеканоилокси) тетрадеканоил -0- глюкопиранозил-4-фосфат , , ,,

5 9(а) Аллил 2-деокси-2-(2Я, 35)-2 -фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил - aMMHo -3-0-(3R)-3H(TeTp3fleKaHOMflOKCH)TeTpa деканоил -4,6-0-изопропилиден-(7-О-глю- копиранозид

1,1 г аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3- бензилокси)тетрадеканоиламино -4,6-0- изопропилиден-а-О-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 2(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 8(а), чтобы получить 1,36 г (выход 73,8%) соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) . 1740, 1685, 1530, 1460.

Элементный анализ: Рассчитано для Ce2Hio4FNOi2 С 69,30 Н 9,76 N 1,30, F 1,77% Найдено: С 68,94 Н 9,58 N 1,26 F 1,76% 9(Ь) Аллил 2-деокси-2-(2Р 35)-2-фтор-3- бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3-0-(ЗР)- 3-(тетрэдеканоилокси)тет- радеканоил -ег-0-глюкопиранозид

57,6 г соединения, полученного как это описано в примере 9(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 4(Ь), чтобы получить 42,6 г (выход 76,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCls, 270 МГц) б долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н, мультиплет), 1,25-1,76 (64Н, мультиплет), 2,25-2,45 (4Н, мультиплет), 3,64-3,76 (ЗН, мультиплет), 3,85-3,90 (2Н, мультиплет), 3,85-4,00 (1Н, мультиплет), 4,14-4,21 (2Н, мультиплет), 4,84-5,32 (8Н, мультиплет), 5,83-5,87 (1Н, мультиплет), 7,07-7,10 (1Н, мультиплет), 7,26-7,38 (5Н, мультиплет).

Элементный анализ: Рассчитано для Cs9HiooOi2NF С 68,51 Н 9,74 N 1,35 F 1,84% Найдено: С 68,27 Н 9.97, N 1,48 А 1,92% 9(с) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- -. амино -3-0-(ЗР)- 3-(тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -6-0-бензилоксикарбонил-«-0- глюкопиранозид

0,83 г соединения, полученного как это описано в примере 9(Ь), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(с), чтобы получить 0,6 г (выход 63,6%) соединением из заготовки примера. Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCto, 270 МГц) д долей на миллион:

0,86-0,90 (9Н мультиплет), 1,25-1,76. (63Н, мультиплет), .2,23-2,45 (4Н, мультиплет), 3,63-3,65 (2Н, мультиплет), 3,85-3,98 (2Н, мультиплет), 4,11-4,19 (2Н, мультиплет), 4,43-4,93 (2Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 2,6 и 47,3 Гц). 4,93 (1 Н, дублет, J 3,3 Гц), 5,01-5,30 (8Н, мультиплет), 5,76- 5,92 (1Н, мультиплет), 7,03-7,07(1 Н, мультиплет), 7,26-7,41 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) г акссм 1: 1750, 1690.

Элементный анализ:

Рассчитано для СетНюбО МР С 68,86 Н 9,14 N 1,20% F 1,63%

Найдено: С 68,69 Н 9,21 N 1,40 F 1,63%

9(d) Аллил 2-деокси-2-(2 р )-2-фтор-3- (бензилоксикарбонилокси)тетрадеканоил- амино -3-0-(3 р)- 3-(тетрадеканоилокси)тет- радеканоил -4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензилоксикарбонил-а-О-глюкопиранозид

30,5 г соединения, полученного как это

описано в примере 9(с), обрабатывали при

помощи той же процедуры, что описана в

примере 4(d), чтобы получить 31 г (выход

96%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb. 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,12-1,72 (62Н, мультиплет), 2,06-2,12 (2Н, мультиплет), 2,35 (1Н, дублет дублетов, J 7,7 и 17,6 Гц), 2,52 (1 Н, дублет дублетов, J 5,5 и 17,6 Гц), 3,80-4,35 (6Н, мультиплет), 4,73 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц), 4.89 (1Н. дублет дублетов, J 2,6 и 47,6 Гц), 4,95 (1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,04-5,29 (8Н, мультиплет), 5.47(1 Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц), 5,77-5,84 (1 Н, мультиплет), 6,81 (1 Н, дублет дублетов, J 3,3 и 8,1 Гц), 7,11-7,37 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) Гмакссм 1: 1745, 1690,1590, 1530,

Элементный анализ:

Рассчитано для C79Hn5Oi NFP С 67,74 Н 8,28 N 1,00 F 1.36 2,2-1 %

Найдено: С 67,37, Н 8,25, N 0,87, F 1.31, Р 2,27%

9(е) 2-Деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-(бен- зилоксикарбонилокси)тетрадеканоилами- но -3-0-(ЗР)- 3-(тетрадеканоилокси-тетраде- каноил -4-0-дифенилфосфорил-6-0- бензи- локсикарбонил-О-глюкопирэноза

15 г соединения, полученного как это описано в примере 9(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 11,6 г (выход 79,6%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1,14-1,75 (62Н, мультиплет), 2,08-2.13(2Н, мультиплет), 2,33 (1Н, дублет дублетов, J 7,7 и 16.9 Гц), 2,51 (1Н, дублет дублетов, J 4,8n 16,9 Гц), 3,63 (1Н, дублет дублетов, J 1,1 и 4,03 Гц), 3,97(1 Н, мультиплет): 4.14-4,36 (ЗН, мультиплет), 4,66-4,77 (1Н, мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 2,7 и 47,6 Гц), 5,02-5,20 (6Н, мультиплет). 5,30 (1Н, триплет, J

3,7 Гц), 5,53 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,0 Гц), 6,92 (1Н, дублет дублетов, J 2,9 и 7,7 Гц), 7,12-7,34 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения () П,акс 3420, 1750. 1690, 1590, 1530, 1490, 960.

Элементный анализ: Рассчитано для СтеНщМСмтРР: С 67,09 Н 8,22 N 1,03 F 1,40 2,28% Найдено: С 67,20 Н 8,29 N 0,97 F 1,28 Р

2,21%, , ,,

9(f) 2-Деокси-2-(2В, 35)-2-фтор-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(3 в)-3н(тетрадек аноилокси) тетрадеканоил -4-0-дифенил- фосфорил-Ь-глюкопираноза

11,6 г соединения, полученного как это описано в примере 9(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(f), чтобы получить 8,14 г (выход 87,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н. мультиплет), 1.19-1,63 (62Н, мультиплет), 2,15-2,20 (2Н, мультиплет), 2,37 (1Н, дублет дублетов, J 8,4 и 17,2 Гц), 2,68(1 Н, дублет. J 8.8 Гц), 3.38(1 Н, мультиплет), 3,59-3,62 (2Н, мультиплет), 4,02-4,05 (ЗН, мультиплет), 4,33-4,40 (1Н, мультиплет), 4,74 (1Н, дублет дублетов, J 1-1 и 48,0 Гц), 4,77(1 Н, дублет дублетов, J 9,5n 19,1 Гц), 5,11-5,15(1 Н, мультиплет), 5,30 (1 Н, триплет, J 3,7 Гц), 5,54 (1 Н, дублет дублетов, J 9,5 и 10,3 Гц), 6,83 (1Н, дублет дублетов, J 3,3 и 9,2 Гц). 7,15-7,39 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) Пике 1736, 1661, 1585. 1560, 1492.

9(д) 2-Деокси-2-{(2Н, з 5У2- | тор-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(3к)-3 - (тетрадек аноилокси) тетрадеканоил -О-глюкопирано- зил-4-фосфат

7,72 г соединения, полученного как это описано в примере 9(f), обабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(д), чтобы получить 6,7 г соединения из заголовка примера (количественно).

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) б долей на миллион:

0,85-0,91 (9Н, мультиплет), 1,25-2.01 (62 Н, мультиплет), 2,38-2,44 (2Н, мультиплет), 3,19 (2Н. дублет. J - 5,86 Гц). 4,11-4,18 (1Н, мультиплет), 4.43-4,59 (ЗН, мультиплет), 4,99-5.07 (1Н, мультиплет). 5,15-5,33 (2Н, мультиплет включая 5,24 (1Н, дублет дублетов, J 2,0 и 48,8 Гц), 5.74-5,81 (2Н, мультиплет), 6,28 (1Н, триплет. J 9,8 Гц), 8,02 (1Н,

дублет дублетов, J 2,7 и 9,8 Гц). 8,61 (FH, широкий синглет).

Инфракрасный спектр поглощения (КВг) мэкссм 1: 1753, 1716, 1657. 1184, 1138, 1117. 5 1068.

Элементный анализ: Рассчитано для C eHgiFNOisP С 61,32. Н 9,76, N 1,49, F 2.02, Р 3,29% Найдено: С 61.04 Н 9,92 N 1,60 F 1,92 Р 3.27%-, ,

Пример 10. 2-Деокси-2-(25, 3R)-2- фтор-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил- змино -3-0-(3)-3 - окситетрадеканоил - D- глюкопиранозил-4-фосфат

510(з) Аллил 2-деокси-2-{(25, ЗР -фтор3-тетрадекзноилокситетрадеканоиламино-3-0-() 3-бензилокситетрэдекэноил -4,6- 0-изопропилидин-/ - D-глюкопиранозид

3,2 г эллил 2-деокси-2-(2 $, 3)-2-фтор-3- 0 (тетрадеканоилокси)тетрадеканоиламино - 4,6-0-изопропилиден-/3-О-глюкопиранози- дз полученного как это описано в примере 6(а) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 2 (Ь), 5 чтобы получить 4,12 г (выход 89,2%) соединения из заголовка примера., , . , 10(b) Аллил 2-деокси-2-(25. ЗР)-2-фтор3-тетрадеканоил-окситетрадекэноилами-. но -3-0-(ЗЯ)-3-бензилокситетрадеканоил -/ - 0 D-тлЮкопиранозид

4 г соединения, полученного как это описано в примере 10(а), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(Ь), чтобы получить 5 2,94 г (выход 75,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 60 МГц) д долей на миллион:

0,5-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,8 (4Н, 0 мультиплет), 3,0-5,9 (18Н, мультиплет), 6,8- 6,6 (2Н, мультиплет), 7,1-7,3 (5Н, мультиплет).(

10(с) Аллил 2-деокси-2-{(23, Зк)-2-фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино 5 -3-0-ДОРО- 3 -бензилокситетрадеканоил -6-0- бензилоксиметил-/ -О-глюкопиранозид

2,73 г соединения, полученного как это

описано в примере 10(Ь), обрабатывали при

помощи той же процедуры, что была описана

0 в примере 7(с), чтобы получить 1,7 г (выход

55,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (. 60 МГц) б долей на миллион:

0,7-2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1-2,7 (4Н, 5 мультиплет), 2,90 (1Н, широкий синглет). 3,4-5,5 (20Н, мультиплет), 6,2-6,6 (2Н, мультиплет), 7,1-7,4 (ЮН, мультиплет).

10(d) Аллил 2-деокси-2-{(2/5, ЗР)-2-фтор- 3-тетрадекзноилокситетрадеканоилэмино 3-0-(3R) 3-бензилокситетрадеканоил -4-0дифенилфосфорил-6-0-бензшоксиметил-/3D-глюкопиранозид

1,65 г соединения, полученного как это описано в примере 10(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 4(d), чтобы получить 2,0 г соединения из заголовка примера (количественно).

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCto, 60 МГц) 5 долей на миллион:

0,5-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,7 (4Н. мультиплет), 3,5-5,6 (20Н, мультиплет), 6,2-6,7 (2Н, мультиплет), 7,1-7,5 (20Н, мультиплет),

10(е) 2-Деокси-2-(25, Зк)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (3R)- 3-бензилокситетрадеканоил -4-0-ди- фенилфосфорил-б-О-бензилоксиметил-D-/ - глюкопиранозид

1,9 г соединения, полученного как это описано в примере 10(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что описана в примере 10(d), чтобы получить 0,88 г (выход 47,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) д долей на миллион:

0.88 (9Н, триплет, J 6,2-7,0 Гц), 1,15- 1,70 (62Н, мультиплет), 2,20-2,45 (4Н, мультиплет), 3,07 (1Н, мультиплет), 3,60-3,82 (ЗИ, мультиплет), 4,20-4,90 (ЮН. мультиплет), 5,17 (1Н, мультиплет), 5,30 (1Н, триплет, J 3,3-3,7 Гц). 5,57 (1 Н, дублет дублетов, J 9,4 и 10,8 Гц), 6,68 (1Н, дублет дублетов, J 3.5 и 8,6 Гц), 7,1-7,85 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) vMaxc см 1:3450-3300,2920, 2860, 1740, 1680., ,

10(f) 2-Деокси-2-Ц25, ЗН)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (3R)- 3-окситетрадекано1/1л -4-0-дифенил- фосфорил-О-глюкопираноза

0,78 тсоединения, полученного как это описано в примере 10(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(f). .чтобы получить 0,37 г (выход 51,4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) б долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 6,2-7,0 Гц), 1,10- 1,30 (58Н, мультиплет), 1,40-1,75 (4Н, мультиплет), 2,20-2,33 (4И, мультиплет), 3,50-4,10 (7Н, мультиплет), 4,70-4,98 (ЗН, мультиплет), 5,13-5,40 (2Н, мультиплет), 5,56 (1Н, триплет, J 9,5-10,3 Гц), 6,77 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 9.2 Гц), 7,15-7,38 (ЮН, мультиплет)./ / //

Ю(д) 2-Дёокси-2-(23. ЗН)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0(3R)- 3-окситетрадеканоил -0-глюкопира- нозил-4-фосфат

0,29 г соединения, полученного как это описано в примере 10(f), обрабатывали при

помощи той же процедуры, которая была описана в примере 5(д), чтобы получить 0,25 г соединения из заголовка примера (количественно),

Спектр ядерного магнитного резонанса

(СРзСООО, 270 МГц) д долей на миллион:

0,87-0,98 (9Н, мультиплет), 1,20-1,55 (58Н, мультиплет), 1,55-2,00 (4Н, мультиплет), 2,43-2,64 (2Н, мультиплет), 2,75-2,94 (2Н, мультиплет),4,14-4,65(6Н, мультиплет),

4,79 (1Н, дублет дублетов; J 9,3 и 18,5 Гц), 5,15 (Ж, дублет дублетов, J 1,0 и 46,9 Гц), 5,40-5,78 (ЗН, мультмплет).

FAB-масс-спектр, m/z: 938 М-Н. f Пример 11. 2-Деокси-2-(2Я, 3S)-2фтор-3-тетрадеканоилокситетрадекэноила-мино -3-0-()-3 -окситетрадеканоил -0-г люкопиранозил-4-фосфат (

11(а) Аллил 2-деокси-2-(2В, )-2-фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино

-З-О- З -З-бензилокситетрадеканоил.б- 0-изопррпилиден-/5-0-глюкопиранозид

3,4 г эллил 2-деокси-2-(2 н, з $)-2-фтор-3- тетрадеканоилокситетрадеканоиламино - 4,6-0-изопропилиден-/3-О-глюкопиранозида

полученного как это описано в примере 6 (Ь). обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 2 (Ь), чтобы получить 3,8 г (выход 77.4%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 60 МГц) б долей на миллион: 0,5-2,0 (77Н, мультиплет), 2,0-2,8 (4Н, мультиплет), 3,2-5,6 (16Н, мультиплет), 6,1-6,4 (2Н, мультиплет), 7,1-7,4 (5Н, мультиплет),

11(Ь) Аллил 2-деокси-2-(2Н, 35 -2-фтор3 -тетрадеканоиламино -3-0-(оН)-3-бензил окситетрадеканоил -/3-0-глюкопиранозид

3,68 г соединения, полученного как это описано в примере 11(а), обрабатывали при

помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(Ь), чтобы получить 2,97 г (выход 84 %) соединения из заголовка примера., , , , 11 (с) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино-3-0-(3R)- 3-бензилокситетрадеканоил -6-0- бензилоксиметил-/ -0-глюкопиранозид

2,77 г соединения, полученного как это описано в примере 11(Ь) обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(с), чтобы получить 2,36 г (выход 76%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 60 МГц) б долей на миллион:

0,6-2,0 (71Н, мультиплет), 2,0-2,7 (4Н. мультиплет), 3,4-6,2 (21Н, мультиплет), 6,2- 6,6 (2Н, мультиплет), 7,1-7,5 (ЮН, мульти- плет).. , ,

11(d) Аллил 2-деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино -3-0-(3R)- 3-бензилокситетрадеканоил -4-0- дйфенилфосфорил-6-О-бензилоксиметил-/ - D-глюкопиранозид

2,25 г соединения, полученного как это описано в примере 11(с), обрабатывали при помощи той же процедуры, которая была описана в примере 4(d), чтобы получить 2,36 г (выход 86,4%) соединения из заголовка примера,

Спектр ядерною магнитного резонанса (CDCh. 60 МГц) 6 долей на миллион:

0,6-2,0 (71Н, мультиплет), 2,1-2,4 (4Н, мультиплет), 3,5-6,1 (20Н, мультиплет), 6,1- 6,6 (2Н, мультиплет), 7.1-7,5 (20Н, мультиплет). , , , .

11(е) 2-Деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-тет- радекэг ноилокситетрадеканоиламино -3-0 -(3R)-3- бензилокситетрадеканоил -4-0-ди- фенйлфосфорил-б-О-бензилоксиметил-D- глюкопираноза

2,2 г соединения, полученного как это описано в примере 11(d), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 1(д), чтобы получить 1,83 г (выход 85,7%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 60 МГц) д долей на миллион:

0,5-2,0 (71 Н, мультиплет), 2,1-2.6 (4Н, мультиплет), 3,6-5,9 (17Н, мультиплет), 6,75 (1Н, широкий синглет). 7,1-7,4 (20Н, мультиплет).,.

11(f) 2-Деокси-2-(2Р, 35)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (3/Р)-3-окситетрадеканоил -4-0-дифенил- фосфорил-/М глюкопирэноза

1,7 г соединения, полученного как это опи- сано в примере 11(е), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 7(f), чтобы получить 0,6 г (выход 12,1 %) соединения из заголовка примера.

11(д) 2-Деокси-2-{(2 Р, 3&)-2-фтор-3-тет- радеканоилокситетрадеканоиламино -3-0- (З Р-З-окситетрадеканоил О-глюкопира- нозил-4-фосфат

0,54 т соединения, полученного как это описано в примере 11(f), обрабатывали при помощи той же процедуры, что была описана в примере 5(д), чтобы получить 0,45 г (выход 96,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СРзСООО, 270 МГц) д долей на миллион:

0,87-0.98 (9Н, мультиплет), 1,27-1,60 (58Н, мультиплет), 1,65-1,93 (4Н, мультиплет), 2,50-2,60 (2Н. мультиплет), 2,80-2,90 (2Н, мультиплет), 4.12-4,62(5Н. мультиплет), 4,89 (1Н, дублет дублетов, J 9.5 и 18,3 Гц), 5,18 (1Н, дублет дублетов, J 2,7 и 48,6 Гц), 5,40-5,93 (ЗН. мультиплет).

FAB-масс спектр, m/z: 938 М-Н.

Пример 12, 2-Деокси-2-(В и S)-2, 2-дифтор-3-окситетрадеканоиламино -3-0- 0-(Р)-3-тетрэдекэноилокситетрэдеканоил - О-глюкопиранозил-4-фосфат

12(а) Аллил 2-деокси-2-(Я5}-2, 2-дифтор- 3-{бензилоксихарбонилокси)тетрадекан о- иламино -4,6-0-изопропилиден-/ -О-глю- копиранозид

2,2 г (R, 5)-3-бензилоксикарбонилокси- 2,2-дифтортетрадекановой кислоты растворяли в 20 мл сухого метиленхлорида и в полученный в результате раствор добавляли 2 мл щавелевого хлорида. Далее, добавляли одну каплю диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. В конце этого времени метилен хлорид удаляли при помощи выпаривания при пониженном давлении, чтобы получить хлорид кислоты.

- Тем временем 1,51 г аллил 2-деокси-2- эмино-4,6-0-изопропилиден-/ -0-глюкопи- ранозида полученного как это описано в примере 1(d) растворяли в 20 мл сухого метилен хлорида и в полученный в результате раствор добавляли 700 мг триэтиламина; далее, добавляли весь хлорид кислоты, полученный как это было описано выше, одновременно охлаждая. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали обработке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (2:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 2,64 г (выход 75,8%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) д долей на миллион:

0.88 (ЗН, триплет. J 6,2-7.0 Гц). 1.25- 1,61 (24Н, мультиплет). включая 1,45 (ЗН,

синглет), 1,52 (ЗН, синглет); 1,72-1,79 (2Н, мультиплет), 2,95 (2,95 (0,5Н, дублет, J 3,3 Гц). 3,11 (0,5Н, дублет, J 3,3 Гц), 3,21-3,60 (ЗН, мультиплет), 3,76-4,13(4Н, мультиплет), 4,23-4,33 (1Н, мультиплет), 4,70 (0.5Н, дуб- лет, J 8,4 Гц), 4,81 (0.5Н, дублет, J 8,4 Гц), 5,14-5,31 (5Н, мультиплет), 5,75-5,91 (1Н, мультиплет), 6,47-6,54 (1Н, мультиплет), 7,30-7,40 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения () макс 3430, 2925, 2850, 1755, 1705,1535, 1380, 1263.

Масс-спектр, т/г: 655 (М4).640,597, 532, 468, 385, 360.

242, 227, 184, 143, 108, 1.01, 91, 69, 43.

Элементный анализ:

Рассчитано для

С 62,27 Н 7,84 N2,14 F 5,79%

Найдено: С 62,20 Н 7,76 N 2,06 F 6,74%

12(Ь) Аллил 2-деокси-2-(Р5)-2 , 2 -дифтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекано- (/ иламино -4,6-0-изопропилиден-3-0-(К)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил -Д-Ь- глюкопиранозид

230 мг (0,5 ммояя) (Н)-З-тетрадеканои- локситетрадекановой кислоты растворяли в 4 мл метилен хлорида, а полученный в результате раствор затем обрабатывали при помощи 0,5 мл оксалил хлорида в течение 2 часов, чтобы получить соответствующий хлорид кислоты. Избыток оксалил хлорида и растворителя затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили над безводным сульфатом магния.

Тем временем 262 мг (0,4 ммоля) соеди- нения, полученного как это описано в примере 12(а), и 50 мл триэтиламина растворяли в 5 мл метиленхлорида, и раствор охлаждали льдом. Весь хлорид кислоты,полученный как это было описано выше, растворяли за- тем в метиленхлориде, чтобы получить 5 мл раствора; зтот раствор затем добавляли в вышеупомянутый раствор, охлаждаемый льдом, Исходный материал исчезал спустя 3 часа, а затем растворитель удаляли выпари- ванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли этил ацетатом, а затем смесь обрабатывали 5% в/с водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указан- ном порядке. Полученную в результате смесь подвергали очистке на хроматографи- ческой колонне через 20 г силикагеля, используя смесь (5:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы пол- учить 325,8 мг (выход 74,3%) соединения из заголовка примера, спектр ядерного магнитного резонанса (. 270 МГц) д долей на миллион:

0.85-0,90 (9Н, мультиплет), 1.20-1,80 (68Н, мультиплет), 2,2-2,31 (2Н, мультиплет), 2,34-2,66 (2Н, мультиплет), 8,35(1Н, мультиплет), 3,68-4,07 (5Н, мультиплет), 4,26 (1Н, мультиплет), 4,58 (1Н, мультиплет), 5,11- 5,41 (7Н, мультиплет), 5,74 (1Н, мультиплет), 6,58(1Н, мультиплет), 7.29-7,38(5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) макс 3350, 2925, 2850, 1780, 1710.

, 12(с) Аллил 2-fleoKcn-2-f(RS)-2 2-дифтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадекано- иламино -3-0-(Н)- 3-тетрадеканоилокситет- радеканоил -/ -О-гл1Окопиранозид

50 мл 85% уксусной кислоты добавляли в 0,2 г соединения, полученного как это описано в примере 12(Ь), и смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 50 минут. Затем уксусную кислоту удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток сушили при помощи вакуумного насоса, после чего смесь подвергали очистке с использованием хроматографической колонны через 18 г силикагеля, используя смесь (2:1, объемы) циклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,11 г (выход 57,9%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, триплет, J 6.4-6,8 Гц), 1,18-1,42 (47Н, мультиплет), 1,43-1.80 (14Н, мультиплет), 1,90-2,00 (1Н, мультиплет), 2,09 (1Н, триплет, J 5,9-6,4 Гц). 2,25-2.32 (2Н, мультиплет), 2,41-2,50(2Н, мультиплет). 3,37-3,63 (Ж, мультиплет), 3,63-3,70 (2Н, мультиплет), 3,79-4,08 (4Н, мультиплет). 4,21-4,34 (1Н, мультиплет), 4,53 (0,4Н. дублет, J 8,3 Гц), 4 Гц)(0,6Н, дублет, J 8,3 Гц), 4,32-5,36 (7Н, мультиплет), 5,74-5.88 (1Н, мультиплет), 6,59 (0.6Н, дублет, J 8,8 Гц), 6,69 (0,4Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,35-7,39 (5Н. мультиплет).

, Инфракрасный спектр поглощения (ну- иоль - торговое наименовани) гмакс см :

3350, 3450, 3300, 2950, 1760, 1690. 1620, 1550.

Элементный анализ: Рассчитано для C59HggF2NOi2: С 67,33, Н 9,48 N 1,33 F 3.61% Найдено: С67,24, Н 2,04, N1,68, F 3.41% 12(d) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2- деокси-2-(Я5)-2, 2-дифтор-3-(бензилокси- карбонилокси)тетрэдекэноиламино -3-0- (R)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил - D-глюкопираноэид

120 мг (0,11 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 12(с), и 25.4 мг (1,3 эквивалента) бензилоксикарбонил хлорида растворяли в. 20 мл метилен хлорида, и смесь охлаждали льдом. В раствор добавляли 17,2 мг (1,5 эквивалента) 4-диметиламинопиридина и смесь перемешивали в течение 30 минут. В конце этого времени температуру смеси возвращали до комнатной температуры, после чего смесь перемешивали в течение 2 часов. Ее подвергали очистке при помощи хроматографиче- ской колонны через 100 г силикагеля, используя смесь (2:1, объемы цмклогексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 89 мг (выход 59,2 %) соединения из заголовка примера и 36 мг (выход 26,7%) материала, защищенного как в 4-, так и в 6-позициях.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион;

0,88 (9Н, триплет, J 6,35-6,83 Гц), 1,25- 1,73 (62Н, мультиплет), 2,24-2,31 (2Н. муль- типлет), 2,41-2,48 (2Н, мультиплет), 3,52-3,69 (4Н, мультиплет), 3,90-4,02 (ЗН, мультиплет), 4,18-4,30 (1Н, мультиплет), 4,42-4,57 (ЗН, мультиплет), 5,02-5,25 (7Н, мультиплет), 5,68-5,85 (1Н, мультиплет), 6,48-6,65 (1Н, дублет), 7,32-7,40 (ЮН, мультиплет),

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) VM3KC 3500, 3300, 2900. 2850, 1720, 1690, 1540.

Элементный анализ:

Рассчитано для C67HiosF2NOi4

067,82 Н 8,92 N 1,18 F 3,20%

Найдено: С 67.19 Н 8,75 N 0,89 F 2,99%

12(е) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2- (RS)-2r, 2-дифтор-3-{бензилоксикарбонилок- си)тетрадеканоилэмино -4-0-дифенилфосфо рил-деокси-3-0-(В}-3-тетрадеканоилокси- тетрадеканоил -/ -Ь-глюкопиранозид

0,5 г соединения, полученного как это описано в примере 12(d). растворяли в 50 мл тетра гидрофура на (растворитель) и в полученный в результате раствор добавляли 1 г дифенил фосфорил хлорида и 1 г 4-димети- ламинопиридина, что является избытком для каждого. Затем смесь нагревали до дефлегмации на 3 часа. В конце этого времени растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавля- ли этил ацетатом. Смесь затем промывали 5% водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке. Полученную в результате смесь подвергали очи- стке на хроматографической колонне через 30 г силикагеля, используя смесь (3:1, обье- мы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюентэ. чтобы получить 0,62 г (выход 97,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb. 270 МГц) (5 долей на миллион:

0,90 (9Н, триплет, J 6,8 Гц), 1,14-1,75 (62Н, мультиплет), 2,12-2,41 (ЗН, мультиплет), 3,61-3,83 (ЗН, мультиплет), 3,91-4,04 (1Н, мультиплет), 4,13-4,23(2Н, мультиплет), 4,30-4,38 (1Н. мультиплет), 3,69 (1Н, широкий дублет дублетов, J 9,0, 9,0 и 18,0 Гц), 4,85 (1Н, дублет, J 7,0 Гц), 4,99-5.39 (7Н. мультиплет), 5,47-5,63 (2Н, мультиплет), 5,67-5,85 (1Н, мультиплет). 6,80 (0.5Н, дублет, J 7,0 Гц), 6,95 (0.5Н. дублет, J 7,0 Гц), 7,10-7,36 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) vMaicc 3300, 2900, 2850, 1750, 1700, 1590, 1540.

Элементный анализ:

Рассчитано для C79Hii4F2NOi P:

С 66,88. Н 8,10, N 0,99, F 2,68, Р 2,15%

Найдено: С 66,150, Н 7,92 N 1.03 F 2,45 Р2,13%

12(f) 6-0-Бензилоксикарбонил-4-0-дифе- нилфосфорил-2-2-деокси-2(РЗ)-2, 2-дифтор- 3-(бензилоксикарбонилокси)тетрадеканои ламино -3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситетра деканоил -О-глюкопиранозид

50 мг соединения, полученного как это описано в примере 12(е), и 30 мг (5%, моли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиен- бис(метилдифенилфосфин)иридия растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. Сначала, реакционный сосуд продували азотом, а затем водородом. После того, как раствор изменял окраску, атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре 3 часа, после чего добавляли 1 мл концентрированного водного раствора хлористоводородной кислоты. Далее, смесь перемешивали при температуре 50°С в течение 2 часов. В конце этого времени смесь подвергали очистке с использованием препаративной тонкослойной хроматографии (1 мм), используя смесь(3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве проявляющего растворителя, чтобы получить 40 мг (выход 82,1 %) соединения из заголовка примера (в виде смеси R- и S-изомеров).

Спектр ядерного магнитного резонанса (. 270 МГц) 6 долей на миллион:

0,83-0,90 (9Н, триплет, J 6,5-6,8 Гц). 1,16-1,74 (62Н, мультиплет), 2,09-2.18 (2Н, мультиплет), 2.32-2.49 (2Н, мультиплет), 2,73-2.74 (0.5Н. дублет, J 3,9 Гц) ,3,28-3,29 (0.5Н, дублет, J 3,9 Гц), 4,01-4,38 (4Н, мультиплет), 4,63-4,74 (1Н, мультиплет), 4,89- 5,23 (7Н, мультиплет), 5,33-5,47 (1Н, мультиплет), 6,72-6,73 (1Н. мультипяет), 7,12-7,37 (20Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) VM3KC см-1: 3350, 2925, 2850, 1750, 1710, 1590, 1540. 1490, 1460, Элементный анализ: Рассчитано для C 6HiioF2NOi7P: С 66,21, Н 8,04, N 1,01, F2.75, Р 2,24% Найдено: С 66,73 Н 7,37 N 0,71 F 2,43 Р 2,05%

12(д) 4-0-Дифенилфосфорил-2-деокси-2- (RS)-2 , 2-дифтор-З-окситетрадеканоилами- но -3-0-(Н)-3-тетрадеканоилокситетрадека D-глкжопиранозид

30 мг соединения, полученного как это описано в примере 12(f), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и добавляли 20 мг 10% в/в палладия на углероде. Атмосферу в реакционном сосуде затем заменяли на водород, используя аспиратор. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в.течение 6 часов, а затем выдерживали в течение ночи. В конце этого времени смесь проявляли при помощи препаративной тонкослойной хроматографии (1 мм), используя смесь (1:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве проявляющего растворителя, чтобы получить 10 мг (выход 41,2%) каждого из двух соединений (которые имеют заместит ель в 2-позиции в R- или S-конфигурациях).

2Р-Соединение (имеющее низкое Rf- значение). .

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) б долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, триплет, J 6,34-6,36 Гц), 1,20-1,68 (62Н, мультиплет), 2,17-2,23 (2Н, мультиплет), 2,34-2,47 (2Н, мультиплет), 3,10 (1 И, дублет, J 4,5 Гц), 3,18-3,27 (2Н, мультиплет), 3,54-3,61 (1Н, мультиплет), 3,92-4,03 (ЗН, мультиплет), 4,27-4.36 (1Н, мультиплет), 4,78 (1Н. квартет, J 9,2 Гц), 5,02-5,11 (1Н, мультиплет), 5,36 (1Н, триплет, J 3,4 Гц), 5,53 (1 Н, триплет, J 9,3 Гц), 6,87-6,91 (1Н, мультиплет), 7,14-7,39 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) VwaKc. см 1: 3500, 3450, 3375, 2900, 2850, 1730, 1680, 160Q.

25-Соединение (имеющее высокое Rf- значение):

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, триплет, J 6,3-6,41 Гц), 1,21-1,68 (62Н, мультиплет), 2,17-2,23 (2Н, мультиплет), 2,34-2,50 (2Н, мультиплет), 3,08 (1Н, дублет, J 4,4 Гц), 3,18-3,29 (2Н, мультиплет), 3,54-3,61 (1Н, мультиплет), 3,94-4,00 (13Н, мультиплет); 4,27-4,36 (1Н, мультиплет), 4,79 (1Н, квартет, J 9,4 Гц), 5.02-5,12 (1Н, мультиплет), 5,36 (1Н, триплет, J 3,4 Гц), 5,53 (1Н, триплет: J 9,7 Гц),

6,92-7,01 (1Н, мультиплет): 7,14-7,39 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) г макс 3500, 3450, 3375, 2900.

2850,1730,1680,1600.

12(h) 2-Деокси-2-(Р или S) 2 2-дифтор-3 окситетрадеканоиламино -3-0-)-3-тетра- деканоилокситетрадеканоил -О-глюкопира нозил-4-фосфат

0 60 мг отдельно каждого из соединений, полученных какэто описано в примере 12(д), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и добавляли 5 мг окиси плагины. Затем атмосферу в реакционном сосуде заменяли

5 водородом, используя аспиратор, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В конце этого времени окись платины удаляли фильтрацией, а тетрагидрофуран удаляли выпарива0 нием при пониженном давлении, чтобы получить соединения из заголовка примера с заместителями в 2-пози,ции либо в R-, либо в S-конфигурации. Соединение, имеющее более высокое Rf-значение, получали в ко5 личестве 50 мг (выход 95%) из исходного соединения, имеющего более высокое значение, а соединение, имеющее более низкое Rf-значение, получали в количестве 52 мг (выход 97%) из исходного соединения,

0 имеющего более низкое Rf-значение. Используемым проявляющим растворителем была смесь (8:5:2:1, объемы) хлороформа, этанола, уксусной кислоты и воды,

2Р-соединение (имеющее более низкое

5 Rf-значение):

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин + D20 270 Мгц) б долей на миллион:

0,85-0,90 (9Н, мультиплет), 1.14-2,04

0 (62Н, мультиплет), 2,39-2.48 (2Н, мультиплет), 3,05-3.14 (1Н, мультиплет), 3,28-3,37 (1Н, мультиплет), 4,07-4,11 (1Н, мультиплет), 4,49-4,66 (ЗН, мультиплет), 4,88-4,98 (1Н, мультиплет), 5,18-5,29 (1Н, мультиплет),

5 5,71-5,81 (2Н, мультиплет), 6,17-6,32 (1Н, мультиплет).

Инфакрасный спектр поглощения (Нуйоль) мзкссм 1:

3500, 3350, 2900, 2850, 1720, 1680, 1590,

0 1540,1490,1460.

25-соединение (имеющее высокое Rf- зиачение):

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин 270 МГц) д долей на мил5 лион:

0,88-0,97 (9Н, мультиплет), 1,24-2,02 (62Н, мультиплет), 2,33-2.48 (2Н, мультиплет), 2,92-3,01 (1Н, мультиплет), 3,36-3,59 (1 Н, мультиплет), 4,11-4,22 (1 Н, мультиплет), 4,53-4,69 (ЗН, мультиплет), 4,93-5,04 (1Н,

мультиплет), 5,49-5.56 (1Н, мультиплет), 5,68-5,74 (1Н, мультиплет), 5,82-5,83 (1Н, мультиплет), 6,26-6.38 (1Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) см :

3500,3350,2900,2850, 1720, 1680, 1590, 1540, 1490, 1460.

Пример 13. 1,2-Дидеокси-1-фтор-2- (Н)-3-окситетрадекэноилэмино -3-0-(Я)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил -а-О- глюкопиранозил-4-фосфат

13(а) Аллил 2-деокси-2-амино-4,6-0-изо- пропилиден-а-О-глюкопиранозид

10 г ал лил 2-деокси-2-трифторацетила- мино-4.6-0-изопропилиден-а-О-глюкопи- ранозида полученного как это описано в примере 1(с) растворяли в 200 мл этанола (99:5%) и в полученный в результате раствор добавляли 1 N водный раствор гидрата окиси натрмя, затем смесь нагревали до дефлегмации на 4 часа. В конце этого времени смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Затем его фильтровали, а этил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Полученный в результате маслянистый остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 6,6 г (выход 90,5%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, 60 МГц) д долей на миллион:

1,42 (ЗН, синглет), 1,50 (ЗН, синглет), 2,98 (2Н, широкий), 3,5-4,4 (5Н, мультиплет), 4,6-6,3 (7Н, мультиплет).

Элементный анализ:

Рассчитано для Ci2H2NOs (молекулярный вес, 259,3):

С 55,58 Н 8,16 N5,40%

Найдено: С 55,37 Н 8,05 N 5,40%

13(Ь) Аллил 2-деокси-2-(3 и)-3-бензилок- ситетрадеканоиламино -4.6-0-изопропили ден-а-р-глюкопиранозид и аллил 2-деок- си-2-(35)-3-бензилокситетрадеканоилами- ,6-0-изопропилиден- 7-О-глюкопира- нозид

5 г (19,3 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 13(а), растворяли в 100 мл метилен хлорида и в полученный в результате раствор затем добавляли 6,8 г (+)-3-бензилокситетраде- кановой кислоты, затем 4.78 г N.N-дицикло- гексилкарбодиимида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре

в течение одного часа. В конце этого времени смесь фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацета- 5 том. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; его затем сушили над безводным 0 сульфатом магния, после чего его фильтровали и слой этил ацетата удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке HS хроматографической колонне через силика5 гель, используя смесь (9:1), объемы цикло- гексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 4,1 г З-Я-изомерз соединения из заголовка примера (Rf 0,289) и 4,2 г З -З-изомера соединения из заголовка при0 мера (Rf 0,196), соответственно. ЗР-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (KBr) vMa,c. 3510, 3280, 1643.

Спектр ядерного магнитного резонанса

5 (CDCI3, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (ЗН, триплет, J 6.9 Гц), 1,20-1,41 (18Н, мультиплет). 1,45 (ЗН, синглет), 1,52 (ЗН, синглет), 1,56-1,70 (2Н, мультиплет). 2,43 (1 Н, дублет дублетов, J 6,9 и 15,4 Гц),

0 2,56 (1Н, дублет дублетов, J 3,7 и 15,0 Гц), 3,19-3,29 (Ж, мультиплет), 3,46-3,63 (2Н, мультиплет), 3,75-3,94 (5Н, мультиплет), 4,18-4,24 (1Н. мультиплет), 4,36 (1Н, дублет, J 2,6 Гц), 4,45-4,63 (ЗН, мультиплет), 5,125 5,26 (2Н, мультиплет), 5,70-5,88 (1Н, мультиплет), 6,72 (1 Н, дублет. J. 5,9 Гц), 7,30-7,37 (5Н. мультиплет). ЗР-соединение: Инфракрасный спектр поглощения

0 (KBr) vMaKc. 3510, 3280, 1643.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0.88 (ЗН, триплет, J 6,6 Гц), 1,15-1,73 (20Н, мультиплет), 1,45 (ЗН, синглет), 1,53

5 (ЗН, синглет), 2,35-2,62 (2Н, мультиплет), 3,02 (1Н, дублет, J 2,6 Гц), 3,55-4,25 (9Н, мультиплет), 4,54, 4,59 (2Н, АВ-квартет, J 11.4 Гц), 4,78 (1Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,10- 5,28 (2Н, мультиплет). 5,66-5,84 (1 Н, мульти0 плет), 6,77 (1Н, дублет, J 8,8 Гц). 7,25-7,37 (5Н. мультиплет), 6,77 (1 Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,25-7,37 (5Н. мультиплет).

13(с) Аллил 2-{(П)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-3-0-(Р)-3-тетраде5 каноилокситетрадеканоил -4,6-0-изопропи лиден-а-О-глюкопиранозид и аллил 2-(S)-3- бензилокситетрадеканоиламино -2-деокси -3-0-{(R)- 3-тетрадеканоилокситетрадекано- ,6-0-изопропилиден-лг-О-глюкопиранозид

1 г соединения (либо S R-соединения. либо 3 5-соединения), полученного как это описано в примере 13(Ь), растворяли в 20 мл тетрагидрофурана и в раствор добавляли 0,869 г 3(К)-тетрздеканоилокситетрадека- новой кислоты. Далее, в смесь добавляли 0,466 г М,Ы-диметилциклогексилкарбодии- мида и 0,233 г 4-диметиламинопиридина, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь затем фильтровали, фильтрат концентрировали выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом, после чего смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; ее затем сушили над безводным сульфатом магния. Раствор затем фильтровали и этил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (85:15, объёмы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтоб.ы получить 1,23 г (выход 70%) З Н-изомера соединения из заголовка примера и 1,27 г (выход 73%) 3 S- изомера соединения из заголовка примера, соответственно. З Н-соединение

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) Умакс. см 1:3350,1730,1650, 1530, 1470, 1370.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) д долей на миллион:

0,80-1,00 (9Н, мультиплет), 1,00-1,80. (68Н, мультиплет), 2,10-2,70 (6Н, мультиплет), 3,60-4,40 (8Н, мультиплет), 4,49-4,54 (2Н, дублет, J 11,7 Гц), 4,65-4,90 (1Н, мультиплет), 5,03-5,35 (4Н, мультиплет), 5,60- 5,95 (1Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет, J 9,5 Гц), 7,25-7,65 (5Н, мультиплет). 35-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) VMSKC. см 1:3400,1730,1670, 1650.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCI3, 270 МГц) д долей на миллион:

0,80-0,97 (9Н, мультиплет), 1,10-1,70 (68Н, мультиплет), 2,12-2,64 (6Н, мультиплет), 3,63-3,90 (6Н, мультиплет), 3,95-4,05 (1 Н, мультиплет), 4.22-4,34(1 Н, мультиплет), 4,49, 4,60 (2Н. дублет, J 11,4 Гц), 4,78(1 Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,05-5,23 (4Н, мультиплет), 5,60-5,77 (1Н, мультиплет), 6,85 (1Н, дублет, J 9,2 Гц), 7,25-7,40 (5Н, мультиплет).1

13(d) Аллил 2-(Р)-3-бензилокситетра- деканоиламино -2-деокси-3-0-(Р)-3- тетра- деканоилокситетрадекэноип -а-О-глюкопиранозид и аллил 2-(5)-3-бензилокситет- радеканоиламино -2-деокси-3-0-(Н)-3- тет- радеканоилокситетрадеканойл -а-0-глюко- пиранозид..

1 г отдельно каждого из SR-изомера и

35-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(с), растворяли в 20 мл 90% уксусной кислоты и раствор перемешивали при температуре 55-60°С в те0 чение 1 часа. Уксусную кислоту затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этилацета- том. Разбавленную смесь промывали насы- щенным водным раствором кислого

5 карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее подвергали очистке с -использованием хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (3:2,

0 объемы)циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,6 г (выход 57%) з я-изомера соединения из заголовка примера и 0,66 г (выход 68%) 3 -изомера соединения из заголовка примера, соответ5 ственно.

З Н-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) VMSKC см :

3480, 3400, 3300, 1735, 1720, 1700, 1650,

0 1465.1380, 1310.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) б долей на миллион:

0,82-0,95 (9Н. мультиплет). 1,15-1,70 (64Н, мультиплет), 2,24-2,56 (6Н, мульти5 плет), 3, (6Н, мультиплет), 4,00-4,10 (1 Н, мультиплет), 4,,30(1 Н, мультиплет), 4,50, 4,55 (2Н, дублет. J 11,5 Гц), 4,79 (1Н, дублет, J 3,3 Гц), 5,03-5,24 (4Н, мультиплет), 5,65-5,82 (1Н, мультиплет), 6,33 (1Н,

0 дублет, J 9,5 Гц), 7,22-7,36 (5Н, мультиплет)

35-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) Гмакс см 1: 3280, 1737, 1722, 1643,

5 1550,1466,1177,1103,1053.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) (3 долей на миллион:

0,80-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,72 (62Н, мультиплет), 2,24-2.50 (6Н, мульти0 плет), 3.62-3,92 (6Н, мультиплет), 4,00-4,10 (1 Н, мультиплет), 4,18-4,30(1 Н, мультиплет), 4,50, 4,57 (2Н, дублет, J 11,4 Гц), 4,86(1 Н, дублет, J 3,3 Гц), 5,02-5,27 (4Н, мультиплет), 5,64-5,81 (1Н, мультиплет), 6,80 (1Н,

5 дублет, J 8,8 Гц), 7,25-7,40 (5Н, мультиплет).

13(е) Аллил 6-0 бензилоксикарбонил-2- (Н)-3-бензилокситетрадеканоиламино -2-де окси-3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситетрадек аноил - rt-D-глюкопирэнозид и аллил 6-0бензилоксикарбонил-2-(5)-3-бензилокси-|( тетраде каноиламино -2-д ео кси-3-0-(Я)-3- тетрадеканоилокситетрэдеканоил -а- D-гТГю- копиранозид

0,645 г отдельно каждого ЗР-изомера и 35-изомера соединения, полученного как это описано в примере 13(d), растворяли в 10мл метиленхлорида. В раствор добавляли затем 0,136 гбензилоксикарбонилхлорида и 0,122 г 4-диметиламинопиридина при одно- временном охлаждении, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавля- ли этил ацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над без- водным сульфатом магния. Ее затем фильтровали и этил ацетата удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (4:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,46 г (вывод 63%) каждого из З Н-изомера соединения из заголовка примера и 3 5-изомерэ соединения из зато- ловка примера, соответственно.

З Н-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) п,акс 3500, 3310, 1730, 1650, 1545, 1465, 1380, 1305, 1280.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) б долей на миллион:

0,80-0,96 (9Н, мультиплет), 1,10-1,70 (62Н, мультиплет), 2,22-2,60 (6Н, мультиплет), 3,34 (1Н. дублет, J 4,0 Гц), 3,53-3,66 (1Н, мультиплет), 3,72-2,90(ЗН, мультиплет), 3,95-4,05 (1Н. мультиплет), 4.20-4;32 (1Н, мультиплет), 4,35-4,52 (2Н, мультиплет), 4,49, 4,56 (2Н, дублет, J - 11,7 Гц), 4,77 (1Н, дублет, J 3,7 Гц), 5,00-5,25 (6Н. мульти- плет), 5,62-5,78 (1Н, мультиплет), 6,29 (1Н, мультиплет), 7,22-7,43 (ЮН, мультиплет).

З З-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vM3Kc. см 1: 3500, 3290, 1787, 1720, 1647, 154.6, 1466. 1282.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) (5 долей на миллион:

0,82-0,93 (9Н, мультиплет), 1,16-1,65 (62Н, мультиплет), 2,22-2,50 (6Н, мульти- плет), 3,33 (1Н, дублет, J - 4,0 Гц), 3,55-3,67 (1 Н, мультиплет), 3,67-3,90 (ЗН, мультиплет), 3,96-4.05 (1Н, мультиплет). 4,18-4,30 (1Н, мультиплет), 4,37-4,52 (2Н. мультиплет),

4,49, 4.57(2Н, дублет, J 11,4 Гц). 4,83 (1Н, дублет, J 3,3 Гц); 5,00-5.22 (6Н, мультиплет), 5.60-5.77 (1Н, мультиплет}. 6,76 (1Н, дублет, J - 8,8 Гц). 7,25-7,42 (ЮН. мультиплет).

13(f) Аллил 2-деокси-6-0-бензилоксикар- бонил-2-(Р)-3-бензилокситетрадекано- иламино - 4-0-дифенилфосфорил-3-0-(Р)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоип - n-D- глюкопиранозид и аллил 2-деокси-6 -0-бензилоксикарбонил-2-(5)-3-бензнлокси- тетрадеканоиламино - 4-0-дифенилфосфо- рил-3-0-(Р)-3-тетрадекансилокситетрадека- «-D-глюкопиранозид

11,3 г отдельно каждого Зн-изомера и 35-изомерз соединения, полученного как это описано в примере 13(е). растворяли в 230 мл метиленхлорида и в раствор добавляли 8,22 г дифенил хлорфосфата и 7,48 г 4-метилендиаминопиридина. Полученную в результате смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. В конце этого времени метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом. Разбавленную смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния. Затем ее фильтровали, а этил ацетат удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием хромэтографиче- ской колонны на силикагеле, используя смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюентз, чтобы получить 6,12 г (выход 45%) ЗР -изомера соединения из заголовка примерз и 11.34 г (выход 83%) 3 5-изомера соединения из заголовка примера, соответственно.

З Н-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) у„акс 1735, 1720, 1665, 1590, 1485, 1255, 1066, 965.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82-0,94 (9Н, мультиплет), 1,10-1,60 (62Н, мультиплет), 2,10-2,20 (2Н, мультиплет), 2,30-2,46 (4Н. мультиплет), 3,67-3,78 (1Н, мультиплет), 3,78-3,90(1Н, мультиплет), 3,90-4,03 (1Н, мультиплет), 4,15-4,37 (ЗН, мультиплет), 4,48-4,54 (2Н, АВ-квартет. J 11,4 Гц). 4,72 (1Н, дублет дублетов; J 9,2 и 19,1 Гц), 4,80 (1Н. дублет, J 3,3 Гц), 5,00- 5,20 (5Н, мультиплет), 5,40(1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6), 5,62-5,77 (1Н, мультиплет), 6,22 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7.10-7,38 (20Н. мультиплет).

З З-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Гмакс см 1: 3350, 1745, 1650, 1590, 1490,960.

Спектр ядерного магнитного резонанса 5 (C.DCbi 270 МГц) д долей на миллион:

0,80-0,93 (9Н, мультиплет), 1,10-1,65 (.62Н, мультиплет), 2,08-2,20 (2Н. мультиплет), 2,30-2,52 (4Н, мультиплет), 3,65-3,87 (2Н, мультиплет), 3,93-4,05(2Н, мультиплет), 10 4,16-4,35 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,61 (2Н, дублет, J -11,4 Гц), 4,72 (1Н, дублет, дублетов, J 9,2 и 4,7-Гц), 4,85 (1 Н, дублет, J - 3,3 Гц), 5,01-5,20 {5Н, мультиплет), 5,39 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6 Гц), 5,59-5,74 (1Н, 15 мультиплет), 6,86 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,10-7,20 (20Н, мультиплет). 13(д) 2-Деокси-6-0-бензилоксикарбонил-2-(К)-3--бензилокситетрадеканоилами 0-дифенилфосфорил-3-0-(Н)-3-тетра- 20 декан оилокситетрадеканоил -О-глюкопи ранозид и 2-деокси-6-0-бензилоксикарбо- нил-2-(3)-3-бензилокситетрадеканомлам 0-дифенилфосфорил-3-0-(Н)-3 тет- радеканоилокситетрадеканоил - D-глюко- 25 пиранозид. ,

t 0,28 г отдельно каждого из SR-изомера и 33-изомерэ соединения, полученного как это описано в примере 13(f), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и в полученный в ре- 30 зультате раствор добавляли 8,9 мг гекса- фторфосфата 1,5-дициклооктадиено- ил (метилендифенилфосфин)иридия. Затем реакционный сосуд продували азотом, затем водородом, чтобы активировать ириди- 35 евый комплекс, после чего атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, поле чего в нее добавляли 0,5 мл воды, 0,1 г иода и 40 0,066 г пиридина. Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 30 минут, В конце этого времени тетра- гидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли 45 этил ацетатом. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего этил ацетат удаляли выпа- 50 риванием при пониженном давлении, Остаток подвергали очистке на хроматог- рафической колонне с силикагелем, используя смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы 55 получить 0,23 г (выход 84%) з З-изомера соединения из заголовка примера и 0,24 г (выход 88%) ЗН-изомера соединения из заголовка примера, соответственно.

ЗН-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vM3Kc 3320, 1735, 1650, 1590, 1535,1490,1455.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIs, 270 МГц) б долей на миллион:

0,82-0,93(9Н, мультиплет), 1,08-1,70 (62Н, мультиплет), 2,10-2,22 (2Н, мультиплет), 2,27-2,35 (2Н, мультиплет), 2.38-2,44 (2Н, мультиплет), 2,50 (1Н, дублет дублетов J 1.1 и 4,4 Гц), 3,82-3,93 (1Н, мультиплет), 4,10-4,39 (4Н, мультиплет), 4,39, 4,60 (2Н, АВ-квартет, J 11,0 Гц), 4,68 (1Н, дублет дублетов, 9,2 и 18,3 Гц), 5,00-5,13 (4Н, мультиплет), 5,39 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 11,6 Гц), 6,22 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,09-7,39 (20Н, мультиплет).

З З-соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) VMBKC см 1:3600-3200, 1748, 1640,1540,1490,961.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82-0,96 (9Н, мультиплет), 1,07-1,65 (62И, мультиплет), 2,12-2,22 (2Н, мультиплет), 2,32-2,46 (4Н, мультиплет), 2,99 (1Н, дублет дублетов, J 1,5 и 4,0 Гц), 3,70-3,82 (1Н, мультиплет), 4,13-4,38(44, мультиплет), 4,52, 4,57 (2Н. дублет, J 11,0 Гц), 4,71 (1Н, дублет дублетов, J 9,2 и 18,7 Гц), 4,97-5,25- (4Н, мультиплет), 5,46 (1 К, дублет дублетов, J 9,2 и 10,6 Гц), 6,86 (1Н, дублет, J 8,4 Гц), 7,08-7,40 (20Н, мультиплет).

13(R) 6-0 Бензилоксикарбонил-2-{(Н)-3- бензилокситетрадеканоиламино -1,2-диде окси-4-0-дифенилфосфорил-1-1-фтор-3-0- (Н)-З-тетрадеканоилокситетрадеканоил -чг- D-глюкопиранозид

1,36 г (8,44 ммоля) трифторида диэтила- миносеры (ТФДА) растворяли в 30 мл сухого метиленхлорида и в раствор постепенно добавляли 25 мл раствора 2,74 г (2.11 ммоля) 2-деокси-6-0-бензилоксикарбонил-2- (Р)-3-бензилокситетрадекэноиламино - 4-0 -дифенилфосфорил-3-0-(В)-3-тетрадеканои локситетрадеканоил -0-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(д) в сухом метилен хлориде. Далее, смесь перемешивали в течение 1 часа при одновременном охлаждении льдом. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 130 мл смеси лед-вода, чтобы собрать слой метилен хлорида. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия; затем его сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при

помощи оперативной хроматографии на си- ликагеле, используя смесь (8:2, объемы) цик- логексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 1,10 г (выход 40%) а-фтор изомера соединения из заголовка примера и 1,14 г (выход 42%) фтор изомера соединения из заголовка примера, соответственно, оба в форме белого твердого вещества. ...-

а-фтор соединение:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) г-макс 3380, 1740, 1660, 1590. Элементный анализ: Рассчитано для C76HiiiNOi4FP: С 69.26% Н 8,60 N 1.08 F 1,46 Р 2,38% Найдено: С 69; 11 Н 8.62 N 1,02 F 1,42 Р 2,35%. .-... - . .,

Р -фтор соединения:; ; Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Тмакс 3320- 1745-1725, 1662, 1590.:/;...;;

Элементный анализ:

Рассчитано для C75HinNOr4pP: С 69,26, Н 8,60.N 1,60 F 1,46 Р 2,38% Найдено: С 69,25, Н 8,53, N 1,07, F 1,44, Р2,51%13(i) 1,2-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-1-фтор-2-(Р)-3-окситетрадеканоилами но -3-Ог((Я)-3-тетрадеканоилокситетрадека- -D-глюкопиранозид0,4 г глюкопиранозил фторида, полученного как это описано в примере 13(R), растворяли в 6 мл, тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 0,4 г 10% в/в палладия на углероде. В смесь добавляли 24 мл метанола и 50 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. В конце этого времени палладий на углероде удаляли из реакционной смеси при помощи фильтрации, используя вспомогательное фильтрующее средство Целит, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использова- нием оперативной хроматографии на сили- кагеле, используя смесь (6:4, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,1 г (выход 30%) соединения из заголовка примера в форме порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) 3550, 3420, 1732, 1646. 1590.(

130) 1,2-Дидеокси-1-фтор-2-(Р)-3-окси- тетрадеканоиламино-3-0-(Я)-3-тетрадека- ноилокситетрадеканоил -а -D-глюкопира- нозил-4-фосфата

85 мг соединения, полученного как это описано в примере 13(i). растворяли в 5 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 17 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов в потоке водорода. Далее, реакционную смесь затем нагревали до 45 С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего его фильтровали, используя фильтрующее вспомогательное средство Целит. Растворитель затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 97%) соединения из заголовка примера в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) б долей на миллион:

0,82-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,90 (62Н, мультиплет), 2,48 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2,80-2,90 (2Н, мультиплет), 3,06-3,30 (2Н, мультиплет), 4,01-4,60(7Н, мультиплет), 5,00-5,50 (2Н, мультиплет), 5,71 (1Н, триплет, j 5,9 Гц), 5,97 (1 Н, дублет дублетов, J 2,4 и 52,5 Гц), 6.06 (1Н, триплет, J - 10,3 Гц), 9,56 (1 Н, дублет, J 9,3 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Миакссм 1: 3250, 1722, 1645, 1550.

Пример 14. 1,2-Дидеокси-1-фтор-2- (5)-3-окситетрадеканоилзмино -3-0-(В)- 3- тетрадеканоилокситетрадеканоил - а -0-глюкопирэнозил-4-фосфат

14(а) 6-0-Бензилоксикарбонил-2-(5)-3- бензилокситетрадеканоиламино -1,2- диде- окси-4О-дифенилфосфорил-1-фтор-3-0-(Р) -3-тетрадеканоилокситетрадеканоил -а-О- глюкопиранозид

1,49 г трифторида диэтилэминосеры растворяли в 30 мл сухого метиленхлорида и постепенно добавляли 30 мл раствора 3,0 г (2,31 ммоля) 2-деокси-6-0-бензилокси- карбонил-2-(5)-3-бензилокситетрадекано иламино - 4-0-дифенилфосфорил-3-0-(Я)- 3-тетрадеканоилокситетрэдеканоил -0-глю- копиранозида полученного как это описано в примере 13(д) в сухом метиленхлориде. при одновременном охлаждении льдом. После завершения добавления смесь перемешивали при одновременном охлаждении в течение 1 часа, а затем при комнатной температуре еще в течение 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 150 мл смеси льда-воды и слой метилен хлорида собирали. Водный слой экстрагировали метилен хлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавляли 5 г силикагеля (№ 9385, поставляемого фирмой Мерк) и 100 мл метмленхлорида, и смесь перемешивали в течение ночи, чтобы превратить а, Д-фтор соединения в а-фтор-со- 5 единения. Далее, силикагель удаляли фильтрацией и метилен хлорид удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении, Затем, остаток подвергали очистке с использованием оперативной хрома- 10 тографии на силикагеле, используя смесь 85:15, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве злюента, чтобы получить 2,4 г (выход 80%) соединения из заголовка примера,15

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Умакс. 3390, 1740, 1650, 1590.

14(Ь) Т,2-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-1-фтор-2-(3)-3-окситетрадекэноилэми 3-0-(Н)-3 -тетрадеканоилокситетрадека- 20 ноип -а-D-глюкопиранозид

1,82 г соединения, полученного как это описано в примере 14(е), растворяли в 12 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 1,8 г 10% в/в палла- 25 дия на углероде. В смесь затем добавляли 45 мг метанола и 70 мг муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в потоке водорода. Далее, палладий на уг- 30 лероде удаляли из реакционной смеси фильтрацией, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с ис- 35 пользованием оперативной хроматографии на силикагеле, применяя смесь (6:4, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента, чтобы получить 0,38 г (выход 25% соединения из заголовка примера в виде 40 твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (Нуйоль) УМЗКС 3600-3100, 1740, 1720, 1645, 1590.

Элементный анализ:45

Рассчитано для CeoHggNOiaFP:

С 66,95 Н 9,27 N 1,30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 67,04 Н 8.98 N 1,37 F 1,59 Р 3.06%

14(с) 1,2-Дидеокси-1-фтор-2-(5)-3-окси- 50 тетраде кан силами но -3-0-(Я)-3 -тетра- деканоилокситетрадеканоил - 7--0-глюкопи- ранозил-4-фосфат

80 мг соединений, полученного как зто описано в примере 14(Ь), растворяли в 3 мл 55 сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 16 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов

в потоке водорода. Реакционную смесь затем нагревали до 45°С, чтобы растворить нерастворенные материалы, после чего ее фильтровали, используя вспомогательный фильтрующий материал Целит. Растворитель затем удаляли из фильтрата выпариванием при пониженном давлении,-чтобы получить 60 мг (выход 87%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) б долей на миллион:

0,80-0,97 (9Н, мультиплет), 1,10-1,90 (62Н, мультиплет), 2,46 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2,82 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 3.04-3,25 (2Н, мультиплет), 3,60-3.70(1 Н, мультиплет), -3,80-4,55 (6Н, мультиплет), 5,65-7,77 (1Н, мультиплет). 6,00-6,10 (1Н, мультиплет), 6,10 (1Н, дублет дублетов, J 2,9 и 53,7 Гц), 9,47 (1Н, дублет, J -9,3 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Умзкс см;1: 3550, 3300, 1730, 1650.

П р. и мер 15. 2,6-Дидеокси-6-фтор-2- (Н)-Зч}кситетрадеканоиламино -3-0-(Я)- 3- тетрадекзноилокситетрадеканоил -0-глюко пиранозил-4-фосфат

15(а) Аллил 2-(В)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-6-0-третичн.- бутил- диметилсилил-3-0-(Р)-3-тетрадеканоило- - кситетрг)деканоил -«-0-глюкопиранозид

0,49 г (0,5 ммоля) аллйл 2-(Н)-2-бензи- локситетрэдеканойламино -2-деокси-3-0- (RJ-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил - а- D-глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(d) растворяли в 10 мл сухого метиленхлорида, и в полученный в результате раствор добавляли 0,15 г (1,25 ммоль) 4-дйметиламинопириди- на и 0,11 г (0,75 ммоль) третичн.-бутилдиме- тилсилилхлорида. Далее, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, после чего метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным хлоридом натрия. Смесь концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке с использованием оперативной хроматографии на силикагеле, применяя смесь (85:15, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,53 г (выход 97%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

0.08 (6Н, синолет), 0,82-0,94 (18Н, муль- типлет), 1,16-1.67 (62Н. мультиплет), 2,28 (2Н. триплет. J 7,6 Гц), 2,35 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 2,42-2,63 (2Н, мультиплет), 3,30 (1Н, широкий синглет), 3,60-4,10 (7Н, мультиплет), 4,18-4,30 (1Н, мультиплет), 4,49, 4,54 (2Н, АВ/квартет, J 12,0 Гц), 4,77 (1Н. дублет, J 3,9 Гц), 5,04-5,22 (4Н, мульти- плет), 5,65-5,82 (1Н, мультиплет), 6,27 (1Н, дублет, J 9,3 Гц), 7,22-7,35 (SH, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Гмакс 3550-3150, 1730, 1650.

15(Ь) Ал лил 2-(Р)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси 4-0-дифеиилфосфо- рил-6-0-третич.-бутилдиметилсилил 3-0-(Р) -3-тетрадеканоилокситетрадеканоил -а-0- глюкопиранозид

100 мг (0,09 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 15(а). и 34 мг (0,27 ммоля) 4-диметиламинопириди- на растворяли в 2 мл сухого метилена хлорида и в полученный в результате раствор медленно добавляли 1 мл раствора 70 мг (0,27 ммоля) дифенилхлорфосфата в сухом метиленхлориде. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего метилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении; остаток разбавляли этил ацетатом и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указан- ном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на си- ликагеле, используя смесь (9:1, обьемы) цик- логексана и этилацетата в качестве элюента, чтобы получить 110 мг (выход 94%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса (. 270 МГц) д долей на миллион:

0,013 (6Н, синолет). 0,82-0,95 (18Н, мультиплет), 1,10-2,66 (62Н, мультиплет), 2,14 (2Н, триплет, J 6,3-8,3 Гц), 2.35 (2Н. дублет, J 5,9 Гц), 2.44 (2Н, дублет, J 6,8 Гц), 3,65-4,12 (7Н, мультиплет), 4,23-4,35 (1Н, мультиплет), 4,53, 4,57 (2Н, АВ-квартет, J 11,5 Гц), 4,67 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 18.6 Гц), 4,80(1 Н, дублет, J 3.4 Гц), 5,05- 5,26(ЗН, мультиплет), 5,43(1 Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10.7 Гц), 5.67-5.85 (1Н. мультиплет), 6,23 (Ж, дублет. J 9,3 Гц), 7.12-7,40 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения. (жидкая пленка) г макссм : 3350. 1740, 1675. 1590.

15(с) Аллил 2-(Н)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-4-0-дифенилфосфо рил-3-0-(Р)-3/-тетрадеканоилокситетрадека- «-D-глюкопиранозид

100 мг соединения, полученного как это описано и примере 15(Ь). растворяли в 2 мл тетрагидрофуранз и в полученный в результате раствор добавляли 0,4 мл 3 N зодного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. В конце этого времени тетрагидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в этил ацетате и промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при помощи выпаривания при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле,. используя смесь (7:3, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 90 мг (выход 95%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vMaKC. 3470, 3330, 1735, 1720, 1650,1590.

Элементный анализ: Рассчитано для C7oHnoOi3NP С 69,80 Н 9,20 N 1,16 Р 2,57% Найдено: С 70.07 Н 9,20 N 1,21 Р 2,30% 15(d) Аллил 2-(Р)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2,6-дидеокси-4-0- дифенил- фосфорил-6-фтор-3-0-(Я)-3-тетпадеканои- локситетра дека ноил -«-О-глюкопи ран о- зид

0,7 мл раствора 70 мг (0,06 ммоля) соединения, полученного как описано в примере 15(с), в сухом метиленхлориде медленно добавляли в 0,8 мл раствора 40 мг (0,23 ммоля) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом и смесь перемешивали при одновременном охлаждении льдом и течение 3 часов. В конце этого времени смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 30 минут. Реакционную смесь- затем сливали в 40 мл льда и воды, и сло.й метмленхлорида собирали. Водный слой экстрагировали метиленхлоридом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным

сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (8:2, объемы) цик- логексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 60 мг (выход 87%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион:

0,88 (9Н, триплет, J 7,3-7,8 Гц), 1,10- 1,65 (22Н. мультиплет), 2,15 (2Н, триплет, J 7,6 Гц), 2,34 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 2,42 (2Н, дублет, J 6,3 Гц), 3,70-4,07 (4Н. муль- типлет), 4,27-4,55 (ЗН, мультиплет), 4,49, 4,55 (2Н, АВ-квартет, J 11,5 Гц), 4,69 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 19,9 Гц), 4,84 (1Н, дублет, J 3,9 Гц). 5.03-5,24 (ЗН, мультиплет). 5,43 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,7 Гц), 5,63-5,80 (1Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,12-7,38 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Нлакссм 1: 3330, 1740, 1730, 1660, 1600. 15{е) 2-(Н)-3-Бензилоксигетрадеканои- лэмино -2,6-дидеокси-4-0- дифенилфосфо- ридНб-фтор-3-0-(Я)-3-тетрадеканоилокситет радеканоил - D-глюкопираноэа-

16 мг (0,019 ммоля) гексафторфосфата бяс/метилендифенилфосфин/циклооктад иен иридия (1) добавляли в 10 мл раствора 460 мг (0,37 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 15(d), e сухом тетрагидрофуране и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали в потоке азота в течение 3 часов. В конце этого времени в реакционную смесь добавляли 0,19 г (0,74 ммоля) иода, 1 мл воды и 0,12 г (1,48 ммоля) пиридина, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при понижен- ном давлении. Остаток растворяли в 80 мл этил ацетата и промывали 5% в/о водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего смесь сушили над безводным сульфатом магния. Далее, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подверга- ли очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (75:25, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента,

чтобы получить 370 мг (выход 85%) соединения из заголовка примера в виде светло- желтого твердого вещества.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCb, 270 МГц) д долей на миллион:

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) Гмакс 3400, 1740, 1720, 1665, .1590.

15(f) 2,б-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-6-фтор-2-(Р)-3- окситетрэдеканоилами- но-3-0-(Р)-3-тетрадеканоилокситетрадекэ D-глюкопираноза

370 мг соединения, полученного как это описано в примере 15(е), растворяли в 4 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 0,37 г 10% в/в палладия на углероде. В смесь затем добавляли 24 мл метанола и 2 капли муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали в течение 3 часов в потоке водорода, од-- повременно подогревая до 35°С. Далее, реакционную смесь разбавляли тетрагид- рофураном, а палладий на углероде из нее удаляли фильтрацией, используя вспомогательное фильтрующее средство Целит. Затем фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле. используя смесь (65:35, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 220 мг (выход 65%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) 1 макс 3450-3200, 1740, 1642, 1595.

Элементный анализ:

Рассчитано для CeoHggNOiaFP:

С 66,95 Н 9,27 N 1,80 F 1.76 Р 2,88%

Найдено: С 67,00 Н 9,01 N 1.39 F 1.73 Р 2,88%,

15(д) 2,6-Дидеокси-6-фтор-2-(Р)-3-окси- тетрадеканоилэмино -3-0-(Р)- 3-тетрадека- ноилокситетрадекэноил -О-глюкопираноз ил-4-фосфат

0.135 г соединения, полученного как это описано в примере 15(f). растворяли в 8 мл тетрагидрофурзма и в полученный в результате раствор добавляли 27 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре е течение 1 часа в потоке водорода. Реакционную смесь затем разбавляли тетрагидрофураном, чтобы рас- творить нерастворизшиеся материалы, а платину удаляли фильтрацией. Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 107 мг (выход 92%) соединения из заголовка примера в виде порошка.

Спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) долей на миллион;

0,80-0,98 (9Н, мультиплет), 1.12-1,95 (62Н, мультиплет), 2,47 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2.77-2,92 (2Н, мультиплет), 2,97-3,36 (2Н, мультиплет), 3,62-3,70(1 Н, мультиплет), 4,45-5.80 (7Н, мультиплет), 6,24 (1Н, дублет дублетов 8,8 и 10.7 Гц), 8,88 (1Н, дублет, J 9,8 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) vM3Kc 3600-3200, 1780, 1640, 1380.

Элементный анализ:

Рассчитано для CiaHoiNOiaFP:

С 62,38 Н 9,92 F 1,52 F 2.06 Р 3,35%

Найдено: С 61,56 Н 9,75 N 1,50% F 1,91 РЗ.09%

Пример 16. 2,6-Дидеокси-6-фтор-2- (5)-3-окситетрадеканоиламино -3-0-(Р)- 3- тетрадеканоилокситетрздеканоил -0-глюко пиранозил-4-фосфат

16(а) Аллил 24(3)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-6-0-третичн.- бутил- диметилсилил-3-0-(Я)-3-тетрадеканоилокси тетрадеканоил -1 0-глюкопиранозид

0,5 г (0,51 ммоля) аллил 2-(5)-3-бензи- локситетрадеканоиламино -2-деокси-3-0-( R)-3- тетрадеканоилокситетрадеканоил -« - D- глюкопиранозида полученного как это описано в примере 13(d) растворяли в 10 мл сухого метиленхлорида ив полученный в результате раствор добавлялиО,16 г(1.29 ммоля) 4-диметиламинопиридина (ДМАП) и 0,12 г (0,78 ммоля) третичн.-бутилдиме- тилсилилхлорида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 4 часа. В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом. Смесь затем промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хло- рида натрия в указанном порядке. Далее, ее сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали

очистке при помощи хроматографии на си- ликагеле, используя смесь (9:1. объемы) цик- логексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0.56 г (выход 99%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) 1 макс 3600-3150, 1730, 1650.

Элементный анализ: Рассчитано для CesHmNOmSi: С 70,74 Н 10.67N 1,29% Найдено: С 70,93 Н 10,40 N 1,24% 16 (Ь) Аллил 2-(5)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-4-0-дифенилфосфо рил- 6-0-третичн,-бутилдиметилсилил-3-0- (Н)-З-тетрадеканоилокситетрадеканоил - - D-глюкопиранозид

0,56 г (0.51 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 16(а), 0,19 г (1,54 ммоля) 4-диметиламинопиридина растворяли в 12 мл сухого метиленхлорида и в раствор медленно добавляли 4 мл раствора дифенил хлорофосфата в сухом метилене, после чего раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ча- сов. В конце этого времени метиленхлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток разбавляли этил ацетатом. Затем смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего его сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель, далее, выпаривали при пониженном давлении, а полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (9:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,63 г (выход 93%) соединения из заголовка примера в виде бесцветного масла.

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) г макссм 1: 3350, 1735, 1670, 1590.

Элементный анализ: Рассчитано для C 6Hi2/iNOi3PSi: С 69,21 Н 9,48 N 1.06 Р 2,35% Найдено: С 69.37 Н 9,22 N 1,05 Р 2,29% 16(с) Аллил .2-(5)-3-бензилокситетраде- каноиламино -2-деокси-4-0-дифенилфосфо- (Р)-2- тетрадеканоилокситетрадека О-глюкопиранозид

0,56 г (0.42 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 16(в). растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор доблпляли 2 мл 3 N водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, В конце этого времени тетрагидрофу- ран удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растворяли в этил ацетате. Далее, смесь промывали насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке, после чего ее сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель затем удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,45 г (выход 89%) соединения из заголовка примера в виде порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) ТмакС 3450, 3320, 1730, 1650, 1585.

Элементный анализ:

Рассчитано для C oHnoNOi3P

С 69,80 Н 9,20 N 1,16 Р 2,57%

Найдено: С 70,07% Н 9,13 N 1,16 Р 2,53%

16(d) Аллил 2-(5)-3-бензилокситетрзде- каноиламино -2-дидеокси-4-0-дифенилфос форил- 6-фтор-4-0-(Р)-3-тетрадеканоилок- ситетрадеканоил -о;-0-глюкопиранозид

4 мл раствора 0,39 г (0,32 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 1б(с), в сухом метиленхлориде медленно добавляли в 4 мл раствора 0,21 г (1,3 ммоль) трифторида диэтиламиносеры в сухом метиленхлориде при одновременном охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 3 часов при одновременном охлаждении льдом; затем смесь перемешива- ли при комнатной температуре еще в тече ние 30 минут. В конце этого времени реакционную смесь сливали в 40 мл смеси лед- вода и слой метилен хлорида собирали. Водный слой экстрагировали метиленхло- РИДОМ, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (8:2, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,36 г (выход 91%) соединения из заголовка примера в виде порошка,

Инфракрасный спектр поглощения (жидкая пленка) 1 макссм 1: 3350, 1740, 1675, 1590.

Элементный анализ: Рассчитано для CyoHiogOiaNPF: С 69,68 Н 9,11 N 1.16 Р 1,57 F2,57% Найдено: С 69,88 Н 9.09 N 1,19 Р 1,60 F 2,58%

16(е) 2-(5)-3-Бензилокситетратедканои- ламино 2,6-дидеокси-4-0-дифенилфосфор ил- 6-фтор-3-0-(Н)-3- тетрэдеканоилокситет- радеканоил -0-глюкопираноза

3,6 мг (0,004 ммоль) гексафторфосфата бис/метилдифенилфосфин/циклооктадиен иридия (I) добавляли в 2 мл раствора 100 мг (0,08 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 16(d), в сухом тетра- гидрофуране, и иридиевый комплекс активировали водородом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре -в течение 3 часов в потоке азота. В реакционную смесь добавляли 40 мг (0,17 ммоль) иода, 0,2 мл воды и 30 мг (0,33 ммоль) пиридина, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут, после чего смесь концентрировали выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в 20 мл этилацетэта и полученный в результате раствор промывали 5% водным раствором тиосульфата натрия, насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указан-. ном порядке; его затем сушили над безводным сульфатом магния, Растворитель далее, удаляли выпариванием при пониженном давлении и полученный в результате остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (3:1, обьемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 90 мг (выход 90%) соединения из заголовка примера в виде светло-желтого порошка.

Инфракрасный спектр поглощения (нуйоль) i/макс 3400. 1735, 1720, 1665, 1590.

Элементный анализ: Рассчитано для CerHiosNOizPF: С 68,98 Н 9,07 N 1,20 F 1,63 Р 2,66% Найдено: С 69,04 Н 9.16 М 1,12 F 1.60 Р 2,53%

16(f) 2,6-Дидеокси-4-0-дифенилфосфо- рил-6-фтор-2-(5)-3-окситетрадеканоилами 3-0-(Я)-3-тетрадеканоилокситетрадека- ноил -0-глюкопираноза

0,20 г соединения, полученного как это описано в примере 16(е), растворяли в 2 мл тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 0,2 г 10% в/в палладия на углероде, В смесь добавляли 12 мл метанола и одну каплю муравьиной кислоты, после чего смесь перемешивали в течение 5 часов в потоке водорода, одновременно нагревая смесь до 35°С. В конце этого времени реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и палладий на углероде удаляли фильтрацией, используя вспомогательное фильтрующее средство Целит. Фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи оперативной хроматографии на силикагеле, используя смесь (7:3, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 0,15 г (выход 81%) соединения из заголовка примера в виде твердого вещества.

Инфракрасный спектр поглощения (нуй- оль) Умакс 3600-3100, 1730, 1660, 1590

Элементный анализ:

Рассчитано для CeoHggNOiaPF:

С 66,95 Н 9,27 N 1.30 F 1,76 Р 2,88%

Найдено: С 67,030, Н 9.22 N 1.38 F 1.71 Р2,70%,

16(д) 2,6-Дидеокси-6-фтор-2-(3)-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(Р)-3- тетрадека- ноилокситетрадеканоил -г5-глюкопирано- зил-4-фосфат

72 мг соединения, полученного как это описано в примере 16(f). растворяли в 4 мл сухого тетрагидрофурана и в полученный в результате раствор добавляли 15 мг окиси платины, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут в потоке водорода. Затем реакционную смесь разбавляли тетрагидрофураном и смесь нагревали до 45°С. чтобы растворить материалы, напоминающие агар-агар. Далее платину удаляли фильтрацией, а фильтрат сушили выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 62 мг соединения из заголовка примера (количественно), спектр ядерного магнитного резонанса (дейтеропиридин, 270 МГц) ддолей на миллион:

0.80-0,97 (9Н, мультиплет), 1.10-1,90 (62Н, мультиплет), 2.45 (2Н, триплет, J 7,3 Гц), 2,84 (2Н, дублет, J 5,9 Гц), 3,11 (1Н, дублет дублетов, J 6,4 и 16,3 Гц), 3,27 (2Н, дублет дублетов, J 6,4 и 16,3 Гц), 3,62-3,70 (1Н, мультиплет), 4,38-5,50 (7Н, мультиплет), 6,25 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,9 Гц).

Инфракрасный спектр поглощения (нуй- оль) Умакс см 1:3600-3200, 1730,1700.J650.

Пример 17. 2-Деокси-2- ЗР)-3-окси- тетрадеканоиламино -3-0-(ЗВ)-3-(2,2- диф- тортетрадеканоилокси)тетрадеканоил -6- глюкопиранозил-4-фосфэт f

17(а) Аллил 2-деокси-2-(ЗН)-3-бензилок- ситетрадеканоиламино}-3-0-(3 Ь)-3- (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил -4,6-0-изропропилиден-/ -0-глюког1ира- нозид,

4,1 г (7,12 ммоля) аллил 2-деокси-2-(ЗР)- 3-бёнзилокситетрадеканоиламино -4.6-0-и 5 зопропилиден-/ -0-глюкопиранозидэ полученного как это описано в примере 1(е) растворяли в 100 мл диэтилового простого эфира. В полученный в результате раствор затем добавляли 4,54 г (9.26 ммоль)

0 (ЗР),2 -дифтортетрадеканоилэтокси/ тетрадекановой кислоты, а затем 1,9 г(9,26 ммоль) М,М-дициклогексилкарбодиимида и 0,087 г (0,712 ммоль) 4-диметиламинопири- дина. Полученную в результате смесь, да5 лее, перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, после чего растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а в смесь добавляли этил ацетат. Полученный в результате осадок от0 деляли фильтрацией и слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке: его затем сушили над

5 безводным сульфатом магния. Этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а получающийся остаток подвергали очистке на хроматографической колонне через силикагель, используя смесь (5:1,

0 объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 5,5 г (выход 74%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (, 270 МГц) 6 долей на миллион:

5 0,88 (9Н. триплет, J 7,6 Гц), 1,16-1,72 (66Н, мультиплет включая 1,36(ЗН, синглет), 1,45 (ЗН, синглет); 1,93-2,08 (2Н, мультиплет), 2,32-2,45 (2Н, мультиплет). 2,55 (1Н, дублет дублетов, J 5,9 и 16,1 Гц), 2,69 (1Н,

0 дублет дублетов, 7,3 и 16,1 Гц), 3,18-3,28 (1Н, мультиплет), 3,64-3,82 (4Н, мультиплет), 3,85-3,99 (ЗН, мультиплет), 4,18-4,17 (1Н, мультиплет), 4,34(1 Н, дублет, J 8,1 Гц), 4,47 (1Н, дублет, J 11.7 Гц), 4.59 (1Н, дублет, J

5 11,7 Гц), 5,05-5,36 (ЗН, мультиплет), 5,71- 5,83 (1Н. мультиплет), 6,33 (1Н, дублет, J 9,5 Гц), 7,23-7,41 (5Н. мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (CHCI3)- V. макс см 1: 1765, 1675.

0Масс-спектр (m/z):

1048 (М +1), 1032, 1006. 941, 822, 806, 780, 742, 715, 677, 657. 634, 596, 516, 502, 472. 388, 361, 334, 318, 276, 250, 209. 151, 101,91,55,41.

5Элементный анализ:

Рассчитано для CeiHioaFaNOio (молекулярный вес, 1048,5):

С 69.88 Н 9,90 N 1,34 F 3,62% Найдено: С 70.04 Н 9,74 N 1,45 F 3.56%

17(b) Аллил 2-деокси-2- {ЗР -3-бензилок- ситетрадеканоиламино -3-0-(Зк)-3-(2,2- дм- фтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил}-/Ј- 6-глюкопираиозид

4,8 г (4,58 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17(а) выше, суспендировали в 200 мл 90% водного раствора уксусной кислоты. Полученную в результате суспензию затем перемешивали 2 часа при температуре 50°С. В конце этого времени уксусную кислоту удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматогра- фической колонне из силикагеля, используя смесь (1:1, объемы) циклогексанаи этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 3,1 .г (выход 67%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) д долей на миллион:

0,82-0,95 (9Н, мультиплет), 1,15-1,77 (60Н, мультиплет), 1,91-2,12 (ЗН, мультиплет), 2,31-2,48 (2Н, мультиплет), 2,55 (1Н, дублет дублетов, J 4,4 и 16,1 Гц), 2,68 (Ш. дублет дублетов, J 8,3 и 16,1 Гц), 2,73 (1Н, дублет, J 4,4 Гц), 3,29-3,38 (ТН, мультиплет), 3,66 (1Н, двойной дублет дублетов, J 4,4, 9,3 и 9,3 Гц); 3,70-4,00 (5Н. мультиплет), 4,18-4,28 (1Н, мультиплет), 4,35 (1Н, дублет, J - 8,3 Гц), 4,47 (1Н. дублет, J - 11,7 Гц), 4,60 {1Н, дублет, J 11.7 Гц), 4,97-5,33 (4Н, мультиплет), 5,71-5,88 (1 Н, мультиплет), 6,34 (1Н, дублет, J - 8,8 Гц), 7,28-7,41 (5Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения (), 1 макс. см 1: 1760, 1673. Элементный анализ: Рассчитано для CsoHggFsNOto (молекулярный вес, Т0008,4):

С 69,08 Н 9,90 N 1,39 F 3,77% Найдено: С 69,17 И 9,85 N 1,38 F 3,62% 17(с) Аллил 2-деокси-2(ЗР)-3-бензилок-- ситетрадеканоиламино -3-0-(з )-3 - (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадекано- ил -6-0-бензилоксиметил-Д-0-глюкопира- нозид

2,5 г (2,48 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(в), растворяли в 50 мл метиленхлорида. В этот раствор добавляли 500 мг (3,22 ммоль) бен- зилхлорметилового простого эфира,а затем . 374 мг (3,22 ммоль) тетрзметилмочевины, Эту смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении и образующийся остаток растворяли в этил ацетате. Слой этил ацетата промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным

раствором хлорида натрия в указанном порядке; его затем сушили над безводным сульфатом магния. Далее, этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давленим, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикагеле, используя смесь (3:1, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 1,65 г (выход 59%) соединения из заголовка примера и 0,95 г исходного материала.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCIa, 270 МГц) б долей на миллион:

0,84-0,94 (9Н, мультиплет), 1,16-1,75

(60Н, мультиплет), 1,91-2,11 (2Н, мультиплет), 2,32-2,46 (2Н, мультиплет), 2,51-2,73 (ЗН, мультиплет), 3,35-3,46(1 Н, мультиплет), .3,60-3,99 (6Н, мультиплет), 4,18-4.30 (1Н, мультиплет), 4,34 (1Н, дублет, J 8,3 Гц),

4,44-4,66 (4И, мультиплет), 4,79 (2Н, синг- лет). 4,98-5,38 (4Н, мультиплет), 5,59-5,87 (1 Н, мультмплет), 6,89 (I Н, дублет, J 8,8 Гц), 7,23-7,43 (ЮН, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения

(). 1 макссм 1: 1760, 1675. Элементный анализ; Рассчитано для СббН107Г-2МОц(мол.мэс. 1128,6): .

С 70,24 Н 9,56 N 1,24 F 3,37%

Найдено: С 70,03 Н 9,49 I) 1,29 F 3,38% - 17(d) Аллил 2-деокси-2-(ЗЯ)-3 бен/зилок- ситетрадеканоиламино -3-0-(ЗР)-3- (2,2- дифтортетрадеканоилокси)тетрадеканоил -4-0-дифенилфосфорил-б-О-бензилоксиметнл-/ -0-глюкопиранозид

610 мг (0,54 ммоль) соединения, полученного как это описано 8 примере 17(с), растворяли в 20 мл метилен хлорида. В этот раствор затем добавляли 100 мг (0,59 ммоля)

дифенил хлорфосфата, затем 33 мг (0,27 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Далее, смесь перемешивали в течение 3 часа при комнатной температуре. Одновременно, убеждаясь в развитии реакции, в реакционную смесь 4 отдельными порциями добавляли всего 640 мг (2,38 ммоль) дифенил хлорфосфата и 198 мг(1,62 ммоля)4-диметиламинопиридина. Затем реакционную смесь промывали 1 N водным раствором

хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; далее, ее сушили над безводным сульфатом натрия. Meтилен хлорид удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографии на колонке изсиликэгеля, используя смесь(4:1. объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элюента, чтобы получить 530 мг (выход 72%) соединения из заголовка примера.

Спектр ядерного магнитного резонанса (CDCto, 270 МГц), д долей на миллион:

0.83-0,94 (9Н, мультиплет), 1.08-1.75 (60Н, мультиплет), 1,87-2,09 (2Н, мультиплет). 2,29-2,55 (4Н, мультиплет), 3,56-3.87 (4Н, мультиплет), 3,94 (1Н. дублет дублетов, J 6,4 и 12,7 Гц), 4,24 (1Н. дублет дублетов, J 5,4 и 12,7 Гц), 4,43-4,81 (8Н, мультиплет), 5.03-5,29 (4Н. мультиплет), 5.50 (1Н, дублет дублетов, J 9,3 и 9,8 Гц), 5,69-6,87 (1Н, мультиплет), 6,34 (1Н. дублет, J 8.3 Гц), 7,18-7,39 (20Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения () VMaKcCM 1: 1760. 1678, 1597, 1496,960.

Элементный анализ:

Рассчитано для CveHmNOnFaP (молекулярный вес, 1360,7):

С 68.85 Н 8,58 N 1.03 F 2,70 Р 2,28%

Найдено: С 68.15 Н 8.32 N 0,92 F 2.60 Р 2,72%

17(е) 2-Деокси-2-(ЗР)-3-бензилокситет- радеканоиламино -3-0-(ЗР)-3-(2,2- дифтор- тетрадеканоилокси)тетрадеканоил -4-0-ди фенилфосфорил-О-глюкопираноза

530 мг (0.39 ммоль) соединения, полученного как это описано в примере 17(d), растворяли в 5 мл тетрагидрофурана. В этот раствор затем добавляли 33 мг (10% моли) гексафторфосфата 1,5-циклооктадиен- бис(метилдифенилфосфин)иридия, а атмосферу в реакционном сосуде заменяли, сначала, на азот, а затем на водород. Убеждались, что катализатор активирован и что его цвет изменился с красного на бесцветный, и затем атмосферу в сосуде снова заменяли на азот. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего добавляли 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре и. далее, растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. В остаток добавляли этил ацетат и смесь промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия в указанном порядке; его, далее, сушили над безводным сульфатом магния. Этил ацетат удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке на хроматографической колонне из силикагеля, используя смесь (1:2, объемы) циклогексана и этил ацетата в качестве элю- ента. чтобы получить 258 мг (выход 55%) соединения из заголовка примера. Спектр ядерного магнитного резонанса (СОС1з, 270 МГц) и долей на миллион:

0.82-0,98 (9Н. мультиплет), 1.07-1.77 (60Н, мультиплет), 1.84-2,09 (2Н мультиплет), 2,2.1-2,50 (5Н. мультиплет). 3,26 (1Н, триплет, J 7,3 Гц), 3.52-3.62 (2Н, мультиплет). 3,81-3,91 (2Н, мультиплет). 4.19-4,30 (1Н. мультиплет), 4,39 (1Н, дублет, J -- 11,2 Гц), 4,61 (1Н, дублет, J 11,2 Гц), 4.67-4,78 (1Н, мультиплет), 4,98 (1Н, триплет. J 3,9 Гц), 5,19-5,29 (1 Н. мультиплет), 5,41 (1 Н, дублет дублетов, J 9,3 и 10,7 Гц). 6.23 (1Н, дублет, J 9.3 Гц). 7,13-7,38 (15Н, мультиплет).

Инфракрасный спектр поглощения () г мзкссм 1: 1750, 1660.

Элементный анализ: . Рассчитано для СбтНкмМО РР (молекулярный вес, 1200,5):

С 67,03 Н 8,73 N 1,17 F 3,16 Р 2,58%

Найдено: С 66,91 Н 8,61 N 1,13 F 3,04 Р 2.46%, ,

17(f) 2-Деокси-2-(ЗН)-3-окситетрадека- ноиламиноЗ-3-0-(ЗК)-3-(2,2- дифтортетрэде- кэноилокси)тетрадеканоил -4-0-дифенилфо- форил-О-глюкопирэноза

250 мг (0,21 ммоля) соединения, полученного как это описано в примере 17(с), . растворяли в 10мл метанола. В полученный в результате раствор добавляли 100 мг 10% в/в палладия на углероде. Затем реакционную смесь подвергали каталитическому вос- становлению в атмосфере водорода в течение 3 часов при комнатной температуре. В конце этого времени метанол удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток подвергали очистке при помощи хроматографической колонны на силикаге- ле, используя этил ацетат в качестве элюента, чтобы получить 122 мг (выход 53%) соединения из заголовка примерз,

Инфракрасный спектр поглощения (), VM3KC 3425, 2925, 2855, 1760, 1660, 1590, 1490, 1180, 1157,965.

Спектр ядерного магнитного резонанса (. 270 МГц) д долей на миллион:

0,82-0,95 (9Н, мультиплет), 1,07-1,63 (60Н, мультиплет), 1,80-2,11 (2Н, мультиплет), 2,17-2,53 (4Н, мультиплет), 3,20-3,39 (2Н. мультиплет), 3,55-3,66(2Н, мультиплет), 3,70 (1Н, дублет, J 3,4 Гц), 3,38-4,04 (2Н. мультиплет), 4,21-4,33 (1Н, мультиплет), 4,76 (1Н. дублет дублетов, J 9,3 и 9.8 Гц), 5,18-5,28 (1Н, мультиплет), 5,31 (1Н. дублет дублетов, J 3,4 и 3,9 Гц). 5,48 (1Н, дублет дублетов, J 9,8 и 10,3 Гц). 6.25 (1 Н, дублет, J 8,8 Гц). 7,13-7,42 (10Н, мультиплет).

17(д) 2-Деокси-2-(р В)-3 -окситетрадека- ноилэмино -3-0-(зЪ)-3-(2,2- дифтортетраде- каноилокси)тетрадеканоил -О-глюкопирано зил-4-фосфат

85 мг (0,08 ммоля) соединения, полученного как этоописано в примере 17(f), растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. В этот раствор добавляли 15 мг окиси платины и реакционную смесь подвергали каталитическому восстановлению о атмосфере водорода в течение 5 часов при комнатной температуре. В конце этого времени тетра- гидрофуран удаляли выпариванием при пониженном давлении, чтобы получить 72 мг (выход 98%) соединения из заголовка примера.

Инфракрасный спектр поглощения (КВг), i/макс 2956, 2932, 2853, 1761, 1644, 1549, 1467,1188,1128.1058.972,

Пример 18. Соли триэтиламина фосфорилированных соединений

Если необходимо получить растворимую в воде соль триэтилэмина фосфорили- рованного соединения, полученного по любому из вышеупомянутых примеров, можно осуществить следующую обработку.

30 мг фосфорилированного соединения суспендировали в 8 мл 0,1 N водного раствора хлористоводородной кислоты и затем в суспензию добавляли 30 мл смеси (1:2, объемы) хлороформа и метанола, после чего суспендированный материал растворяли при помощи ультразвука, В раствор добавляли 10 мл хлороформа и 10 мл 0,1 N водного раствора хлористоводородной кислоты, что приводило к разделению смеси на два слоя, Слой хлороформа собирали, а хлороформ удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворили в 0,1% водном триэтиламине, чтооы получить водный раствор, который можно было использовать в качестве пробы при определении активности.

Пример 19, (1) Аллил 2-дезокси-2- (2,2-дифтортетрадеканоиламино)-4,6-0-изо пропилиден-/ -0-глюкопиранозид

К раствору 7,5 г 2,2-дифтортетрадекано- вой кислоты в 50 мл дихлорметана прибавляют 5 мл оксалилхлорида и каплю ДМФ, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа и концентрируют. Раствор концентрата, растворенного в 150 мл дихлорметана. прибавляют по каплям к раствору 5.44 г аллил 2-ами но-2-дезокси-4,6-0-и зо про пил ид ен- -D-глюкопиранозидэ и 2,5 г триэтиламина в 50 мл дихлорметана. После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно водным раствором кислого углекислого натрия и водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушат в присутствии сульфата магния, после чего осушитель удаляют фильтрацией и растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на

силикагеле с получением 8,1 г указанного в заголовке соединения.

(2) Аллил 2-дезокси-2-{2,2-д ифтортетра- деканоиламино)-4,6-0-изопропилиден-3- 0- (Р)3-тетрадеканоилокситетрадеканоилД-О-глюкопиранозид

К раствору 8.0 г соединения (1), описанного в вышеприведенном примере, в 150мл дихлорметана последовательно прибавляют 6,0 г (Р)-З-тетрадеканоилокситетрадекановойкислоты 1,6гДМАФиЗ,2гДЦК,после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, После -удаления фильтрацией нерастворившихся веществ фильтрат концентрируют и остаток

очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь 5:1 циклогек- сана и этилацетата в качестве элюента, с получением 9,0 г указанного в заголовке соединения (2).

(3) Аллил 2-дезокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-3-0-(Н)-3- тетрадеканоил- окситетрадеканоил -/ -0-глюкопиранозид

Суспензию 9,0 г соединения (2), описанного в примере выше в 900 мл 85%-ной

водной уксусной кислоты нагревают при- температуре 60°С в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси 2:1

циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получая 4,3 г указанного в заголовке соединения (3).

(4) Аллил 6-0-бензилоксикарбонил-2-де- зокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-30-(Р)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил}-/}- D-глюкопирэнозид

К раствору 4,2 соединения (3), описанного в Примере выше, и 350 мл бензилх- лорформиата в 100 мл дихлорметана

прибавляют 300 мг ДМАФ при охлаждении на льду. После завершения прибавления температуру смеси постепенно повышают до комнатной. После перемешивания реакционной смеси в течение одного часа ее

концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния. После удаления фильтрацией осушителя фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (4).

(5)Аллил 6-0-бензипоксикарбонил-2-де- зокси-2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)-4- 0-(дифенилфосфорил)-3-0-(Я)-3-тетрадека- ноилокситетрадеканоил -/ -0-глюкопира- нозид

К раствору 1,5 г соединения (4), описанного в Примере выше, в 150 мл ТГФ прибавляют 3,2 г дифенилхлорфосфата и 1,6 г ДМАФ, и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в этилацетате. Раствор последовательно промывают разбавленной хлористоводородной кислотой и водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния. После удаления фильтрацией сушителя фильтрат концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель, используя смесь 3:1 циклогексана и этилацетата в качестве элюента, получая указанное в заголовке соединение (5).

(6)6-0-Бензилоксикарбонил-2-дезокси- 2-(2,2-дифтортетрадеканоиламино)- 4-0-ди- фенилфосфорил-3-0-(Р)-3-тетрадеканоилок ситетрадеканоил -О-глюкопираноэа

К раствору 1,0 г соединения (5), описанного в Примере выше, в 40 мл ТГФ прибавляют 20 мг бис(метилендифенил- фосфин)(1,5-октадиен)иридийгексафторфо сфата. Сразу же поле того, как иридиевый комплек активирован газообразным водородом, атмосферу водорода замещают газообразным азотом с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционную смесь прибавляют 10 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при температуре 50°С в те- ченме 3 часов, после чего разбавляют этила- цетатом. Полученную смесь промывают водным раствором кислого углекислого натрия и водным раствором хлорида натрия и сушат в присутствии сульфата магния. После традиционной обработки сырой продукт очищают колоночной хроматографией через силикэгель с использованием смеси 3:1 циклогексана и этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (6).

(7)2-Дезокси-2-(2,2-дифтортетрадека- ноиламино)-4-0-дифенилфосфорил-3- 0-{(R)- 3-тетрадеканоилокситетрадеканоил)-О-глю копираноза

Соединение (6) (300 мг), описанное в Примере выше, растворяют в 20 мл ТГФ и подвергают гидрогенолизу в присутствии 100 мг 10% палладированного угля. После завершения реакции смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией через силикагель с получением указанного в заголовке соединения (7).

(8) 2-Дезокси-2-(2,2-дифтортетрэдекэ- ноилэмино)-3-0-(Р)-3- тетрадекэноилок- ситетрэдекзноил -О-глюкопираноза-4-фос- фат.

Соединение (7) (60 мг), описанное в примере выше, растворяют в б мл ТГФ и подвергают гидрогенолизу при комнатной температуре в течение 3 часов в присутствии 6 мг оксида платины. После завершения реакции смесь фильтруют и концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (8).

Формула изобретения

Способ получения аналогов липида А общей формулы I

-CHiJU,

OR,

R -V-NHR,

25 где Ri - гидроксил, фтор или -ОР(0)(ОН)2: R2 - группа формулы

R6 ib

-с-сn i

О R7 R8

СН (

где Re или R - каждый водород или фтор;

Ре - водород, гидроксил или тетрадека- ноилокси;

Нз - незамещенный тетрадеканоил или замещенный тетрадеканоил общей формулы

Rg

-ССНСН-(СН2)10-СН3 О R10

где Rg - водород или фтор;

Rio - водород, тетрадеканоил или 2,2- дифтортетрадеканоил;

R4 - гидроксил или группу формулы - ОР(0)(ОН)2;

RS - гидроксил или фтор и, как минимум,

одна из групп Ri и R4 - группа -ОР(ОХОН)а при условии, что исключаются случаи, когда по меньшей мере один из RI и RS - атом фтора, либо по меньше мере один из R2 и РЗ тетрадеканоил, замещенный по меньшей

мере одним атомом фтора и по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов фтора, гидро- кси и тетрадеканоилоксигрупп, либо по меньшей мере один из R2 и Рз - тетрадеканоил, замещенный по меньшей мере одной

фторзямещенной тетрадекзпоилоксмгруппой.

отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II

R1

,Y°VR5

OR ,

где одна из групп RI и RA представляет собой гидроксильную группу, а другая, в случае R i. представляет собой замещенную гидроксильную группу или атом фтора, или, в случае R i, группу формулы - ОР(0)(ОН)2 или замещенную гидроксильную группу;

R i и R z независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из групп, обозначенных R2 и Рз, и определенных выше групп, обозначенных R2 и Ra, в которых любая реакционноспособная группа является замещенной, и из групп, защищающих гидроксильную группу или аминогруппу;

R i9 - защищенная гидроксильная группа или атом фтора, с соединением общей формулы III

О

«1

«т

OR

10

где группы, обозначенные Rio, могут быть одинаковыми или разными, а каждая из них

-сосн2сн(он)

-COCH2CH(OH)CgHig

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с15н31 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)син23 -срсн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)спн23 -сосн2сн(он)спн23 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(ососпн23)

С9Н19

представляет собой группу, защищающую фосфорную кислоту:

X - атом галогена,

для получения соединения общей формулы IV

R

,

сн0 . 7ГТ ,

„ Y-NHR, ORl

где одна из групп или обе группы и представляют собой группу формулы OP(0)(ORio)2. где RIO имеет указанное значение, и, если только одна из них представляет собой указанную группу, то другая пред- ставляет собой, в случае защищенную гидроксильную группу или атом фтора, или

в случае , защищенную гидроксильную группу, имеют указанные значения, а затем, если требуется, удаляют защищающие группы и необязательно замещают любую одну из более из групп, обозначенных

, R 2, R a, и R s, любой или любыми из групп, обозначенных Ri, R2, Рз. RI и RS в общей формуле I, или необязательно этери- фицируют полученный продукт, или получают его соли.

Приоритет по признакам:

Т а б л и ц а 1

-соснрсн(он)с11н23 -соснрсн(он)с11н23

-COCHFCH (ОН) С1 j Н .j 3 -СОСНРСН(ОН)СПН23

-соснрсн(он)с11н23

-СОСНРСН(ОН) -COCHFCH(OH)CgKlg

-соснрсн(он)с11н23

-COCHFCH(OH)C13H27 -COCHFCH(OH)C15H31 -COCHCSCH(OH)C11H2

-COCHFCH ( OH 3 С l H ..

145

1-19

-сосн2сн(он)с11н23

1-20 -сосн2сн(он с11н23

1-21 -сосн2сн(он)спн23

1-22 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

1-23 -сосн2сн(он)спн23

1-24 -COCH2CH(OH)CgHig

1-25 -СОСН2СН(ОН)С13Н27

1-26 -сосн2сн(он)с11н23

-СОСН2СН(ОСОС11Н23 С11Н23-COCH2CH(OCOCltH23) С11Н23-СОСН.СНСОСОС-.Н,,)-г н С11Н23

-сосн2сн(ососпн23) С11Н23

1836378

146

Продолжение тябл.

-соснгсн(осос11н2 3} С11Н23-COCHFCH(ОСОС дН д) С11Н23-COCHFCH(ОСОС13 Н 2 7) С11Н23-COCHFCH (OCOCj 23 ) -сдн1д .

-COCHFCH( 2 3) С13Н27-COCHFCH( 3) С11Н23-COCHFCH(ОСОС j t Н 2 3) С11Н23-СОСНС «СН (ОСОС 1 2)С11Н23 -COCHFCH(OCOCj z) С11Н23-COCHFCH(ОСОС д Н j g) С1-1Н23-COCHFCH( н 2 7 J

С11Н23

-COCHFCH(ОСОС, .Н.-) -р н С9Н19

147

-сосн2сн(ососин23)-С11Н23-COCH2CH(OCOCgHig) С11Н23

-сосн2сн(осос13н27)-С11Н23

-сосн2сн(ососпн23)-сдн1д-сосн2сн(ососпн23) С13Н27

-сосн2сн(осос11н23) С11Н23

-сосн2сн(он)спн23

1-38 -сосн2сн(он)син23 1-39 -сосн2сн(он)спн23

1-40 -cocH2cH(OH)ci:LH23

1-41 -сосн2сн(он)спн23

1-42 ,-СОСН2СН(ОН)С11Н23

1-43-COCHF. СН(ОН)СПН23

1-44-COCHF. СН(ОН)СПН23

1-45-COCHF. СН(ОН)С11Н23

1-46-СОСНСЯ. СН(ОН)СдН19

1-47-СОСНВг. СН(ОН)С13Н27

1-48-COCHF. СН(ОН)СдН1д

1-49-соснсг.сн(он)с13н27

1-50-COCHF.СН(ОН)СдН1д

1-51-COCHF. СН(ОН)С13Н27

1-52-COCHF. СН(ОН)СПН23

1836378

148

Продолжение табл.1

COCHFCH(OCOC11H23)-С13Н27COCHFCH(OCOCnH23) С11Н23

cocHFCH(ococi:LH23) С11И23COCHFCH{OCOC1;1H23) С11Н23

-cocHFCHCocoCj1н23) С11Н23

-соснс«сн(осос11н23) С11Н23-COCHF. (СН2)2. СН(ОН)-сдн19

-COCHF. (СН2)3. СН(ОН)-С8Н17-СОСНС2. (СН2)4. СН(ОН)-С7Н15-СОСНВг. (СН2)5. СН(ОН)

-COCHF. (СН0),. СН(ОН)- Ј. о

С5Н11 -COCHCS. (СН2)Г СН(ОН)

-с4нд

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)сдн1д сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)син23

-СОСН2СН(ОН)СдН1д

-сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)сдн19 -сосн2сн(осос1 23) С11Н23

149

1-53 -COCHF. СН(ОН)СПН23

-сосн2сн(осос13н2)

С11Н23

-сосн2сн(осос11н23)

С9Н19

56 -соснвг.)син23-сосн.сн (осос, lH23)

1-54 -COCHF. СН(ОН)С11Н23 1-55 -СОСНС2,СН(ОН}С11Н23

57-COCHF. CH(OH)CgHig

1-58 СОСНСе.СН(ОН)СдН1д

1 59-COCHF. СН(ОН)СдН1д

1-60-COCHF.CH(OH)CgHig

1-61 -COCHF. СН(ОН)СдН1д

1-62 -СОСНСЈ.СН(ОН)С13Н27

-COCHF. сн(осос11н23) С11Н23-COCHF. СН(ОСОСдН1д)гС11Н23-COCHF. СН(ОСОС13Н2). С11Н23

-соснсв.сн(ососин23) С13Н27

-соснвг. сн(осос13н27)-°9Н19-COCHF. СН(ОСОС11Н23) С11Н23

1836378

150

Продолжение табл.1

-сосн2сн(ососgHig)-С11Н23

С13Н27

-СОСН 2СН( 2 з}

С11Н23 -СОСН 2СН(ОСОСдН г д) С11Н23

-ссюн2сн(осос;13н27) С11Н23

-сосн2сн(осос11н23) С9Н19

-сосн2сн(ососпн23) С13Н27-СОСН2СН() С11Н23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(он)с11н23

.сосн2сн(он)син23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(он)сдн1д

151

1-69 -СОСНС5. СН(ОСОС0Н10)у i У

1-75 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

-сосн2сн(осос13н27) С11Н23-СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23COCH2CH(OH)CgHig

-СОСН2СН(ОСОС13Н27) С11Н23

-сосн2сн(осос11н23) С11Н23-СОСН2СН(ОН)СдН1д

1-85 -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

-С9Н19

1836378

152

Продолжение табл.1

-сосн2сн(он)с13н2 -сосн2сн(осос11н23) С11Н23-СОСН2СН(ОСОСдНлд) С11Н23

-сосн2сн(осос13н27) С11Н23

-сосн2сн(осос11н23)-С9Н19

-сосн2сн(ocoCj Зн27) С11Н23

-сосн2сн(ococFjCj 2н25) С11Н23

-сосн2сн (OCOCF 2н25) С11Н23-СОСН2СН(OCOCF2CJ 2Н25) С11Н23

-cocH2cH(ococF2c12H25) С11Н23

-сосн2сн(ососр2с12н25) С11Н23

-сосн2сн(ососР2с12н25) С11Н23

-сосн2сн(ососР2с10н21) С11Н23

-сосн2сн(ococF2c10н2 г) С11Н23

-сосн2сн(ососР2с10н21) С11Н23-СОСН2СН(OCOCF2ClQH2j

С11Н23

-сосн2сн(ococF2c10H21

С11Н23

153

1-86 -сосн2сн(ососпн23)

С9Н19 1-87 -СОСН2СН{ОН)СПН23

-СОСН2СН(ОСОС13Н27) С11Н23-СОСН2СН(ОСОСПН23) С11Н23-COCH2CH(OH)CgHig

1-91

-сосн2сн(осос13н27)

С9Н19

1-92

-сосн2сн(ососпн23)

-С9Н19

1-93 -сосн2сн(он)син23

-СОСН2СН(ОСОС13Н27) С11Н23-СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23-СОСН2СН(ОН)СдН19

-СОСН2СН(ОСОС13Н2)-SH19-COCHjCHCOCOCjjHjj)-С9Н19-СОСН2СН(ОН)С11Н23

-сосн2сн(осос13н27) 11Н23

-сосн2сн(ососпн23) С11Н23-СОСН2СН(ОН)СдН1д

-сосн2сн(осос13н27) С9Н19

-сосн2сн(ососпн23) С9Н19

1836378

154 Продолжение тэбл.1

-сосн2сн(ососР2с хОн2 i С11Н23

-соср2сн(осос11н23) С11Н23-COCF2CH(OCOC1 22) С11Н23

-соср2сн(осос11н23) С11Н23

-сосР2сн(осос11н23) С11Н23-COCPjCH(OCOCj jH23) С11Н23

-соср2сн(ососпн23) С11Н23

-соср2сн(осос13н27) С11Н23-COCF2CH(OCOC13H27) С11Н23

-cocF2CH(ococtЗн2) С11Н23

-cocF2cH(ococ13H27) С11Н23

-сосР2сн(осос13н27) С11Н23

-cocF2CK(ococ13H27) С11Н23-COCF2CH(ОН)С11Н2 3

-COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23 -C.OCF2CH(OH)C11H23

155

1836378

156

Продолжение табл.1

-сосн2сн(он)с7н15

-сосн2сн(он)с9н19

-сосн2сн(он)син23

-сосн2сн(он)с13н27

-сосн2сн(он)с15н31

-сосн2сн(он)спн23

-сосн2сн(он)спн23

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(ocoCj1н23)1С9Н19.

-сосн2сн(ососин23)

С11Н23 -СОСН2СН(OCOCj гН23);

С13Н27

-СОСН2СН(OCOCgHj g) С11Н23

-сосн2сн(он)с11н23

2-14 -СОСН2СН(ОН)СПН23

Продолжение табл. }

Таблица 2

-сосврсн(он)с11н23

-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(ОН)СjjН23 -COCHFCH(ОН)С j1Н2 3 -COCHFCH(OH)C7H15

-COCHFCH(он)с15н31 -соснс«сн(он)с11н23

-COCHFCH (он )син23

-COCHFCH (OHJCj 22

-COCHFCH(он)с11н23

-COCHFCH(ОН)С11Н 2 3 -COCHFCH(OCOCgHig) С11Н23-COCHFCH( 2 )

С11Н23

2-15 -СОСН2СН(ОН)С11Н23

2-16 -сосн2сн(он)спн23

-СОСН2СН(ОСОСПН23) С11Н23-СОСН2СН(ОСОСПН23) С11Н23-СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23-СОСН2СН(ОСОС11Н23)-С11Н23-СОСН2СН(ОСОС11Н23)-Р Н 11 23

-СОСН2СН(ОН)С11Н23

2-23-СОСН2СН(ОН)СПН23

2-24-СОСН2СН(ОН)СПН23

2-25-СОСН2СН{ОН)СПН23

2-2&-СОСН2СН(ОН)С1гН23

2-27-СОСНРСН(ОН)С11Н23

2-28-COCHFCH(OH)C11H23

2-29-COCHFCH(OH)C11H23

2-30-COCHC8CH(OH)CgHlg

2-31-СОСНВгСН(ОН)С13Н27

2-32-СОСНРСН(ОН)СдН1д

2-зз-соснсесн(он)с13н27

2-34-СОСНРСН(ОН)СдН1д

2-35-COCHFCH(OH)C13H27

2-36-COCHFCH(OH)C11H23

2-37-СОСНСйСН(ОН)СдН1д

COCHFCH(OCOC11H23)- -°9Н19

соснсгсн(ососин23) С11Н23COCHFCH(OCOC11H23), С11Н23 COCHFCH(OCOCgHj g) C11H23

COCHFCH{осос1Зн27) C11H23iCOCHFCH(OCOC11H23)-C9H19-COCHFCH(OCOC,,H0,)XX f О

C13H27 -COCHF. (CH0)0.CH(OH)ft

-CgH19

-COCHF. (CH)-.CH(OH) О

C8H17

-соснсг. (сн2)4. сн(он)-C7H15-COCHBr. (CH2)5. CH(OH)-C6H13

-COCHF. (CH)... CH(OH)- Ј b

-C5H11 -COCH2CH(OH)C11H23

-COCH2CH(OH)CgHig

-сосн2сн(он)с13н27 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)с11н23

-COCH2CH(OH)CgHlg

-сосн2сн(он)GJ Зн27 -сосн2сн(он)с13н27

-COCH2CH(OH)CgHlg

-сосн2сн(осос11н23) C11H23-COCH2CH(OCOCgH1g) C11H23

161

2-38 -COCHFCH(OH)C1:1H23

2-39 -COCHFCH(ОН)CgHlg

2-40 -COCHFCH(ОН)CgHlg

2-41 -COCHC«CH(OH)C13H27

-COCHFCH(OCOC j 23) C11H23

-COCHFCH(ococllH23) C11H23

2-44 -COCHFCH(OCOCgHlg)

11H23

-COCHFCH(ococ Зн27 C11H23

-cocHC CH(ococuH23) C13H27

-сосн2сн(осос13н27) С11Й23

-cocH2cH(ococi3H27) C11H23

-COCHFCH(ococ13H27) C11H21

-COCHFCH (он ) с11н-23

-сосн2сн(он)спн23

-COCH HtOHJCjjHjj

-сосн2сн(он)спн23

-COCHFCH(OH)CgHJ9

-COCHFCH (осос Пн23) -CUH

-COCHFCH(ОН)СgHig

C11H23

1836378

162 Продолжение табл.2

-сосн2сн(осос13н27

) C11H23

-cocH2CH{ococ11H23)-°9H19

-сосн2сн(осос11н23) C13H27

-сосн2сн(осос11н23) C11H23

-сосн2сн(он)спн23

-cocH2CH(ococ11H23) C11H23-COCH2CH(OCOCgHlg) C11H23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-COCHjCH(OCOClj H2 3)

-C9H19 -COCHFCH(ОН)

-COCHFCH( 2 7) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23

-cocH2CH(ococ13H27)

C11H23 -COCHFCH(OH)CgHjg

-COCHFCH(он)с13н27

-COCHFCH(OCOCj5H3t) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(осос13н27) CllH2i

-сосн2сн(осос11н23) C11H23

163

-cocHFCH(OH)c1:lH23

-COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH (осос.п.н23) C11H23-COCHFCH(OCOCUH23) C11H23

-соснрсн.(осос.11н23) т

-COCHFCH (OCOC.13H27) C11H23

-COCHFCH (ocoOj Зн27) C11H23-COCHFCH(OCOC x 3H 2 } C11H23

-сосн2Ьн(он)спн23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-сосн2сн(ососпн23) C11H23

-сосн2сн(он)сдн19

-сосн2сн(осос13н27) C9H19

-сосн2сн(ососпн23} C9H19

-сосн2сн(он)с11н23

-сосн2сн(осос13н27

) u 11H23

2-74 -COCH2CH(OCOC11H23)

C11H23

1836378

164 Продолжение табл.2

-COCHFCH(OH)C11H23 -COCHFCH(OCOC11H 2 3)-

C11H23

-COCHFCH(осос13н27) C11H23 . rCOCHFCH(OH)C13,H23

-COCHFCH(ococ1 H23) C11H23 .

-COCHFCH(OCOC.,H0 )- ,- . i j f. I

C11H23 -COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH (ococuH23 ) C11H23 :

-COCHFCH(ocoCj Зн27) C11H23

-cocH2CH(ococF2c12H25)

-cocH2cH(ococF2c12H25) C11H23

-cocH2CH(ococF2c12-H2S). C11H23

-cocH2cH(ococF2c12H25) C11H23-COCH2CH(OCOCF2C12-H25) C11H23

-cocH2cH(ococF2c12H25) C11H23-COCH2CH(OCOCF2C1QH2i) C11H23

-сосн2сн(ососР2с10н21) C11H23

-сосн2сн(ococF2c10H21) C11H23

165

1836378

166 Продолжение табл.2

Продолжение табл.2

169

2-111 -COCF2CH(OH)C1:LH23

-COCF2CH(OCOCnH23) С11Н23-COCF2CH(OCOC13H27) С11Н23-COCH2CH(OCOCF2C12H25) С11Н23-COCH2CH(OCOCF2C10H21) С11Н23

2-116 -COCF2C12H25

2-117 -COCF2C12H25

2-118 -COCHFCH(OH)CnH23 2-119 -COCHFCH(OCOC13H27

C11H23

3-1 F он -сосн2сн(он)с11н23

3-2 OH F -COCH2CH(OH)C11H23

3-3 F OH -COCHFCH(OH)C11H23

.3-4 OH F -COCHFCH(OH)CnH23

3-5 F OH -COCF2CH(OH)C11H23

3-6 OH F -COCF2CH(OH)C11H23

1836378

170 Продолжение табл.2

-cocF2CH(ococ11H23) C11H23-COCF2CH(OCOCj 23)V

C11H23

-соср2сн(осос11н23) °11H23-COCF2CH(OCOCUH23 C11H23

-cocF2CH(ococ11H2 C11H23

-сосн2сн(ococ13H2) C11H23

-cocH2GH(ococ11H23) C11H23

-COC13H27 -COC13K27

ТаблицаЗ

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-сосн2сн(ococlЗн27} C11H23

-сосн2сн(ocoCj Зн27) C11H23

-cocH2CH(ococ1Зн27) CilH23

-cocH2cH(ococ13H27) C11H23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

171

F ОН F ОН F

он -сосн2сн(осос11н23) С11Н23

F -сосн2сн(ососпН23)

С11Н23

он -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

F -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

он -сосн2сн(он)с11н23

3-12 ОН F -СОСН2СН(ОН)СПН23

3-.13 FОН -COCHFCH(OH)C11H23 -14 ОН F -COCHFCH(OH)C11H23

3-15 FОН -COCF2CH(OH)CUH23

3-16 ОН F -COCF2CH(OH)C11H23

F ОН

F ОН F ОН F ОН

FOH -COCH2CH{OCOCnH23) C11H23OH F -COCH2CH(OCOCUH23) C11H23

OH -cocH2CH(ococ13H27)-C11H23

F -сосн2сн(осос13н27) C11H23

он -сосн2сн(он)спн23 F -сосн2сн(он)спн23

OH-COCHFCH(OH)C11H23

F-СОСНРСН(ОН)СПН23

OH-COCF2CH(OH)C11H23

F-COCF2CH(OH)C11H23 .

1836378

172 Продолжение табл.3

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-cocH2CH(ococ13H27) C11H23

-cocH2CH{ococ13H27) C11H23

-сосн2сн(осос13н27) C11H23

-cocH2CH(ococ1гн23) C11H23

-сосн2сн(ococ11н 2 3) C11H23

-сосн2сн(осос1jH23) C11H23

-cocH2CH(ococllH23-) C11H23

-сосн2сн(ococuн23) C11H23

-cocH2GH(ococ11H23) C11H23

-сосн2сн(ососпн23) C11H23

-сосн2сн (ococ1 ) C11H23

-сосн2сн (ococ 1 ) C11H23

-сосн2сн(осос11н23)

C11H23

-сосн2сн(он)с11н23

-COCH2CH(OH)C11H23

-сосн2сн(он)спн23

-COCH2CH(OH)CnH23 -COCH2CH(OH)C11H23

-сосн2сн(он)спн23

F ОН F ОН

F ОН F ОН F

ОН F

ОН F ОН F

он -сосн2сн(осос11н23) С11Н23

F -сосн2сн(осос11н23) С11Н23

он -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

F -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

он -сосн2сн(он)спн23 F -сосн2сн(он)спн23

ОН -COCHFCH ( ОН) СПН23 F -COCHFCH(OH)C11H23

он -cocF2cH(OH)cnH23

F -COCF2CH(OH)C11H23

он -cocH2cH(ococ11H23j C11H23

F -сосн2сн(осос11н23у C11H23

он -сосн2сй(осос13н27) C11H23

F -сосн2сн(осос13н27)т

C11H23

он -сосн2сн(он)с11н23

3-42 OH F -COCH2CH(OH).C11H23

3-43 F OH -COCHFCHCOHJC.-..

11 AW

3-44 OH F -COCHFCH(OH)C11H23

3-45 F OH -COCF2CH(OH)C11H23 3-46 OH F -COCFjCHtOHJCjjHjj

3-47 F . OH -COCH2CH(OCOC11H23) C11H23

Продолжение табл.3

-COCH2CH(OH)C11H23

-COCH2CH(OH)C11H23

-сосн2сн(он)спн23

-сосн2сн(он)спн23

-COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)CnH23 -COCHFCH(OH)С11H 2 3

-COCHFCH(он)cl1н2 3 - COCHFCH (он) син23

-COCHFCH (OH} С11H2., -COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH(OH)C11H23

COCHFCH(OH)C11H23

-COCHFCH(он)с11н23

-COCHFCH(OCOC11H23)- C11H23

-COCHFCH(ococ11H23) C11H23-COCHFCH( 2 3) C11H23-COCHFCH(OCOC x1H2 3) C11H23

-COCHFCH (ососпн23) C11H23

-COCHFCH(ococ11H23) C11H23-COCHFCH(OCOC i г Н 2 3) C11H23

175

ОН F -СОСН2СН(ОСОС11Н23) С11Н23F ОН -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

С11Н23 ОН F -СОСН2СН(ОСОС13Н27)

С11Н23 FОН -COCH2CH(OH)

3-52 ОН F -СОСН2СН(ОН)СПН23

3-53 FОН -COCHFCH(OH)

3-54 ОН F -COCHFCH(ОН)C1LH23

3-55 F

он -cocF2CH(OH)cnH23

3-56 ОН F -COCF2CH(OH)C11H23

F ОН -СОСН2СН(ОСОСПН23)

С11Н23 ОН F -COCH2CH(OCOC11H23) С11Н23F ОН -СОСН2СН(ОСОС13Н2) С11Н23

он F -сосн2сн.(осос13 н27) С11Н23

он -сосн2сн(он)син23 F -сосн2сн(он)спн23 он -соснрсн(он)спн23

F -COCHFCH(OH)CnH23 ОН -COCF2CH(OH)C1;LH23 F -COCF2CH(OH)CnH23

он -cocH2CH(ococ1 LH23) C11H23OH F -COCH2CH(OCOC11H23) C11H23

F OH F OH F OH F

1836378

176 Продолжение табл.З

-COCHFCH{OCOC j H2 3) C11H23

-COCHFCH (ococi:LH23) C11H23-COCHFCH(OCOC i x H 2 3) C11H23

-COCHFCH(осос13н27)- -COCHFCH(ococ13H27) C11H23

-COCHFCH(ococ13H27) C11H23

-COCHFCH(ocoCj Зн27) C11H23

-COCHFCH(ococ13H27)

C11H23

-COCHFCH(ococ13H27) C11H23

-COCHFCH (ococ13H27-j C11H23

-COCHFCH(ocoCj Зн2 7} C11H23

-COCHFCH(ococ13H2) C11H23

-COCHFCH(ососгЗн27) C11H23-COCF2CH(OH)CUH23

-COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)C11H23 -COCF2CH(OH)CUH23 -COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23

177

F

ОН F

он -сосн2сн(осос13н27) С11Н23

р -сосн2сн(осос13н27)

С11Н23

он -сосн2сн(он)с11н23

3-72 ОН Р -COCK2CH(Ott)CllH23

3-73 F ОН -COCHFCH(OH)C1:1H23

3-74 ОН F -COCHFCH(OH)C11H23 3-75 F OH -COCF2CH(OH)C11H23

3-76 OH F

-COCF2CH(OH)C11H23

F OH OH F,

F

сосн2сн(осос11н23) C11H23

-сосн2сн(ососин23) C11H23

OH -cocH2cH(ococ13H27)

F

F F F F

C11H23

-cocH2cH(bcoc13H27) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23

-COCHFCH(OH)CnH23 : -COCF2CH(OH)CUH23

-cocH2cH(ococ13H27) C13H27

3-85 OH F -COCH2CH(OCOC11H23)--COCH2CH(OH)CUH23

3-86 OH F 3-87 OH F

C13H27 -COCHFCH(OCOC13H27)

C11H23

-COCHjCHtOHJCjjHjj

-COCHFCH(OCOC11H23)r- -COCH2CH(OH)C11H23

C11H23

1В36378

178

Продолжение табл.З

-COCF2CH(OH)CilH23

-COCF2CH(OH)CnH23

-cocF2CH(ocoCj3H2) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2GH(ococ j Зн2 7) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2cH(осос1Зн27) C11H23

-cocF2cH(ococ13H27) C11H23

-cocF2CH(ococ13H27) C11H23

-cocF2cH(осос1Зн27) C11H23

-сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)спн23 -сосн2сн(он)с11н23 -сосн2сн(он)спн23

-COCHjCHtOHJCjjHjj

179

1836378

180 Продолжение табл.3.

161

1836378

Ml

Продолжение табл.3

183

1636378

184

Продолжение табл.3

185

1836378

186

Продолжение табл.3

187

1836378

488

Продолжение табл.3

189

1836378

190

Продолжение табл.3

191

3-209 FOH -COCF2CH(OCOC13H27) C11H23

F OH -COCF2CH(OCOC11H23) C11H23F OH -COC13H27

F OH -COCH2CHFC11H23 F OH -COCH2CH(OH)C11H23

3-214 F OH -COCHFCH(OH.)C11H23

3-215 F OH -COCF2CH(OH)C11H23

F F F F F F F

он -сосн2сн(осо.с13н27) C13H27

он -сосн2сн(ососпн23) C13H27OH -COCHFCH(OCOC1-(H,)JL О Ј i

C11H23 OH -COCHFCH(OCOC11H23) C11H23

он -cocF2cH(ococ13H27) C11H23

OH -cocF2cH(ococ11H23)C11H23

он -сос13н27

3-223 FOH -COCH2CHFCnH23

3-224 FOH -COCH2CH(OH)CnH23

3-225 FOH -COCHFCH(OHJCnH23

3-226 FOH -COCF2CH(OH)CUH23

1836378

192

Продолжение табл.3

-COCF2CH(OH)C11H23

-COCF2CH(OH)C11H23

)

)

)

)

-COCF2CH(OH)CnH23 -COCF2CH(OH)CnH23 -COCH2CH() C13H27

-cocH2cH{ococ13H27) C13H27

-сосн2сн(осос1Зн27)

C13H27

-сосн2сн(ococlЗн2) C13H27

-сосн2сн(осос13н27). C13H27

-сосн2сн(осос13н27) C13H27

-сосн2сн(осос13н27),C13H27

-сосн2сн(осос13н27) C13H27 .

-сосн2сн(осос13н27) C13H27

-сосн2сн(осос13н27) C13H27-COCH2CH(OCOC13H2) C13H27

-сосн2сн(ососпн23)

C13H27

-cocH2cH(ococ1 LH23)

C13427

-сосн2сн(осос1:1н23)

C13H27

193

1836378494

Продолжение табл.3

9S

1836378

196

Продолжение табл.З

197

1836378

т

Продолжение табл.3