Изобретение относится к способу полунения новых производных пергидротиазепина или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, которые обладают способностью сйижать кровяное давление, и могут быть ис- пфльзованы в медицине для лечения челове- к и животных, страдающих повышенным кровяным давлением.
Целью изобретения является получение нрвых производных пергидротиазепина обладающих более высокой эффективностью в снижении кровяного давления.
Примеры, приведенные ниже, .иллюстрируют изобретение.
П р и м е р 1. Трет-бутил альфа- 6-)-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропил-амино)-5- оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-и л ацетат.
2 г молекулярного сита 4А добавляют к 10 мл этанольного раствора трет-бутил аль- (Р)-амино-5-оксо-3(Р)-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил ацетата (435 мг) и этот раствор также содержит 500 мг этил-2-оксо- 4-фенилбутирата. Полученный в результате этого этанольный раствор перемешивают в течение часа при комнатной температуре, после чего добавляют по каплям 6 мл этанольного раствора, содержащего 90 мг циа
IGO
ноборгидрида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 5 мл эта- нольного раствора, содержащего 400 мг этил-2-оксо-4-фенилбутирата и 90 мг циано- боргидрида натрия, полученную смесь перемешивают еще в течение 16 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь далее фильтруют и фильтрат конденсируют путем выпаривания при понижен- ном давлении. Полученный конденсат разбавляют этилацетатом и затем промывают водным раствором кислого сульфата калия, а затем промывают водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор сушат с помощью безводного сульфата магния, а затем растворитель отгоняют дистилляцией. Образовавшийся остатокхроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, при элюировании смесью этилацетата и метилен- хлорида при соотношении 1:9 с получением в результате 0,15 г трет-бутил альфа- 6(Р)- (Р)-этоксикарбонил-З-фенилпропиламино
-5-оксо-3(Н)-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4
-ил}ацетата.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2Щз), 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил),. 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2-CH2-S), 2,5-4,4 (11Н, мультиплет, PhCH2-CO-CH.-NIH-CH-CH3-S- СШ-, N-CH2CO), 4,15 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 5,22 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,23 (5Н, синглет, фениль- ные протоны), 7,31 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Из следующей фракции получают 0,15 г трет-бутил альфа- 6(Н)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-ф енилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, представляющего собой масляную субстанцию.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,27(ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СИ4з), 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCb -CHj-C), 2,5-4,3 (11Н, мультиплет, PhCH2, CO-CH-NJH-CH-CHs-S- СН2-. N-CHaCO), 4,15 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02 СН2СНз), 5,26 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 2. Альфа-{6(Рч)1Р-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-3(В)- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 27).
В соответствии с этим примером 0,53 г трет-бутил альфа- 6(Р)-{Н)Этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как описано в примере 1, растворяют в 6 мл анизола и затем этот раствор подвергают взаимодействию с 6 мл трифто- руксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции конденсируют путем выпаривания при пониженном давлении, к нему добавляют 20 мл воды, 0,9 г бикарбоната натрия, незначительное количество этилацетата и большое количество диизопропилового простого эфира. Полученную таким образом смесь тщательно перемешивают путем встряхивания и образовавшийся водный слой отделяют. К водному слою добавляют этилацетат и величину рН доводят до значения 2,8 путем добавления трехнормальный раствор хлористоводородной кислоты. Полученный этилацетатный слой затем отделяют, а образовавшийся водный слой далее дважды экстрагируют с помощью этилацетата. Затем все экстракты в этилацетате объединяют и объединенные экстракты сушат с помощью безводного сульфата магния. Растворитель отгоняют дистилляцией и в результате получают указанное соединение в виде твердого аморфного материала; выход составил 270 мл.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,25(ЗН,триплет, J 7Гц, СОа-СЬЬШз), 1,8-2,35 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5- 4,55 (ЮН, мультиплет, PhCH2. CO-CH.-NH- CH-CH2-S-CH2, N-CH2CO-), 4,14 (2Н, квартет. J 7 Гц, С02СН2СН3), 5,17 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 3. Альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-ф ен илпергидро-1,4-тиазепин-.4-ил уксусная кислота (соединение № 27).
В соответствии с этим примером 0,60 г трет-бутил альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата обрабатывают тем же самым способом, который был описан в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в форме твердого аморфного вещества. Выход 0,21 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СН.з), 1,9-2,4 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5- 3,8 (9Н, мультиплет, PhCH2-CH2-S-CH2, NCH2CO, N-C.H-CO), 4,65 (1Н, широкий триплет, J - 4,5 Гц N-CHCO), 5.19 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph), 7,14 (5Н, сииглет, фенильные протоны), 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны), 8,90 (2Н, широкий синглет, С02Н, NH).
П р и м е р 4. Альфа- 6(Р)-{1(Р)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фенилп ергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 28).
В соответствии с этим примером 170 мг альфа- 6(Р)-{1(К)-этоксикарбонил-3-фенилпр опйламино} -5 -оксо-3(Р)-фенилпергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной в примере 3, растворяют в 0,8 мл 1% го водного раствора (процентное отношение веса и объема) гидроокиси натрия и полученный таким образом раствор отстаи- ваф- в течение 18ч при комнатной температуре. Далее к этому реакционному продукту добавляют по каплям 0,8 мл однонормаль- ного раствора хлористоводородной кисло- ты и величину рН смеси доводят до 2. Указанное соединение выпадает в осадок в виде порошка. Полученный порошок отде- ляк|т и промывают незначительным количеством воды и этилацетата с получением в результате 70 мл указанного соединения.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- (СОз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCHa, N-CH-CO, ), 3,51 (2Н, синглет, МСНаСО), 4,33 (1Н , широкий триплет, J 5 Гц, N-CHCO), 5,30 (1Н, широкий дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph), 7,2$ (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 5. Альфа- 6(Н)-{1(5)-карбокси- 3-фрнилпропиламино}-5-оксо-3(Р)-фенилп ергйдро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (Соединение М 28).
В соответствии с этим примером 165 мг альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пил1амино}-5-оксо-3(Р)-фенилпергидро-1,4- тиа|зепин-4-ил уксусной кислоты, полученной в примере 3, обрабатывают по примеру 4 с получением в результате 100 мг указан- ногр соединения, представляющего собой твердое вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,65-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-3,4 (7Н, мультиплет, PhCH2, N-CH-CO, CH2SCH2), 3,55 (2Н, синглет, NCH2CO), 4,55 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CHCO), 5,38 (1 Н, широкий дублет. J 9 Гц, N-CH-Ph), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 6. Трет-бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо2 фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 75).
А). Изомер трет-бутил альфа- 6-амино-5- оксо-2-фенил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают восстановительному N- алкилированию с использованием этил 2- оксо-4-фенил-бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученное соединение подвергают хроматог- рафированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в соотношении обье.мов 1:20. Из первой фракции получают трет-бутил альфа- 6-{1(Н)-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро-1.4
-тиазепин-4-ил ацетат в.виде масла.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц. С02СН2СН3). 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Рп-СН2СЩ, 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH2, CO-CH-NJH-CH-CH2-S-CH- СН2, NCH2CO, С02СШСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,33 (бН, синглет, фенильные протоны).
Из второй фракции, полученной в результате элюирования. получают другой изомер, обусловленный ассиметричным атомом углерода в 6-положении соединения, полученного, как было указано выше, и представляющего собой масло.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц. С02СН2СН.з), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1.8-2.25 (2Н, мультиплет, РН-СН2СЫ2). 2.5-4,5 (14Н. мультиплет, Ph-CH2, CO-CH-NJH-CH.-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, C02-Cid2CH3), 7,26(5H, синглет, фенильные протоны), 7.34 (5Н. синглет, фенильные протоны).
Б). Изомер трет-бутил альфа- 6-амино-5- оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают П-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата аналогично примеру 1.
Полученный таким образом продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем. в качестве элюента используют смесь из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:20. Из первой фракции получают трет-бутил альфа- 6-{1(Р)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино}-5-оксо-2-фен ил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат в виде масла.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), и , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет. J 7 Гц, С02СН2СН з), 1,41 (9Н, синглет. трет-бутил). 1.8-2,25 (2Н.
мультиплет, PhCH2CJd2), 2,6-4,5 (14Н, муль- типлет, PhCH2, СО-СН-Щ-СН-СЫ2-5-СН-СН2, NCH2CO, С02С.Н2СНз), 7,26 (5Н, синглет, фе- нильные протоны), 7,36 (5Н, синглет, фе- нильные протоны).
Из второй фракции получают другой изомер, обусловленный асимметричным атомом углерода в 6-положении, полученного, как было указано выше, и представляющего собой масло.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), 5 , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОаСНаСНз), 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCHzCJia), 2,5-4,5 (14Н, муль- типлет, PhCth), CO-CH-N-H-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO, С02СЫ2СН3), 7,26(5Н, синглет, фе- нильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фе- нильные протоны).
П р и м е р 7. Альфа- 6-{1(Н)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 29).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4
-тиазепин-4-ил ацетат в количестве 0,28 г (пример 6, первая фракция) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты с использованием методики примера 2 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого вещества в количестве 0,18 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2Шз), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет), ), 2,5- 4,6 (13Н, мультиплет, PhCi±z), CO-CH.-NH.-Ш-СШ-5-СН-СШ-,М-СН2СО,С02СШСНз) 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
. П р и м е р 8. Альфа- 6-{1(5)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение N° 29).
0,26 г трет-бутил альфа- 6-{1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2- фенилпергйдро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата (пример 6, вторая фракция) подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной примеру 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,17 г. Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J - 7 Гц, С02СН2СИз), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-Ci±2). 2,5- 4,6 (13Н, мультиплет, PhChh), CO-CH.-N-H-CH-CH2-S-CH-CH2. N-CH2CO, СОаСШСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 9, Альфа- 6-{1(К)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-2-фен илпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение N° 29).
В соответствии с этим примером 0,14 г трет-бутил альфа- 6-{1(Р)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата (пример 6, первая фракция) подвергают де-трет-бути- лированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой примера 2 с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,09 г. Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), & , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2-CH2). 2,5- 4,5(13Н, мультиплет, PhCHj, CO-CH.-NH-СН-СШ-5-СН-СН2, N-CH2-CO, СО-СН2СНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7.35 (5Н, синглет. фенильные протоны).
П р и м е р 10. Альфа- 6-{1(5)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино)- 5-оксо-2-фени- лпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение Ns 29).
В соответствии с этим примером 0,08 г трет-бутил альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3- фенилпропиламино}-5-оксо-3-фенил перги дро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата (пример 6, вторая фракция) подвергают де-трет-бути- лированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение представляет собой твердое аморфное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет. J 7 Гц, С02СН2СНд), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, .PhCH2CH2), 2,5- 5,1 (13Н, мультиплет, PhCI±, CO-CE-NH.-CM-CJd2-S-CH-Cid2-,N-CH2CO, С02СШСНз), 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 11. Альфа- 6-{1(Я)-карбокси- 3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилперг идро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 30).
В соответствии с этим примером 0,18 г альфа- 6-{1(Н)-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино}-5-оксо-2-фенил пергидро-1.4-ти
азепин-4-ил уксусной кислоты, полученной, как в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия с использованием методики, которая описана в примере 4. В результате получают указанное в заголовке соединение в виде порошка в количестве, равном 0,14 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,75-2,15 (2Н, мультиплет, PhCH2CJ±2). 2,55-4,6(11Н, мультиплет, PhCH2-CH-N-tL-CH-CH2-S-CH-C H2, NCH2CO), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,40 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).
П р и м е р 12 Альфа- 6-{1(8)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 30).
В соответствии с этим примером 0,17 г альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пИламино}-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-ти азепин-4-ил уксусной кислоты, полученной, как описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды в соответствии с методикой, описанной в примере 4. ;В результате получают соединение, ука- в заголовке, представляющее собой порошок, Выход 0,13 г.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зо нанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,75-2,1 (2Н, мультиплет, Рг.СН2СШ, 2,55-4,50(11Н, мультиплет, РЬСШ.-СН-МН-CH-CH2-S-CH-CH2, NCH2CO), 7,27 (5Н, син- глёт, фенильные протоны), 7,38 (5Н, синглет, фенильные .протоны).
П р и м е р 13. Альфа- 6-{1(Р)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (сбединение № 30).
В соответствии с этим примером 90 мг альфа- 6-{1(Н)-этоксикарбонил-3-фенилпро п ламино}-5-оксо-3-фенилпергидро-1,4-ти аэ епин-4-ил уксусной кислоты, полученной пб примеру 9, подвергают гидролизу в соответствии с методикой, описанной в примере 5, с получением в результате соединения, указанного в заголовке. Это соединение представляет собой порошок, выход 70 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CJl2), 2,55-4,5 (11Н, мультиплет, PhCj±, -CH-NH-СД-СШ-З-Ш-СШ, МСН2СО), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 14. Альфа- 6-{1(Рх)-карбокси- 3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-фенилпер гидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 30).
В соответствии с этим примером 50 мг альфа- 6-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино}-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-ти аземин-4-ил уксусной кислоты, полученной,
как описано в примере 10, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединения, указанного в заголовке. Полученный продукт представляет собой порошок, выход 40 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)2$0, д , частей на миллион: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2Cid2).
2,6-5,1 (9Н, мультиплет, PhCHa. -СЦ-NH-СЫ-СН2-5-СН-СШ). 3,97 (2Н, АВ квартет, 0,27 частей на миллион, J 19 Гц, NCH2CO), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7.40 (5Н, синглет, фенильные прото- ны).
П р и м е р 15. Трет-бутил альфа- 6-(Р)-(1 этоксикарбонил- 3-фен ил-пропила ми но)-5-оксо-3(5) -(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение Kb 201).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6(К)-амино-5-оксо-3(5)-(2-тие- нил)-пер гидр о-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают реакции N-алкилирования с этил 2-оксо-4-фенилбутиратом в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный в результате этой реакции продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетатата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:20. В результате чего указанное соединение разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома
углерода, к которому присоединена фене- тильная группа). Изомер А, в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной трупе, имеет R-конфигурацию, подвергают элюированию первым, в результате чего
получают маслообразное соединение.
Данные спектра ядерно:магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил),
1,7-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,5- 4,35 (14Н, мультиплет, PhCJH CHrCH-NH., протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СН2СНз), 5,43 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 9 Гц, N-СИ-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию) подвергают элюированию вторым. Этот изомер представляет собой маслообразное соединение,
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (),. 5, частей на миллион:
1,28 (ЗН, синглет, 1 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ- 2,55-4,2 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH.NH, протоны ти- азепинового кольца, N-CH2CO), 4,16 (2Н, квартет, J - 7,5 Гц, СОаШаСНз), 5,45 (Ж, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, N-CH-тие- нил), 6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Пример 16. Альфа- 6(В)-{1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3( 5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ук сусная кислота (соединение № 39).
В соответствии с этим примером 160 мг изомера В трет-бутил альфа 6(Я)-(1-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-3(5)- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тэта, полученного, как было описано в примере 15, подвергают реакции де-трет-бути- лирования с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают указанное соединение в количестве 118 мг представляющее собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д ,частей на миллион:
1,29 (ЗН, триплет , J 7,5 Гц; С02СН2СН з). 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, PhCH2CJ±0. 2,45-4,2 (9Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-N, CH2-S-CJi2, N-CH2CO), 4,26 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, С02-СН2СНз), 5,03 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N-CH- СО), 5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 11 Гц, М- СН -тиенил), 6,9-7,3 (2Н, мультиплет, про- тоны в Сз- и Сз-положениях тиофенового кольца), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в Cs-положении тиофенового кольца).
П р и м е р 17. Альфа- 6(Р)-{1(3)-карбок- си-3-фенилпропиламино}-5-оксо-3(5)-(2-ти енил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 40),
В соответствии с этим примером 90 мг альфа 6(Рг)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ропиламино}-5-оксо-3(5),-(2-тиенил)пергид ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединения, указанного в заголовке. Это соединение получают в форме порошка.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2). 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCbUCHa-CM-N, CJ±2-S-CJd2). 3,67 (2Н, синглет, М-СНаСО), 4,46 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N- СНСО), 5,58 (1Н, дублет дуплетов, J 2,5 и 10 Гц, N-CIH-тиенил), 6,9-7,2 (2Н, мультиплет, протоны в Сз- и Соположениях тиофенового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,62 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в Cs-положении тиофенового кольца),
Пример18. Трет-бутил альфа- 6-(1-бу- токсикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тэт (соединение Ms 202).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенилпер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата подвергают реакции N-алкилирования с помощью бутил-2-оксо-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей их этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40. В результате соединение, указанное в заголовке, разделяют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фенетиль- ная группа.
Изомер А, который элюируют первым, представляет собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бути- ла), 1,46(9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, COaCHafCJHbJaCH, рНСН2СШ, NH), 2,3-4,4 (13Н, мультиплет, PhCH.2CH2C.H-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СШСН2)2СНз), 7,17 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
Далее элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное вещество, его количество равно 0,12 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН.З н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1- 2,25 (7Н, мультиплет, С02СН2(СШ2СНз, PhCH2CH2, NH), 2,3-4,4 (13Н, мультиплет, PhCH 2CH2CH-N протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СШ(СН2)2СНз), 7,15
(ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 19. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кис- лота (соединение 188).
В соответствии с этим примером 0,12 г изфмера В трет-бутил альфа- 6-(1-бутокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного, как описано в примере 18, подвергают реакции де-трет-бутилирова- ния с помощью трифторуксусной кислоты, в соответствии с методикой, описанной в примере 2, с получением в результате 78 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердыйаморфный материал.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,1-1,8 (4Н, мультиплет, С02СН2(СШ2СНз), 1,95-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2H2), 2.5-4,7 (13Н, мультиплет, PhChhCHaCti-N, протоны тиазепинового кольца, М-СН2СО, С02СН2(СН2)2СНз, 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 20. Трет-бутил альфа- 6-(1- бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино) - 5-о,ксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение М 203).
В соответствии с этим примером 0,34 г трет-бутил альфа-(6-амино-5-оксо-2-фенил- пергидро-1.,4-тиазепин-4-ил)ацетата под- вергают реакции П-алкилирования в помощью 0,5 г бензил 2-брома-4-фенилбу- тирата в соответствии с методи кой, указанной в примере 1. Полученный таким образом продукт реакции подвергают хро- матографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из эти- лацетата и метиленхлорида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40, и в результате указанный продукт разделяют на 2 изомера: изомер А и изомер В, вследствие наличия асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа.
Первым был элюирован изомер А с образованием продукта в виде масла.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,5 (12 Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH -NtL протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,09 (2Н, АВ квартет, 0,20 частей на миллион, J
13 гц, CH2Ph), 7,1-7,4(15Н, мультиплет. протоны трех фенильных групп).
Изомер В элюируют вторым с образованием маслообразного продукта, выход продукта составляет 0,15 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, PhCH2CH 2), 2,45-4,45 (12Н, мультиплет, PhCH 2CH2-CH-NH. протона тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,12 (2Н, синглет, СШРл), 7,16,7,27,7,33 (вместе 15Н, каждый синглет, протоны трех фенильных групп).
П р и м е р 21. Альфа- 6-(1-6ензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 189).
В соответствии с этим примером 0,1 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бензилок- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо- 3-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацета та, полученного, как описано в примере 20, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой с целью удаления его трет- бутильной группы с помощью способа, описанного в примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 70 мг и представляющее собой твердый аморфный продукт.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДзЬЗО, д , частей на миллион1,95-2.3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH 2), 2,4-5 (11Н, мультиплет. PhChbCHa-CH-N, протоны тиазепинового кольца), 5,28 (2Н, АВ квартет, 2 частей на миллион, J 13 Гц, СШРН), 7,1-7,35 (5Н. мультиплет, CfchPh), 7.4, 7,47 (вместе 10Н, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 22. Трет-бутил альфа- 6-(Н)-(1- бутоксикарбонил-3-фенил пропил амино)-5- оксо-3(5)-(2-тиенил)пергидро-1.4-тиазепин -4-ил ацетат (соединение 204).
В соответствий с этим примером 345 мг трет-бутил альфа- 6-(В)-амино-5-оксо-3(5)-(2- тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 15. подвергают реакции N-алкилирования с помощью 450 мг бутил-2-оксо-4-фенил-бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Продукт реакции, полученный таким образом, далее подвергают хроматографированию на колонке из силикагеля с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этила- цетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:40. В результате указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).
Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет R-конфигурацию подвергают элюированию первым. Этот продукт представляет собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,1-2,25 (6Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз, PhCH2CH2) 1.40 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,5-4,3 (14Н, мультиплет, PhCJ±2CH2-Ci±-N ±, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СН2(СН2)2СНз), 5,44 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 9,5 Гц, М-СН-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию элюируют вторым. Этот продукт представляет собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бутила), 1,15-2.2 (6Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз, PhCH2CH2), 1,41 (9Н. синглет, трет-бутил), 2,5-4,3 (14Н, мульти- плет, PhCH 2CH2-CH -NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СН2(СН2)2СНз), 5,43 (1Н, широкий дублет, J 9 Гц, М-СН-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 23. Альфа- 6-(В)-{1(5)-бутокси- карбонил-3-фенил пропил амино{-5-оксо-3 (5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 190).
В соответствии с этим примером 100 мг изомера В трет-бутил-альфа- 6(Н)-(1-буток- си-карбонил-3-фенилпропиламино)5-оксо- 3(5)-(2-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 22, подвергают взаимодействию с трифторуксус- ной кислотой с целью удаления его трет-бутильной группы. Эту обработку проводят в соответствии с методикой, описан- ной в примере 2. В результате получают 60 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердый аморфный материал.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
0,90 (ЗН, широкий триплет, J 7 Гц, СНз от н-бутила), 1,1-2,8 (4Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз), 2.0-2.3 (2Н, мультиплет,
PhCH2CH2), 2,5-4,3 (1Н, мультиплет, PhCi±2CH2-CH-N, CH СШ- N-CH2-CO, С02СНг(СН2)2СНз), 5,03 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CH-CO), 5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 10 Гц, N-CH-тиенил), 6,95- 7,3 (2Н, мультиплет, протоны в Сз- и Соположениях тиофенового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в 5-положении тиофенового кольца).
П р и м е р 24. Трет-бутил альфа- 6(Р)-(1- бензилоксикарбонил-фенилпропиламино- 5-оксо-3(5Н2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат (соединение № 205).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6(Р)-амино-5-оксо-3(5)-(2-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аЦетата подвергают реакции N-алкилирования с помощью бензил 2-оксо-4-фенилбутирата, эту реакцию проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1. Полученный таким образом реакционный продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогексана при объемном соотношении указанных компонентов, равном 1:4, и в результате указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В, что обусловлено наличием асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа.
Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым и получают маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион:
1,41 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5-4,3 (9Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-NH CH2CH2, N- СН-СО), 3,68 (2Н. АВ-квартет, Дд 0,72 частей на миллион, J 17 Гц. NCH2-CO), 5,12 (2Н, синглет, СШРЬ), 5,35 (1Н, дублет дублетов, J 1,5 и 9 Гц, N-CH-тиенил), 6,8-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,16, 7,32 (вместе ЮН. каждый синглет. протоны двух фенильных групп).
Изомер В, в котором атом углерода, присоединенный к фенетильной группе, имеет S-конфигурацию, эллюируют вторым и получают маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,38 (5Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,25 (1Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-NH, CH2SCH2, N-CH-CO. N-CH2-CO), 5.14 (2Н. синглет.
СШРЬ), 5,34 (1H, дублет дублетов, J 2,5 и 10 Гц, N-Ш-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мульти- плет, протоны тиофенового кольца), 7,16, 7,33 (вместо ЮН, каждый синглет, протонов двух фенильных групп).
П р и м е р 25. Альфа- 6(Р)-{1(5)-бензи- локс икарбонил-3-фенилпропиламино}-5-ок со-3(5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4
-ил ксусная кислота (соединение № 191).
В соответствии с этим примером 158 мг изомера В трет-бутил альфа- 6(Р)-(1-бензи- локбикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-3(5)-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4
-ил эцетата полученного по примеру 24, подвергают обработке с помощью трифто- руксусной кислоты с целью удаления его трет-бутильной группы в соответствии с ме- , описанной в примере 2. Соединение,указанное в заголовке, получают в виде твердого аморфного вещества, его выход 109 (иг.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зонаЫса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,8-2,3 (2Н, мультиплет, PhCbhCHa), 2,4-4,8 (ЮН, мультиплет. PhCJd2CH2-CH-N-. СН2ЈСН2, N-CH2-CO, N-CH-CO), 5,15 (2Н, синглет, СШР), 5,30 (1Н, широкий дублет, J 10 Гц, М-СН-тиенил). 6,8-7,4 (ЗН, мульти- плег, протоны тиофенового кольца), 7,13, 7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Г р и м е р 26. Трет-бутил альфа- 6(Н)-(1- эток|сикарбонил -3-фенилпропил-амино)-3 (Р)-и.зопропил-5-оксопергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетат (соединение № 206).
Выполняют процедуру аналогично примеру 1. В результате получают 2 изомера (благодаря наличию асимметричного атома углевода, к которому присоединена фене- тильная группа). Первый изомер (изомер А) представляет собой трет-бутил альфа- 6(Р)- (1(Р)гэтоксикарбонил-3-фенилпропиламин- о}-3(Р)-изопропил-5-оксопергидро-1,4-тиа зепин-4-ил ацетат, а второй изомер (изомер В) представляет собой трет-бутил альфа- 6(Рч)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенил пропил амийо}-3(Р)-изопропил-5-оксопергидро-1,4
-тиафепин-4-ил ацетат: эти изомеры пред- став|1яют собой маслообразные продукты.
Изомер А.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з). б , частей на миллион:
0,98 (6Н, дублет дублетов, J 3 и 6,5 Гц, СН(ЈНз)2), 1,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СН.З), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,6-,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ. 2,4-4,4 (15Н, мультиплет, PhChhCHaCHICO-NH., прот оны тиазепинового кольца, СН(СНз)2, N-CH2-CO, СОаСНгСНз). 7.19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион: 1 (6Н, дублет, J 6,5 Гц, ), 1,23
(ЗН, триплет, J-7 Гц, С02СН2СНз), 1,47(9Н, синглет, трет-бутил). 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CJd2),2,4-4,2 (13H, мультиплет, РЬСШСН2СН.СО-К1Н, протоны тиазепинового кольца, СИ(СНз)2, N-CH2-CO, 4,12 (2Н,
квартет, J 7,4 Гц, С02СН2СНз), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 27. Альфа- 6(Р)-{1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-изоп ропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил у
ксусная кислота (соединение № 173).
0,32 г трет-бутил альфа- 6(Р)-1(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-3(Я)-изоп ропил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил а цетата, представляющего собой изомер В и
синтезированного, как указано в примере 26, подвергают де-трет-бутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают 260 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердый аморфный материал.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д . частей на миллион: 0,98 (6Н, широкий дублет, J 4 Гц,
). 1,24 (ЗН. триплет, J 7 Гц, С02СН2СН.З). 1,7-2.3 (2Н, мультиплет РЬСН2СШ), 2,4-4,8 (12Н, мультиплет, PhCJd2CH2CJHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, СИ(СНз)2, N-CH2-CO), 4,15(2Н.
квартет. J 7 Гц, С02СН2СН3). 7,12 (5Н. синглет. фенильные протоны).
П р и м е р 28. Альфа (Р)-{1(5)-карбок- си-3-фенилпропиламино}-3-(Р)-изопропил- 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная
кислота (соединение N 174).
В соответствии с этим примером 160 мг альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ропилэмино}-3(Рх)-изопропил-5-оксопергид ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты,
полученной, как описано в примере 27, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате этой реакции получают соединение, указанное в заголовке(в количестве 113 мг), и представляющее собой порошкообразный материал.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
0,97 (6Н. дублет, J 6 Гц. . 1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2) 2,3-4,4 (ЮН, мультиплет. PhCH2CH2CH.-CO-NH, протоны тиазепинового кольца. СН{СНз 2).
3,83 (2Н, синглет, N-СШ-СО), 7,25 (5Н, синг- лет, фенильные протоны).
П р и м е р 29. Трет-бутил альфа- 6(Р)-(1- этоксикарбонил-З-фенилпропиламино)-З(Я)- метил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил а цетат (соединение № 207).
В соответствии с этим примером повторяют процедуру примера 1. В результате получают два изомера (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа). Один их этих изомеров (изомер А) представляет собой трет-бутил альфа- 6(Р)-{1(Р)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-мети л-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат, а второй изомер (изомер В) представляет собой трет-бутил 6(Р)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-метил-5-ок сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат. Полученные изомеры представляют собой мае- ла.
Изомер А.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОаСНаШз), 1,29 (ЗН, дублет, J 7 Гц, 3-СНз). 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мульти- плет, PhCHaCHs). 2,3-4,2 (ЮН, мультиплет, PhCH2CH2CHCO-NJHL протоны тиазепино- вого кольца), 3,97 (2Н, синглет, М-СШ-СО), 4,11 (2Н, квартет, J 7 Гц, C02CJ± CH3), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Изомер В.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОаСНаСНз), 1,32 (ЗН, дублет, J 6 Гц, 3-СНз). 1.7-2,3 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,35-4.35 (ЮН, мультиплет, PhCH2CH2CHCO-N-H, протоны, тиазепинового кольца), 3,98 (2Н, АВ квартет, Дб 0,33 частей на миллион, J 17 Гц, N-СШ-СО), 4,13 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СШСНз), 7,18 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 30. Альфа- 6(Р)-И(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино}-3(Р)-мети л-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксус ная кислота (соединение Ns 171).
В соответствии с этим примером 0,41 г трет-бутил альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)3(Р)-метил-5-окс- опергидро -1,4-тиазепин-4-ил ацетата представляющего собой изомер В, который был синтезирован, как описано в примере 29, подвергают реакции де-трет-бутилирова- ния с помощью трифторукусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой твердый аморфный продукт, выход составляет 334 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 1,32 (ЗН, дублет, J 7 Гц, 3-СНз), 1,8-5 (15Н, мультиплет, PhCJtteCHaCHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШСНз), 7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 31. Альфа- 6(Р)-{1(5)-карбок- си-фенилпропиламино}-3(Р)-метил-5-оксоп ергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 172).
В соответствии с этим примером 175 мг альфа- 6(Р)-{1(3)-этоксикарбонил-3-фенилп- ропиламино}-3 (Р)-метил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- 4-ил уксусной кислоты, полученной, как указано в примере 30, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошкообразный материал, выход 93 мг,
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)230, д , частей на миллион:
1,28 (ЗН, дублет, J 6,5 Гц, 3-СНз), 1,7- 2,1 (2Н. мультиплет, PhCH2Ci±2CH), 2,3-4,35 (9Н, мультиплет, PhCH2CH2CH.CO-NH, протоны тиазепинового кольца), 3,98 (2Н, АВ квартет, 0,28 частей на миллион 17 Гц, N-СШ-СО), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 32. Трет-бутил альфа- 3(3)- бензил-6(Р)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4
-ил ацетат (соединение Ns 208).
В соответствии с этим примером по примеру 1 получают 2 изомера (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа): Этими изомерами является изомер А, представляющий собой трет-бутил альфа- 3(3)-бензил-6(Р)-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино}-5-оксопергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат, и изомер В, представляющий собой трет-бутил альфа- 3(3)-бензил- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенил пропила мино}-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил а цетат. Эти изомеры представляют собой маслообразные продукты.
Изомер А.
Данные спектры ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02Н2СНз), 1,43 (9Н. синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, РНСН2СН2), 2,3-4,4 (14Н, мультиплет, PhCH2CH2C.HO-NH.. протоны тиазепинового кольца, 3-Ci± Ph, N-CH2-CO), 4,14 (2Hv квартет, J 7 Гц, СОаСШСНз), 7,19 (1QH, синглет, протоны двух фенильных групп).
Изомер В.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- sofianca (СДС1з), д , частей на миллион:
1,27(ЗН,триплет, , С02СН2СШ), Ц7 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,4 (14Н, муль- тирлет, PhCH2CH2CHCO-NH, протоны тиа- зетшнового кольца, 3-CH2Ph, N-CH2-CO), 4,16 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СШСНз), 7,20 (li)H, синглет, протоны двух фенильных групп).-
П р и м е р 33. Альфа- 3(5)-бензил-6(К)- {1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин , о{ 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил укус на кислота (соединение № 17).
В соответствии с этим примером 630 мг тДет-бутил альфа- 3(3)-бензил-6(К)-{1(5)- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино}-5- о :сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, представляющего собой изомер В и синтезированного по примеру 22, подвергают ре- айции де-трет-бутилирования с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2. В ре- з льтате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой твердый аморфный продукт, выход 438 мг.
; Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,23 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 1,7-2,3 (2Н,мультиплет, РЬСН2СШ), 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, РЬСШСНаСЦСО-МН, протоны тиазепинового кольца, 3- CHbPh, N-Chb-CO), 4,14 (2Н, квартет, J 7 Гц, С02СН2СНз), 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 34. Альфа- 3(5)-бензил-6(К)- {1(3)-карбокси-3-фенилпропиламино}-5-ок с;опергидро-1,4-триазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 18).
В соответствии с этим примером 326 мг а|льфа-{3(5)-бензил-6(Р)-{1(5)-этоксикарбон ил-3-фенилпропиламино}-5-оксопергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты подвергают гидролизу с использованием вод- ного раствора гидроокиси натрия. Эта реакция проводилась в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате было получено соединение, указанное е заголовке и представляющее собой поро- шок, выход составил 225 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)25О, д , частей на миллион:
1,6-2,2 (2Н. мультиплет, PhCH2CH2), 2,4-4,5 (13Н, мультиплет, РЬСШСН ШСО-NH, протоны тиазепинового кольца, 3- CH3Ph-N-CH2-CO), 7,22 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 35. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(1
-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 163).
К раствору смеси, состоящей из 0,5 г трет-бутил альфа- 6-амино-2-(1-нафтил)-5- оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, 2 г этил 2-оксо-4-фенилбутирата и 4 г молекулярного сита 4А в 10 мл этанола добавляют 5 мл этанолового раствора 100 мг цианобор- гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат разбавляют этилаце- татом и водным раствором хлорида натрия. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, затем его промывают и сушат с помощью безводного сульфата магния, а растворитель отделяют выпариванием. Полученный остаток подвергают хроматографи- рованию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента применяют смесь, состоящую из этилацетата и мети- ленхлорида, в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:30, в результате чего полученный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фен-е- тильная группа).
Изомер А элюируют первым - маслянистое вещество 0,18 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), и , частей на миллион:
1,24 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц. С02СН2СИз), 1,46 (9Н, синглет. трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,4-4,7 (13Н, мультиплет, PhCI± CH2CH-NH, СО-CH-CH2-S-CH-CH2.N-CH2-CO, СОаСБаСНз), 5,13 (1Н. широкий дублет, J 9 Гц, S-CH-нафтил), 7,14 (5Н, синглет. фенильные протоны), 7,2-8,2 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Изомер В элюируют вторым, он представляет собой маслообразное вещество 0,18г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса для изомера В (СДС1з). Л . частей на миллион:
1,28 (ЗН, триплет. J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 1,48 (9Н, синглет. трет-бутил), 1,8-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH 2). 2.5-4,8 (13Н, мультиплет, PhCJl2CH2CH.-NH., СО-CH.-CH2-S-CH-CHJ2.N-CH2-CO. С02СН2СНз), 5,18 (1Н, дублет, J 9,5 Гц. 5-СН -нафтил), 7,21 (5Н. синглет. фенильные протоны).
7,35-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 36. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-З-фенилпропиламино -О-нафтил б- оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение Ms 134).
В соответствии с этим примером 455 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино)2-(1-нафтил)- 5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 35, растворяют в смеси, состоящей из 2 мл анизола и 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную таким образом реакционную смесь далее перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Далее к полученному остатку добавляют простой диизопропиловый эфир при перемешивании. Полученный в результате кристал- лический порошок собирают фильтрацией. Выход 447 мг.
Полученный порошок растворяют в смеси, состоящей из 2 мл этилацетата и 2 мл воды. Затем к полученному раствору добав- ляют 0,2 г бикарбоната натрия. Величину рН полученной реакционной смеси доводят до 2,5 путем добавления 3-нормального раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок соединения, указанного в заголовке, собирают путем фильтрации, выход 216 мг. Этилацетатный слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом: Далее полученные этилацетатные растворы соединяют и сушат с помощью безводного сульфата магния, а затем отделяют растворитель путем его выпаривания с получением соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического материала. Эти кристаллы (дополнительно 70 мг) собирают путем фильтрации с использованием при этом простого диизопропилового эфира. Температура плавления этого кристаллического соединения равна 201-203°С.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зонанса (СДз)аЗО, д , частей на миллион:
1,28 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СОаСНаСНз), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, РпСН2СШ). 2,5-5,4 (13Н, мультиплет, PhChbCHaCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, СОаСШСНз), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 37. Альфа- 6-(1-карбокси-3- фенилпропиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 133).
. В соответствии с этим примером 216мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенил-пропи ламино)-2-(1-нафтил)-5-оксо-пергидро-1,4тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной, как описано в примере 36, перемешивают в 2 мл однонормального водного раствора гидроокиси натрия и полученную смесь затем перемешивают в течение 16ч при комнатной температуре. Затем отфильтровывают незначительное количество нерастворимых материалов и величину рН фильтрата доводят до значения, равного 2, путем добавления однонормального раствора хлористоводородной кислоты. В результате получают порошкообразное соединение, которое собирают фильтрацией и затем промывают в незначительном количестве воды. В результате получают соединение, указанное в заголовке в количестве 201 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, 6 , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhChteCbb), 2,5-5,35 (11Н, мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1- 8,3 (7Н, нафтильные протоны).
П р и м е р 38. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-(2 -нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 164).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6-амино-2-(2-нафтил)-5-оксо- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилйрованию с помощью этил 2-оксо-4-фенилбутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 35. Полученный реакционный продукт подвергают хроматографированию на колонках из сили- кагеля с использованием в качестве элюен- та смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотношении, равном 1:30. В результате хроматографиро- вания продукт реакции разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа). .
Изомер А элюируют первым, он представляет собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СШ, 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCjtb). 2,4-4,6 (12Н, мультиплет, PhCHiCHh-CH-N-H., протоны, тиазепинового кольца, М-СШСО), 4,14 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, С02СЈЬСНз), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Изомер В элюируют вторым, он представляет собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), б , частей на миллион:
1,27 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2Шз). 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), ,25 Э(2Н, мультиплет, РИСН2СШ. 2,5- 4;6(12Н, PhCiJ2CH2-CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, С02СШСН3), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
Приме р 39. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5- оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 139).
В соответствии с этим примером 0,47 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикар- брнил-3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)- 5чжсопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного в примере 38, подвергают де- трет-бутилированию с помощью трифторук- сусной кислоты в соответствии с методикой, отписанной в примере 36. В результате пол- уйают 0,42 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошкообразный материал, размягчаю- щийся при температуре, начиная от 115°С, И имеющий температуру плавления, равную 175-180°С.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,30 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 20,0-2,35 (2Н, мультиплет, l hCH2CHj2), .2,55-5,2 (13Н, мультиплет, Pri-CH 2CH2-CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02С1± СНз), 7,33 (5Н, Синглет, фенильные протоны), 7,2-81 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 40, Альфа- 6-(1-карбокси-3- фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 138).
В соответствии с этим примером 200 мг а:льфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропи /)амино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-т иазепин-4-ил уксусной кислоты, получен- ной в примере 39, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 37, в результате чего получают 133 мг соединения, указанного в Заголовке, представляющего собой порошкообразный материал.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, ), 2,5-4,8 (ПН, мультиплет, PhCH 2CH2-CH -N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 7,30(5Н, синглет, фенильные протоны), 7,2- 8,1 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).
П р и м е р 41. Трет-бутил альфа-{6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-о ксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-и л ацетат (соединение № 120).
К смеси 0,4 г трет-бутил альфа- 6-амино- 5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- 4-ил ацетата, 2 г этил 2-оксо-4-фенилбутира- та и 4 г молекулярного сита 4А в 10 мл простого эфира добавляют раствор 100 мг цианоборгидрида натрия в 5 мл этанола. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют этилацетатом и водным раствором хлорида натрия. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водой, сушат безводным сульфатом магния и растворитель отделяют выпариванием. Образовавшийся остаток подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида, при объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:20, в результате хроматографирования получают два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому приоединена фенетильная группа). Вначале элюируют изомер А, представляющий собой маслообразный продукт. Выход этого продукта составил 0,13 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), 5 , частей на миллион:
1,2.3 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН з), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил),
1.7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaCHjz), 2,3-4,6 (14Н, мультиплет, PhCHj2CH2CH -NH., протоны тиазепинового кольца, Ы-СШ-СО, С02СЬЬСНз), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,19(5Н, синглет, фенильные протоны).
Вторым элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное соединение. Выход этого продукта составил 0,13 г.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з). д , частей на миллион:
1,25 (ЗН, триплет. J 7,5 Гц, С02СН2СН.З). 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил),
1.8-2,2 (2Н, мультиплет, РНСНаСШ), 2,5- 4,55 (14Н, мультиплет, РЬСШСН2СН.-Ш. протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СШСНз), 6,9-7.35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 42. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тие нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение N 83).
В соответствии с этим примером 300 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-ти енил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного, как указано в примере 41, рас- творяют в 1,8 мл анизола и 2 мл трифторук- сусной кислоты. Полученную таким образом реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем ее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Далее к полученному остатку добавляют при перемешивании простой диизопропиловый эфир, в результате чего получают порошкообразное (нерастворимое) вещество, которое собирают фильтрацией. Выход порошка составляет 258г.
К суспензии этого порошка в 4 мл воды добавляют 0,3 г бикарбоната натрия и 10 мл этилацетата, Полученную смесь перемеши- вают в течение 10 мин, а затем величину рН реакционной смеси доводят до 2,5 путем добавления 3-нормального раствора хлористоводородной кислоты. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют и водный слой экстрагируют с помощью этилацетата. Образовавшиеся этилацетатные растворы соединяют и сушат с помощью безводного сульфата магния. Растворитель удаляют выпариванием и в результате получают соеди- нение, указанное в заголовке, в форме кристаллического порошка. Этот порошок собирают фильтрацией и промывают смесью, состоящей из диизопропилового простого эфира и циклогексана, в результа- те получено 205 мг соединения, указанного в заголовке, которое размягчается при температуре, примерно равной. 140°С, и имеет температуру плавления, равную 165°С.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зонанса (СДС1з), 3 , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2Шз), 1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2CH), 2,5-4,7 (13Н, мультиплет, PhChhCHaCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CHa-CO, С02СН2СНзСН), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).
Приме р 43. Альфа- 6-(1-карбокси-3- фенил пропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 82).
В соответствии с этим примером 150 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпропи ламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-т иазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной в примере 42, перемешивают с 2 мл однонормального водного раствора гидроокиси натрия и полученную таким образом
смесь перемешивают в течение 16ч. Величину рН полученной реакционной смеси доводят до 2 с помощью однонормального раствора хлористоводородной кислоты и полученный в результате твердый материал, который представляет собой соединение, указанное в заголовке, собирают с помощью фильтрации и промывают небольшим количеством воды и простого диизопропилового эфира с получением 120 мг продукта, указанного в заголовке.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДзЬЗО, д , частей на миллион:
1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCH2CJi2). 2,5-4,6 (11Н, мультиплет, РИСШСН2СЫ-М протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 7,1-7,65 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 44, Трет-бутил альфа- 6-(1-бу- токсикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 197).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(3-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат, подвергают N-алкилированию с использованием бутил 2-окоо-4-фенилбутирата с применением методики, описанной в примере 41, Полученный в результате продукт реакции подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотношением между указанными компонентами, равным 1:20. В результате хроматографирования получают 2 изомера: изомер А и В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).
Первым элюируют изомер А, который представляет собой маслообразное соединение.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз от н-бути- ла), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, С02СН2(СШ)2СНз, PhChbChb, NH), 2,3-4,5 (13Н, мультиплет, PhCH2CH2-CJH-N. протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШСН2 2СНз, 6,85- 7,3 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).
Вторым элюируют изомер В, представляющий собой маслоообразное соединение.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з), д , частей на миллион:
0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СН2-н-бутила), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (7Н, мультиплет, С02СН2(СШ2СНз, PhCHaCH2, NH), 2,4-4,5 (13Н, мультиплет, РЬСШСН2- -CH.-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СЩСН2 2СНз), 6,85-7,5 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).
П р и м е р 45. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тие нйл)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 84).
В соответствии с этим примером 130 мг ийомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бутокси- карбонил-3- фенилпропиламино)-5-оксо-2- (3 -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тггга, полученного в примере 44, обрабатывают трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере42, дЛя удаления трет-бутильной группы с пол- учением соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошок, имеющий температуру плавле- HJ™, равную 156°С, выход 70 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- збнанса (СДС1з), 5 , частей на миллион:
07-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, С02СН2 СН2 2СНз), 210-2,6 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,6-4,9 (13Н, мультиплет, PhCH2CH2-Cj4-N, прото- н;ы тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШ СН2ЬСНз), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 46. Трет-бутил альфа- 6-(1- бёнзилоксикарбонил-3-фенилпропиламин о|-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп- ин-4-ил ацетата (соединение №-209).
В соответствии с этим примером трет- б|утил ал ьфа- 6-амино-5-оксо-2-(3-тие- Н;ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат пЬдвергают N-алкилированию с использо- в анием бензил 2-оксофенилбутирата с использованием методики, описанной в фимере 41. Полученный продукт реакции Подвергают хроматографированию на ко- лрнке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей изэтилацетата и метилен- хлорида, при объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:40. В результате получают два изомера: изомер А, изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).
Первым элюируют изомер А, представляющий собой маслообразное соединение.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), $ , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет,. PhCH2CH2), 2,3-4,6 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2Cli-Nii, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO), 5,06 (2Н, АВ квартет, 0,21 частей на миллион 13 Гц, ChbPh), 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,10, 7,26 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фениль- ных групп).
Вторым элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное соединение.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), 5 , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Ci±2). 2,4-4,5 (12Н, мультиплет, PhCl±2CH2CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 5,08 (2Н, синглет, СШРп), 6,8-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,10, 7,27 (вместе ЮН, в каждой синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 47. Альфа- 6-(1-бензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-( 3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксус ная кислота (соединение № 86).
В соответствии с этим примером 180 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бензилок- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо- 2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ац етата, подвергают взаимодействию с трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 42, с целью удаления трет-бутильнрй группы, в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде порошка, выход 140 мг.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
1,9-2,45 (2Н, мультиплет, ). 2,5-4,7 (11Н, мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 5,16 (2Н, синглет, СНРп), 6,7-7,3 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца). 7,13, 7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
П р и м е р 48. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-о ксо-2-(2-тиенил)пергидро-Т,4-тиазепин-4-и л ацетат (соединение №119).
В соответствии с этим примером, применяя методику, описанную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(2-тие- нил)-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента применяли смесь, состоящую из этилацетата и метиленхлорида, с объемным отношением 1, в результате чего получают
два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).
Из фракции, элюированной первой, получают зазор А, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
1,24 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО- -СН2Шз), 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- 2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2-Ci±), 2,4-4,8 (14Н, мультиплет, PhQhjbCH-CJi-NH, протоны, тиазепинового кольца, N-ChtoCO, ШгСШСНз), 6,85-7,35 (ЗН, мультиплетные протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, син- глет, фенильные протоны).
Из фракции, которая элюирована второй, получают изомер В, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), А , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬСНаСШ), 2,55- 4,8 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2-CH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СС СШСНз), 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фениль- ные протоны).
П р и м е р 49, Альфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тие нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 78).
В соответствии с этим примером, применяя методику, указанную в примере 42, 0,3 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5 оксо- 2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ац етата, полученного по примеру 48, подвергают де-трет-бутилированйю с помощью трифторуксусной кислоты. В результате получают целевое соединение в форме кристаллического порошка, выход 83 мг. Пол- ученный продукт имеет температуру размягчения, равную примерно 135°С, и температуру плавления, равную 168°С.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДзЬЗО, д , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2). 2,5-5,1 (13Н, мультиплет, PhCHj2CH2CHN, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, СС СШСНз), 7,0-7,6 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 50. Альфа-6-(1-карбокси-3- фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пе
ргидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение Ms 77).
В соответствии с этим примером, применяя методику, указанную в примере 43,70 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4 -тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной, как указано в примере 49, подвергают гидролизу с применением гидроокиси натрия. В результате получают 52 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой порошкообразный материал.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДа)250, д , частей на миллион:
1,7-2,05 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ), 2,5-4,8 (11Н, мультиплет, РЬСШСНаСН-М, протоны тиазепинового кольца, N-CHaCO), 7,0-7,55 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,28 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 51. Трет-бутил альфа- 6-(1-бу- токсикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение № 196).
В соответствии с этим примером и применяя методику, указанную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(2-тие- н и л)пе ргидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с применением бутил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между указанными компонентами, .равным 1:20. В результате хроматографирования смесь разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фенетильная группа.
Из фракции, которую элюируют водой, получают изомер А, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (). д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2(СН2)2СНз, РЬСНаСШ), 2,3-4,7 (14Н, мультиплет, PhCHaCHjzCH-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, С02СЩСН2)2СН3), 6,85-7.35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофеноеого кольца), 7,18 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), 5 , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2 СШ 2СНз, PhCHaCHa), 2,3-4,8 (14Н, мультиплет, PhCj± CH2CH- -NH, протоны тиазепинового кольца, М-СШСО, С02СШ СН2 2СНз, 6,85-7,35(ЗН, муяьтиплет, протоны тиофенового кольца), 7,8 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 52. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)5-оксо-2-(2-тиен ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная ки;слотэ (соединение № 79).
В соответствии с этим примером, ис- пользуя методику, указанную в примере 42, 12JO мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бу- то;ксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок ср-2-(2-тиенил)пергидро-2,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного по примеру 51, под- вёргают де-трет-бутилированию с использо- трифторуксусной кислоты с получением в результате 75 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошкооб- рЗзного продукта.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- збнанса (), б , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, СОаСНаЕСШЬСНз, 1,9-2,5 (2Н, мультиплет, PhCH2Ci±), 2,5-4,9 (ГЗН, мультиплет, PhCHjzCHaCH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2CO, СОаСШЕСНаЬСНз), 6,8-7.35 (ЗН, мульти- пгет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).
П р и м е р 53. Трет-бутил альфа- 6-(1- бЈнзилоксикарбонил-3-фенилпропиламин о|-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат (соединение № 210).
В соответствии с этим примером, ис- польза методику, изложенную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-5-оксо-2-(2-тие- Нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают N-алкилированию с использо- в.анием бензил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента Используют смесь, состоящую из этилацета- та и метиленхлорида, объемное соотноше- ние между этими компонентами равно 1:40. В результате эту смесь разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная труп- па).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), .6 , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCHaChLz), 2,3-4,6 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2C.H,-N.fci, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 5,05 (2Н, АВ квартет, 0,21 частей на миллион, J 13 Гц, СШРп), 6,8-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,10-7,25 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В. представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), б , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, т.рет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Cid2), 2,35-4,55(12Н, мультиплет, PhCHjzCHaCH-NH,, протоны тиазепинового кольца, N-СШСО). 5,06 (2Н, синглет, .СШРп), 6,8-7,3 (ЗН. мультиплет. протоны тиофенового кольца), 7,10, 7,26 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фениловых групп).
Пример 54. Альфз- 6-(1-бензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-( 2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксус ная кислота (соединение N 81).
В соответствии с этим примером, применяя методику, описанную в примере 42, 180 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1- бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламино )-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин
-4-ил ацетата, полученного, как описано выше в примере 53, подвергают де-трет-бутилированию, с использованиемтрифторуксусной кислоты с получением в результате 135 мг соединения, указанного в заголовке.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
1,9-2,4 (2Н, мультиплет. PhCH2CH2), 2,45-4,7 (11Н, мультиплет. PhCH2CH2CH -N, протоны тиазепинового кольца. ). 5,15 (2Н, синглет, СШРп). 6,85-7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,13, 7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп).
Пример 55. Трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенил пропил амино)-2-(2
-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат (соединение №211).
В соответствии с этим примером, используя методику, описанную в примере 41. трет-бутил альфа- 6-амино-2-(2-фурил)-5-ок- сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с использованием этил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт подвергают хроматографированию на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацета- та и метиленхлорида с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:20. В результате полученный продукт раз- дел я ют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фе- нетильная группа).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), б, частей на миллион:
1,22 (ЗН, триплет, J - 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, РЬСН2СШ. 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, PhCiteCf-teCH-NH-, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СШСШ, 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, про- тоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,13 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,25(1Н, мультиплет, протон в5-положении фуранового кольца).
Из фракции, которую элюируют водой, получают изомер В, представляющий собой маслообразное вещество,
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), б , частей на миллион:
1,75-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CH2), 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, PhCHzChteCM-NH, протоны тиазепинового кольца, N-СН2-СО, С02СН2СНз), 6,1-6,35 (2Н; мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СНз), 1,48 (9Н, синглет, трет- бутил), 7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,27 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 56. Альфа- 6-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ок сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 88).
В соответствии с этим примером, используя методику, приведенную в примере 42, 270 мг изомера В трет-бутил альфа- 6-(1- этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2-( 2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-и л ацетата, полученного по примеру 55, подвергают де-трет-бутилированию с использо- ванием трифторуксусной кислоты с получением в результате 180 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой порошок.
Данные спектра ядерно-магнитного ре- зонанса (, 6 , частей на миллион:
1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02СН2СН.З), 1,9-2,3 (2Н, мультиплет, PhCH2CjH2), 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, PhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового
кольца, N-СНг-СО, С02СШСНз), 6,48 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,67 (1Н, мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца).
Пример 57. Альфа- 6-(1-карбокси-3-фе- нилпропиламино)- 2-(2-фурил)-5-оксоперги- дро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение Ms 87).
В соответствии с этим примером, используя методику, описанную в примере 43, 130 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной по примеру 56, подвергают гидролизу с помощю гидроокиси натрия. В результате получают 87 мг соединения, указанного в заголовке, в форме порошка.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДз)250, д , частей на миллион:
1,7-2,05 (2Н, мультиплет, РНСН2СН2). 2,5-4,7 (11Н, мультиплет, PhCJ±2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO), 6,42 (2Н, мультиплет, в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,66 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 58.
Трет-бутил альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ок сопергидро-1,4-тиазёпин-4-ил ацетат (соединение № 198).
В соответствии с этим примером, используя методику, описанную в примере 41, 0,30 г 6-бутил альфа- 6-амино-2-(2-фурил)-5- оксо-пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают реакции N-алкилирования с использованием бутил 2-бром-4-фенилбутира- та. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографироеанию на колонке, заполненной силикагелем, причем в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и метиленхлорида, с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:40. В результате хро- матографирования получают два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил, 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2 СН2ЬСНз, РЬСН2СШ- 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH2CH2CH,-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CJi2-CO,
С02СН2 СН2 2СН3), 6,05-6,3 (2Н, мульти- ппет, протоны в 3- и 4-положениях фурано- вого кольца), 7,14 (5Н, синглет, фёнильные протоны), 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца)
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В, представляющий собой марюобразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), б , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет, С02СН2 СН2 2СНз, PhCH2CJd2), 2,3-4,5 (15Н, мультиплет, PhCH2CH2CJH-NJ± протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СН2(СН2)2СНз), 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,15 (5Н, синглет, фёнильные протоны), 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца). .
П р и м е р 59. Альфа- 6-(1-бутоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-ок сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 89).
В соответствии с этим примером, ис- пользуя методику, приведенную в примере 42, 0,15 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1- бутоксикарбонил-3-фенилпропиламино)-2- (2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4- ил ацетата, полученного, как описано в при- мере 58, подвергают де-трет-бутилирова- нию с использованием трифторуксусной кислоты в результате чего получают 95 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошка.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), д , частей на миллион:
0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СНз н-бутила), 1,1-2,3 (6Н, мультиплет. , РНСН2СШ, 2,3-4,5(14H,mPhCH2CH2CH-N, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, С02СЩСН2ЬСНз), 6,05-6,3 (2Н, мульти- пЛет, протоны в 3- и 4-положениях фурано- Bdro кольца), 7,15 (5Н, синглет, фёнильные протоны), 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
Пример 60. Трет-бутил альфа- 6-(1- бензилоксикарбонил-3-фенилпропиламин о)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиазепи н-4-ил ацетат (соединение №212).
В соответствии с этим примером, используя методику, описанную в примере 41, трет-бутил альфа- 6-амино-2-(2-фурил-5-ок- сопергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат подвергают N-алкилированию с использованием бензил 2-оксо-4-фенилбутирата. Полученный таким образом продукт подвергают хроматографиров.анию на колонке, заполненной силикагелем. с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и хлористого метилена с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:40. В результате хроматографиро- вания указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).
Из фракции, которую элюируют первой, получают изомер А, представляющий собой маслообразный продукт.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (СДС1з). 5 . частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил). 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, PhCH2Ci±), 2,3-4,6 (12Н, мультиплет PhCH 2CH2CH.-NH, протоны тиазепинового кольца, N-CH2-CO, 5,06 (2Н, АВ квартет, А (5 0,21 частей на миллион, J 13 Гц, CH2Ph), 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,10, 7,27 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп), около 7,25 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
Из фракции, которую элюируют второй, получают изомер В. представляющий собой маслообразное вещество.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (), 3 , частей на миллион:
1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиплет, РМСН2СШ),2,4-4,5 (12Н, мультиплет, PhCH2CH2CH.-NH, протоны тиазепинового кольца, I CH2CO). 5,08 (2Н, синглет. СШРгО, 6.05-6.3 (2Н, мультиплет. протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,11, 7,27 (вместе ЮН. каждый синглет, протоны двух фенильных групп), около 7,25 (1 Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 61. Альфа- 6-(1-бензилокси- карбонил-3-фенилпропиламино(-2-(2-фурил) -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусн ая кислота (соединение № 91).
В соответствии с этим примером, используя методику, описанную в примере 42. 0,15 г изомера В трет-бутил альфа -(1-бензилоксикарбонил-З-фе- нилпропиламино-2-(2-фурил) -5-оксопе- ргидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного, как описано в примере 60, подвергают де-трет-бутилированию путем обработки трифторуксусной кислотой. В результате получают 90 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой порошок.
Данные спектра ядерно-магнитного резонанса (). д . частей на миллион:
1,8-2,3 (2Н, мультиплет. PhCH2CH2). 2,4-4,5 (11Н. мультиплет. PhCH2CH2CH-N.
протоны тиазепинового кольца N-CH2-CO), 5,15 (2Н, синглет, СН2Рп2), 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца), 7,13-7,32 (вместе ЮН, каждый синглет, протоны двух фенильных групп), около 7,25(1 Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца).
П р и м е р 62. Трет-бутил альфа- 6(Р)- {1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин о}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил ацетат (соединение №119).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 41, трет-бутил альфа- 6(Р)- амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиа зепин-4-ил ацетат подвергают алкилирова- нию с использованием этил-2-оксо-4-фенил- бутирата. Образовавшийся продукт очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из метиленхлорида и этилацетата, с объемным соотношением между этими компонентами, равным 20:1. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде сиропа..
/ а I + 40° (с 1,2 диметилформамид).
Спектр ядерно-магнитного резонанса этого продукта идентичен спектру ядерно- магнитного резонанса продукта (изомер В), полученного в примере 48.
П р и м е р 63. Альфа- 6-(Р)П(5)-этокси- карбонил-3-фенилпропила.мино}-5-оксо-2- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксу сная кислота (соединение № 78).
В соответствии с этим примером повто- ряют процедуру, изложенную в примере 42, за исключением того, что в качестве исходного материала используют трет-бутил аль- (Я)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпро пиламино}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4 -тиазепин-4-ил ацетат в количестве 2,81 г, полученный как в примере 62. В результате получают 2,3 г соединения, указанного в заголовке, в форме порошка.
// а/23 + 40° (с 1.1; диметилформа- мид).
Спектр ядерно-магнитного резонанса этого продукта идентичен спектру ядерно- магнитного резонанса продукта, полученного в примере 49.
П р и м е р 64. Гидрохлорид альфа- 6(Н)- {1(5)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин о}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил уксусной кислоты (гидрохлорид соединения № 78).
В соответствии с этим примером 0,70 г альфа 6(R)-{1(S)- зтоксикарбонил-3-фенилп- ропиламино}-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, полученной как описано в примере 63, растворяют в 20 мл этилацетата. Далее добавляют 0,7 мл четырехнормального раствора хлоро- водорода в диоксане и полученную таким образом смесь перемешивают. Эту смесь затем конденсируют путем выпаривания при пониженном давлении и образовавшийся остаток растворяют в незначительном количестве этилацетата. Далее добавляют по каплям простой диэтиловый эфир с тем, чтобы обеспечить кристаллизацию продукта, Образовавшиеся в результате кристаллы собирают фильтрацией и получают 0,62 г соединения, указанного в заголовке и имеющего температуру плавления, равную 179-181°С.
/ а/ + 45 (с 1,27, диметилформамид).
П р и м е р 65. Альфа- 6(Р)-{1(5)-карбок- си-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-(2-тиен ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (соединение № 77).
В соответствии с этим примером осуществляют процедуру, описанную в примере 43, но в качестве исходного материала используют альфа- 6(В)-{1(5)-этоксикарбонил- 3-фенил пропил амино)-5-оксо-2-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусную кис-- лоту в количеству 80 мг, полученную по примеру 63. После гидролиза исходного материала с помощью гидроокиси натрия получают 65 мг соединения, указанного в заголовке, в форме порошка.
/ а /23 + 56° (с 1,27, диметилформамид).
Спектр ядерно-магнитного резонанса этого соединения идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса соединения, полученного по примеру 50.
П р и м е р 66. Трет-бутил альфа- 6(Р)- {1(5)-это,ксикарбонил-3-фенил-пропилами но}-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе пин-4-ил ацетат (соединение Мг 120).
В соответствии с этим примером трет- бутил альфа- 6(Р)-амино-5-оксо-2-(3-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают обработке, как описано в примере 41, с получением в результате соединения,, указанного в заголовке в форме смолы.
/ г//23 + 39° (с 1,25. диметилформамид).
Спектр ядерно-магнитного резонанса полученного таким образом продукта, идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса продукта (изомер В) в примере 41.
П р и м е р 67. Альфа- 6(Н)-{1(3)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(
3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепина-4-ил укс усная кислота (соединение № 83).
В соответствии с этим примером 3,74 г трет-бутил альфа- 6(В)-{1(5)-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино}-5-оксо-2-(3-тие нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата подвергают обработке, как указано в примере 42, с получением в результате соедине- ния, указанного в заголовке, в количестве
3;24 г в форме порошка. / а/23+ 43° (с 1,43,
диметилформамид).
Спектр ядерно-магнитного резонанса аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного в примере 42.
П р и м е р 68. Гидрохлорид альфа- 6(Р)- {1($)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламин о}-$-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазеп ин-4-ил уксусной кислоты (гидрохлорид соединения № 83).
В соответствии с этим примером 0,8 г альфа- 6(К)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ро||1иламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, пол- ученной как описано в примере 67, превра- ща(ют в ее хлористоводородную соль в софтветствии с методикой, описанной в при- мере 64. В результате получают соедине- ниё, указанное в заголовке, в количестве 0,8,8 г, имеющее температуру плавления, равную 178-180°С.
/ а /23 + 47°(с 1,3, диметилформамид).
П р и м е р 69. Альфа- 6(Р)-{1(5)-карбок- сиК}-фенилпропиламино}-5-оксо-2-(3-тиен ил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кирлота (соединение Nh 82).
В соответствии с этим примером 70 мг альфа- 6(Р)-{1(5)-этоксикарбонил-3-фенилп ро пиламино}-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты, пол- ученной, как указано в примере 67, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия, как описано в примере 43. В результате получают 60 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой порошкообразный материал.
/ а/23 + 61,6° (с 1.2, диметилформамид).
Спектр ядерно-магнитного резонанса этого соединения идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса соединения, полученного в примере 43.
П р и м е р 70. (Н)-{1(5)-этоксикарбо- н ил-3-фенил пропилами но}-5-оксо-2 -(2-тие- нил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.
Следуя процедуре примера 41 (R)- амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусную кислоту М-алкилируют, используя этил 2-оксо-4-фенилбутират. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь мети- ленхлорид и метанол в объемном соотношении 20:1, получая названное соединение в виде порошка.
Приме р71. Трет-бутил- 6(К)-(1 этокси- карбонил-3- фенил пропиламино)-5-оксо-2- (2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил аце тэт.
Смесь 0,4 г трет-бутил (Р)-амино-5- оксо-2-(2-тиенил) пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил ацетата, 0,8 г этил 2-оксо-4-фенил-бутирата и 0,2 г 50% платины на древесном угле в 10 мл этанола встряхивают в атмосфере водорода при коматной температуре в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают хроматог- рафированию на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат и метиленхлорид в объемном соотношении 1:20, получая названное соединение в виде масла.
П р и м е р72. Трет-бутил а (Н)-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо- 2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ац етат.
К раствору 0,4 г трет-бутил (Н)-ами- но-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетата, полученного в примере 62, и 0,8 г этил 2-оксо-4-фенилбутирата в 20 мл метанола добавляют 240 мг магния порциями в течение 3 ч при комнатной температуре. После перемешивания в течение 5 ч добавляют этилацетат и 10%-й водный раствор лимонной кислоты. Органическую фазу отделяют, промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют вакуумом. Остаток подвергают хрома- тографированию на колонке с силикагелем смесью этилацетат:метиленхлорид в качестве элюента с объемным соотношением 1:20, получая названный продукт в виде масла.
Соединения, получаемые по предлагаемому способу, обладают способностью ин- гибировать активность АСЕ фермента, который превращает ангиотензин в ангио- тензин II. и, кроме того, дезактивируют бра- дикинин. Физиологическая активность новых соединений, получаемых по данному способу, может быть исследована при помощи определения концентрации испытываемого соединения, необходимой для ингибирования активности АСЕ на 50% в лабораторных условиях (ICso). В частности, растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика и, используемый в качестве субстрата гиппурилгистидиллеуцин. в который
добавляли испытываемое соединение с различными концентрациями, вводили в буферный раствор бората, содержащий хлорид натрия, после чего значение рН доводили до 8,3. Ферментную реакцию осуществляли при 37°С в течение 30 мин, после чего реакцию прерывали путем добавления 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, которая образуется в результате этой реакции, экстра- гировали этилацетатом, а затем растворитель отгоняли кто экстракта. Оставшуюся гиппу- ровую кислоту растворяли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном водном растворе определяли при помощи поглощения ультрафиолетового излучения в диапазоне 228 нм. Далее эти значения наносили на график с тем, чтобы получить кривую, которая указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой кислоты, об- разевавшейся в результате реакции, и концентрацией испытываемого соединения, Величина ICso может быть получена в результате считывания на этой кривой концентрации испытуемого соединения, которая снижает количество гиппуровой кислоты, образующейся в результате реакции, на половину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуется в том случае, когда испытуемое соединение отсут- ствует. Значения ICso, полученные для различных соединений в результате этой процедуры, приведены в табл.1. В испытаниях использовали следующие соединения:
А: а.(Р)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-3-(В)-фенилпергидро-1,4
-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 5),
В: (Р)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-3-(Р)-изопропил-5-оксопергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 28),
С: а (5)-карбокси-3-фенил пропилами но}-5-оксо-2 -фен ил пер гид ро-
-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 12),
D: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 43),
Е: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-5-оксо-2-(2 тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 50),
F: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро-1, азепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 57).
G: а (Н)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-5-оксо-3(5)-(2-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 17),
Н: (1-карбокси-3-фенилпропила- мино)-2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 37),
I: (1-карбокси-3-фенилпропилами- но)2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 40),
J: а 6(К)-{1(5)-карбокси-3-фенилпро- пиламино}-3(Р)-метил-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 31),
К; а (5)-бензил-6(Я)-{1(5)-карбЬкси-3- фенилпропиламино}-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 34).
Как видно из результатов, приведенных в табл.1, соединения по данному способу ингибируют активность АСЕ в очень низких концентрациях и, таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических, предупредительных и терапевтических агентов для применения пациентам, страдающим гипертонией; аналогично такой же активностью обладают соли этих соединений,
Сравнительные испытания
1. Методика
Крысы линии Wistar весом 250-350 г подвергали анестезии с помощью пенто- барбитала натрия в количестве 30 мг/кг, который вводили интрапарентерально. В левую бедренную артерию и вену вводили канюлю для регистрации артериального кровяного давления и введения лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепляли на шее.
На следующий день после операции артериальную канюлю соединяли с датчиком давления для измерения кровяного давления при сознательном состоянии крыс. Внутривенное введение angiotension в количестве 0,3 мкг/кг повторяли до тех пор, пока не добивались постоянного сосудосужающего действия. После этого через желудочный зонд, введенный через нос, вводили испытуемое соединение в количестве 1 мг/кг, не переставая при этом периодически внутривенно вводить angiotension.
Выраженное в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужающего действия angiotension рассчитывали по формуле
росудосужающее действие Д1 после введения лекарства сосудосужающее действие А1 до введения лекарства
Х100
COoU
I
Испытуемые соединения общей формулы
s #RI
Оснгш2снш-{ Тя2
( iH2COOH
указаны в табл.2.
результаты испытания указаны в табл.3. Целевые соединения по настоящему изобретению являются низкотоксичными. Их находится в пределах от 1,5 до 5 г/кг,
Для практического, терапевтического использования целевые соединения по на- изобретению в предпочтительном; варианте применяют в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями, растворителями или разбавителями. Соединения могут вводиться г)ероральным способом или каким-либо другим способом, например перентераль- ныМ, при помощи внутривенной или внутри- мыфечной инъекции. При стоматическом применении соединения могут быть исполь- зовфны в форме порошков, гранул, таблеток, капЬул, сиропов или элексиров. Дозировка зависит от вида и серьезности заболевания, а от возраста и состояния пациента, от тела пациента. Например, при терапии пациента разовая доза при каждом перюральном применении может в предпочтительном варианте изменяться в диапазоне от 0,5 до 1000 мг, в более предпочтительном варианте - в области от И до 100 мг, для внутривенных инъекций предпочтительная доза при каждом применении изменяется в диапазоне от 0,5 до 100 мг, в более предпочтительном варианте - от 0,5 до 10 мг. Одна или несколько таких доз, а предпочтительном варианте от 1 до 3 доз, могут быть применены ежедневно.
Формула изобретения Способ получения производных пергид- ротиазепина общей формулы I
COOR3 A.R
CjHs-CHj-CH -CH-NH СН2-СООНц.
0
где RI - водород, фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фурил или нафтил;
R2 - водород, СгС4-алкил, фенил, бензил или 2-тиенил, при условии, что RI и R2 одновременно не могут быть водородом;
Ra - водород, СгС4-алкил или бензил;
R4 - водород или трет-бутил, или их аддитивных солей с галоидводород- ными кислотами, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
Я -R
,
CH -COQR
где RI и R2 имеют указанные значения;
R4 - трет-бутил,
подвергают восстановительной конденсации с соединением общей формулы III
COOR3 СеН5-СН2-СН2-С 0 ,
где РЗ С1-О -алкил или бензил, в среде спирта в присутствии восстанавливающего агента, выбранного из цианобор- гидрида натрия, водорода с катализатором, представляющим платину на угле, и метанола с магнием, в течение 1-48 с с получением соединения общей формулы I, где Ra и R4 имеют значения, отличные от водорода, и, в случае необходимости для получения соединения общей формулы 1 где R4 - водород, соединение общей формулы I, где RS и R4 имеют значения, отличные от водорода, подвергают кислотному гидролизу с получением соединения общей формулы I, где R4 водород, RI и R2 имеют указанные значения, RG Ci-C -алкил или бензил, или для получения соединения общей формулы I, где Ra - водород; RI, R2 и R4 имеют указанные значения, соединение общей формулы I, где Ra - -СгС4-алкил или бензил, подвергают щелочному гидролизу и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.
Приоритет по признакам 10.04.84 при RI - водород, фенил или нафтил; RZ - водород, СгС4-алкил. фенил, бензил или 2-тиенил, при условии, что RI и R2 одновременно не могут быть водородом; R3 и R4 имеют указанные в формуле значения,
26.12.84 при RI - 2-тиенил, 3-тиенил или 2-фурил; Ra - водород; RS и R4 имеют указанные в формуле изобретения значения.
Таблица1
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| Способ получения производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей | 1985 |
|
SU1435151A3 |
| Способ получения производных пергидротиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | 1987 |
|
SU1787157A3 |
| АЗАСТЕРОИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 1991 |
|
RU2070204C1 |
| Способ получения аналогов липида А | 1990 |
|
SU1836378A3 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОКСАЗОЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ | 1991 |
|
RU2017737C1 |
| 13-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5-ОКСИМА МИЛБЕМИЦИНА, СОДЕРЖАЩАЯ ИХ АНТИГЕЛЬМИНТНАЯ, АКАРИЦИДНАЯ И ИНСЕКТИЦИДНАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 1996 |
|
RU2128181C1 |
| Способ получения производных дигидропиридина | 1987 |
|
SU1831476A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ АЗЕТИДИНОНА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | 1992 |
|
RU2047602C1 |
| Способ получения производных пергидротиазепина, или пергидроазепина, или их дигидрохлоридов, или сложных эфиров | 1987 |
|
SU1598876A3 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАРИЛАЛКАНОВ, СОДЕРЖАЩИЕ АЛИЦИКЛИЧЕСКУЮ ГРУППУ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТАГОНИЗМ В ОТНОШЕНИИ СЕРОТОНИН-2-РЕЦЕПТОРОВ И/ИЛИ ИНГИБИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ СКВАЛЕН-СИНТАЗЫ, КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 1997 |
|
RU2139277C1 |
Т - Соединение в соответствии с Европейским патентом № 68173.
Таблмца2
ТаблицаЗ
| Зевообразовательное устройство к ткацким станкам | 1944 |
|
SU68173A1 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
| Гребенчатая передача | 1916 |
|
SU1983A1 |
