Способ получения макролидных соединений Советский патент 1990 года по МПК C07D493/22 A01N43/08 C07D493/22 C07D307/00 C07D309/00 

04

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению макролидных соединений ф-лы I @ где X-Y-CH₂-CH₂- или -CH₂-CHOH - группа

R₁-этил, изопропил, втор-бутил или группа -C/CH₃/=CHR₅, где R₅-изопропил, R₂ гРуппА ф-лы -/CH₂/_N-C(R₆)=C(R₇)(R₈), где N-0,1 или 2

R₆ и R₇ - каждый H или метил

R₈-H, C₁-C₄=алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена

R₃-H, -CORG - группа или COOR₉-группа, где R₉-C₁-C₄-алкил

R₄ -H или Α-L-олеандрозил -Α -L-олеандрозилоксигруппа, при условии, что R₄ -H, когда группа R₁ - этил или группа ф-лы -C/CH₃/=CHR₅, где R₅-изопропил, которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной активностями. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут этерификацией соединения ф-лы I, где в 26 положении вместо OCOR₂-группы имеется OH-группа, хлоридом кислоты ф-лы R₂COCL, где R₂ указано выше. 4 табл.

Изобретение относится к способу получения новых макролидных соединений, которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной

активностями, и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Цель изобретения - получение новых макролидных соединений, обладаюпщх I

более ценными пестицидными свойст- вами.

Существует несколько классов известных соединений со структурой, основанной на шестнадцатичленном макролидном цикле. Примерами двух таких классов известных веществ являются милбемицины и авермектины, однако существуют также различные другие классы, которые идентифицируются с помощью макролидных веществ, обычно берутся из названий или кодовых номеров микроорганизмов, которые продуцируют представителей каждого класса, встречающихся в природе, и затем эти названия распространяются, охватывая химические производные того же класса. В результате для общего использования таких веществ отсутст- вует стандартизованная систематическая номенклатура.

В описании будет производиться ссылка на названия, которые основаны на гипотетическом родовом веществе, представленном формулой

СНз „о 23

сн

(А)

Авермектины определяются следующим образом.

В табл.1 представляет собой заместитель в положении - 25, R,, заместитель в положении - 23 и R заместитель в положении 5, дс - двойная связь между положениями - 22 и 23 и ПС - простая (одинарная) связь между положениями - 22 и - 23.

Конкретные.:примеры полученных соединений включают те, которые приведены в табл,2.

CD

юf5 ;. 20

25

30

35

40

45

0

5

В табл.2 вещества имеют следующие названия:

26-(3-метил-2-бутеноилокси)мш1бе- мицин АЗ;

3)26-(3-метш1-2-бутеноилокси)мш1- бемицин А).;

4)26-(3-метил-2-пентеноилокси)мш1- бемицин 4;

5)26-(2-бутеноилокси)милбеми- цин

6)26-(2-метш1-2-бутеноилокси)мш1бемицин A(j;

7)26-(2-гексеноилокси)милбеми- цин

8)26-(4-метил-2-пентенош1окси)милбемицин

. 9) 26-(3-гексеноилокси )милбеми-.цин

10) 26-(4-пентеноилокси)милбеми- цин А4;

12) 26-п-хлорциннамоилокс1 1илбеми- цин А4;

14)5-о-пропионш1-2-(3-метил-2- бутенош1окси)мш1бемицин

15)5-о-этоксикарбонил-2-(3-метил- 2-бутенош1окси)мш1бемицин

16)26-(З-метил-2-бутеноилокси) милбемицин Д;

17)26-(З-метил-2-бутеноилокси) ивермектин В,;

18)26- (3-метил-2-бутенош1окси). авермектин В д ;

19)23-деокси-26-(3-метш1-2-бутен- оилокси) S-541A;

20)26-(3-м8тил-2-бутеноилокси) S-541A.

Пример 1. 26-(2-Бутенош1окси) . милбемицин А4 (соединение 5).

24 мкл пиридина и З9.мкл 2-бутен- оил хлорида добавляют к раствору 150 мг 26-гидрокси-5-0-трет-бутилдиме- тилсилилмилбемицина А4 в 2 мл метилен- хлорида, охлажденного до , затем смесь перемегшвают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют вьтариванием. Остаток растворяют в 4 мл ацетонитрила, кото- - рый затем охлаждают до 0°С. 0,5 мл 68%-ного фтористого водорода в пиридине добавляют к раствору и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт

516

промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют вьшариванием. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией с получением 66,5 мг целевого соединения (выход 48%).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 626 (М); 540; 522; 414; 264j 245; 191; 167; 151.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1,, ч./мпн) : 1,99 (ЗН, дублет дублетов, J 6,9, 1,6 Гц, СН-СНз СН-СОО-); 3,08 (1Н, дублет триплетов, J 2,4, 9,3 Гц, ); ,84 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, ); 5,87 (1Н, квартет дублетов, J 1,6, 15,3 Гц, СН-СН СН-СОО-); 7,08 (1Н, квартет дублетов, J 6,9, 15,,3 Гц, СН-СН5 СН-СОО-).

П р и м е р 2. 26-(3-Метил-2-бу- тенош1окси)милбемицин Д (соединение 16).

0,15 мл З-метил-2-бутеноил хлорида 1 добавляют к раствору 177,3 мг 26-.,

гидрокси-5-О-трет-бутилдиметилсилил- милбемицина и О,1 мл пиридина в 15 мл метиленхлорида, охлажденного до О С. Затем смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют ме- тиленхлоридом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток растворяют в 10 мл ацетонитрила и затем охлаждают до 0°С. 1 мл 68%-но- го фтористого водорода в пиридине добавляют к раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением 144,7 мг целевого соединения (выход 86%).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z) : 654 (М); 618; 554; 428; 410; 356.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDClj,ч/млн); 3,07 (1Н, широкий дублет, J 7,7 Гц, ); 4,48 (1Н, пшрокий дублет, J 4,0 Гц, CjH); 4,68 (Ш, дублет, J 14,7 Гц, СгбН); А,79 (Ш, дублет, J 14,7 Гц, С-гбН).

6

СН з-СН

5

0

5

0

35

Следуя одной tjs соответстБутпщих методик примеров 4 и 5 получгу-. следующие соединения.

П р и м е р 3. 26-(2-Метил-2-бу- теноилокси)милбемицин А(соединение

6)Facc-спектр (метод электронной

бомбардировки, М (Z): 640(-)j 604; 540; 522, 414.

Спектр ЯКР (270 Гц, СВСЦ, ч/млн): 1,80 (ЗН, дублет, J 7,2 Гц, С(СКз)-СОО); 1,85 (ЗН, синглет, CHj-CH C(CK,)COO-); 3,08 (1Ь, дублет триплетов, J 2,4; 9,3 Гц, ) t 4,73 (IH, дублет, J 13,7 Гц, С.Н).

П р и м е р 4. 26-(2-Гексеноилок- си)милбе1 шцин А4 (соединение 7).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, N (Z): 654 (М ); 618; 522; 504; 414; 396.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1j,ч/млн): 0,93 (ЗН, триплет, J 7,3.Гц, СН - -СН,СН2,СН СН-СОО-); 4,02 1Н, дублет, J 13,3 Гц, ); 4,86 (1Н, дублет, J 13,3 Гц, ); 7,01 (Н, триплет дублетов, j 6,9, 15,7 Гц, С Н-г-СН CH-COG-).

П р и м е р 5. 26-(4-Метил-2-пен- теноилокси)милбемицин А (соедине- нение 8).

Масс-спектр (метод электронной

бомбардировки, М (Z): 654 (М); 618; 522; 414; 396.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDC1,,ч/млн): 1,07 (6Н, дублет, J 6,9 Гц, (СН,). СН-СН СН-СОО-) ;; 3,08 (Ш, дублет

J 2,4 Гц, 9,3 Гц, );

40

триплетов,

4,72 (1Н, дублет, J

4,86 (Ш, дублет, J

13,3 Гц, 13,3 Гц,

СгвН); СгбН);

45

50

55

6,99 (1Н, дублет дублетов, J 6,5, 15,7 Гц) (СНз)2.СН-СН СН-СОО-).

П р и м е р 6. 26-(3-Гексенош1ок- си)милбемицин А (соединение 9).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М. (Z): 654 (М ); 414; 279; 195| 167.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDClj, ч/млн); 3,07 (2Н, дублет, J 6,4, СН-С2 Н5 СН-СН-СОО-); 4,68 (1Н, дублет, J 1279 Гц, CggH); 4,79 (1Н, дублет, J 12,9 Гц, ).

П р и м е р 7. 26-(4-Пентеноилок- си)милбемицин Аi).(соединение 10).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 640 (); 604; 522; 264; 195; 167.

Спектр ЯМР (270 мГц, СОС1э, ч/млн); 3,07 (Ш, дублет триплетов, J 2,4,

9,3 Гц, ); .69 (IH, дублет, J 13,7 Гц, ); 4,79 (IH, дублет,

. J 3,7 Гц, С2бН); 4,99 - 5,10 (2Н, мультиплет, СН2 СН-СН СН2.-СОО-)

Примере. 26-Циннамоилокси- милбемицин АИ.(соединение 1 1) .

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 688 (М); 652; 522; 276; 195; 167.

Спектр ЯМР (270 мГц, СВС1з,ч/млн) 3,07 (1И, дублет триплетов, .Т 2,4, 9,7 Гц, CgfH); 4,81 (1Н, дублет, J 13,3 Гц, СгбН); 4,89 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, С-гбН); 6,47 (Ш, дублет, J 16,1 Гц, Ph - СН СН - -СОО-); 7,72 (Ш, дублет, J 16,1 Гц Ph - QH ).

П р и м е р 9. 26-п-хлорциннамоилоксимилбемицин А (соединение 12).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 722 (М+); 704; 540; 522; 504.

Спектр ЯМР (270 мГц, СБС1з,м/млн) 3,07 (1Н, дублет.триплетов, J 2,4, 8,9 Гц, CjjH); 4,81 (1Н, дублет, J 13,3 Гц, CifeH); 4,93 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, ) 6,44 (1Н, дублет, J 16,1 Гц, n-Ch-Ph-CH CH- -СОО-); 7,67 (Ш, дублет, J 16,1 Гц n-Cl-Ph-CH CH-COO-).

Пример 10, 5-о-Пропионшт-2- (3-метил-2-бутенош1окси)милбемицин А, (соединение 14).

Масс-спектр (метод электронной бом бардировки, М (Z): 696 (М); 604; 504; 414; 396; 356; 264; 195; 167; 151.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDClg, ч /млн) : 1,15 (ЗН, триплет, J 7,6 Гц, CJ CHiCO-); 2,40 (2Н, квартет, J 7,6 Гц, ); 3,07 (1Н, ши

рокий триплет, J 8,0 Гц, ); -,15 (1Н, дублет, J 6,0 Гп, Cg Н); 4,50-4,76 (4Н, мультиплет, , .CjvH); 5,65-5,95(5Н, мультиплет, С,Н, CjH, С,,Н, C,(,HfCH)i(C CH-COOr).

Пример II. 5-о-Этоксикарбо- гил-2-(3-метил-2-бутеноилокси)мил- бемицин А(соединение 15).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, М (Z): 712 (М); 414; 396; 264; 195; 167; 151.

Спектр ЯМР (270 мГц, CDCl,ч/млн): 1,31 (ЗН, триплет, J 7,1 Гц, СНзСН,ОСОО-); 3,07 (1Н, дублет трип- лектов, J 2,4, 8,9 Гц, ); , (1Н, дублет, J 6,1 Гц, CgK); .4,19 (2Н. квартет, J 7,1 Гц,

0

5

0

с

0

5

СН,,СНгОСОО-); 4,57-4,76 (4Н, мульти- плет,С2бН, ); 5,54 (1Н, дублет дублетов, J 1,6, 6,1 Гц, Cj-H).

Пример 12. 26-(3-Метил-2-бу- теноилокси)ивермектин В. (соединение ..17).

Масс-спектр (метод FAB, добавлен триэтаноламин М (Z): 1014; 992; 978; 962; 934; 878; 830; 299; 194.

Спектр ЯМР (270 kГц, CDCl (ч/млп): 3,07-3,29 (ЗН, мультиплет, , , CijH); 3,35 (1Н, синглет, ); 3,48 (6Н, синглет, два-ОСНз); 3,97 (Ш, дублет, J 6,1 Гц, CgH); 4,49 (1Н, широкий синглет, Cj-H); 4,69 (2Н, широкий синглет, ); 4,97 (1Н, широкий дублет, J 7,3 Гц,

).

Пример 13. 26-(3-Метил-2-бу- теноилокси) S-541A (соединение 20).

Масс-спектр (методэлектронной бомбардировки, М (Z): 710 (М); 592; 523; 468; 448; 423; 376.

Спектр ЯМР (270 мГц, СВС1з,(ч/млн): 3,75 (Ш, дублет, J 10,9 Гц, CjyH); 4,67 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, СгеН); 4,82 (Ш, дублет, J 13,3 Гц, ); 5,20 (Ш, дублет, J 8,9 Гц, ).

Пример 14. Милбемицин А (соединение 3).

Масс-спектр (метод электронной бомбардировки, m/Z): 640; 540; 522; 276; 263; 195; 167.

Спектр ЯМР (СОС1э, 270 мГц): 3,09 (1Н, дублет триплетов, J 2,4, 9,3 Гц, CjjH); 4,00 (Ш, дублет,

J 6,6 Гц, --- -.

мультиплет.

0 широкий синглет, ).

); 4,64-4,88 (4Н, СгбН, 5,81 (1Н,

Вещества формулы I обладают пре- . восходной акарицидной активностью против взрослых особей и яиц двупят- нистого паутинного кпещйка (Tetrany- 5 chus), цитрусового красн6; о клещика (РапопусЬцз), Бвропейс ;рго красного клещика и ржавчинных клещиков, кото- рые являются паразитами для фруктовых деревьев, овощей и цветущих рас- 0 тений и против Ixodiolae, Dermanys- side, Sarcoptidae и других паразитов, которые паразитируют на животных. Кроме того, эти вещества облагают активностью против Oestrus, Luccilia, Hypoderma, Gautrop hilus, блох и вшей, среди которых другие являются паразитами в отношении жи- BOTiaix и птиц, домашних насекомых, таких как тараканы, домашние мухи и у16

другие насекомые, и различных насекомых, вредноносных для сельскохозяйственных и садовых культур, таких как тля, капустная моль и гусеница Lepi- doptera. Кроме того, вещества этого изобрете шя обладают активностью против Meloidohuhe, Bursaphelenchus, Rhizogluphus и других видов,

Кроме того, соединения формулы I обладают превосходной паразитицид- ной активностью против эндопаразитов животных и человека. Особенно эти вещества являются эффективными не только против нематод, паразитирую-, щих на домашних животных и домащних птицах и животных, таких как свиньи, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади, собаки, кошки и пернатая дичь, но также против паразитов, обнаруженных в пищеварительньк трактах, крови и других тканях и организмах людей и паразитов, принадлежащих к роду Filariidae или Setariidae.

Когда вещества этого изобретения предназначают для использования в сельскохозяйственных или садоводческих целях, они могут составляться в виде препаратов, которые традиционно использовались для сельскохозяйственных химикалиев, такик как дусты, ув- лажняющиеся порошки, эмульгирующиеся концентраты, водные или маслянистые суспензии и аэрозоли, путем смешивания их с носителями или другими вспомогательными агентами в случае необходимости. Носители могут быть природными или синтетическими и неорганическими или органическими веществами, . которые вводятся в сельсг хозяйственные рецептуры для того, чтобы способствовать достижению цели активным компонентом и сделать его более удобным для хранения, транспорта и обращения с активным ингредиентом .

Для того, чтобы улучшить свойства рецептуры и усилить биологический эффект, композиции этого изобретения могут использоваться в сочетании с высокомолекулярными соединения- хи или другими вспомогательными веществами такими как казеин, желатин альбумин, клей, альгинат натрия, кар- боксиметилцеллкшоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и поливиниловый спирт.

После того, как различным образом составлена рецептура, композиция

0

5

0

5

0

5910

этого изобретения может быть эффективно нанесена на культуры и на домашних животных, на которых паразитируют вредные насекомые или клещи, на рисовых полях, фруктовых садах и нагорных полях, путем обработки стеблей и листьев культурных растений, почвы или домашних животньк при концентрациях 0,5-100 ч /млн активного компонента.

Когда соединения формулы I предназначаются для использования на животных или людях в качестве проти- вогельминтного агента, то эти вещества могут быть заданы перорально в виде напитка. Обычно напиток является раствором, суспензией или дисперсией с подходящим нетоксичным растворителем или водой, вместе с суспендиру- , ющим агентом, таким как бентонит и / увлажняюший агент, или любым другим носителем. Напиток также содержит противовспенивающий агент. Обычно в состав напитка входят приблизительно 0,01-0,5 вес.%, предпочтительно 0,01- 0,1 вес.%, активного компонента.

Когда соединения формулы I предназначаются для подачи животным в виде пищи, то эти вещества могут использоваться путем их гомогенного диспергирования в пище, путем подкормки или в виде таблеток. Для того, чтобы получить желаемый противо35

40

45

50

55

гельминтный эффект, активные компоненты должны присутствовать в общем виде окончательной концентрации в пище 0,0001-0,02%.

Соединения формулы I также могут назначаться парэнтерально для животных путем инъекции в передний отдел желудка, мьш1цу, трахею или путем подкожной инъекции в виде раствора или дисперсии в жидком носителе. Для парэнтерального назначения активные вещества предпочтительно могут быть смешаны с подходящим растительным маслом, таким как масло земляного ореха или хлрпковое масло. Обычно рецептура такого типа содержит 0,05-50 вес.% активного компонента.

Соединения формулы I также могут назначаться локально посредством смешивания их с подходящим носителем, таким как диметилсульфоксид или углеводородный растворитель, Этот тип рецептуры ожет наноситься непосредственно на поверхность тела животного при использовании струи или

Id

посредством непосредственной икъек-

1ЩИ,

Наиболее подходящая перорапьная дозировка для получения наилучшего результата зависит от вида животного подлежащего лечению, и от типа и степени инфекции паразитом. Дозировка составляет 0,01-100 мг, предпочтително 0,5-50,0 мг на 1 кг веса тела животного. Дозировка может быть задана однократно или несколькими разделенными дозами в течение относительно короткого периода, например 1-5 сут.

Пример 15, Испытания активности: взрослые клещи.

Были приготовлены образцы растворов , каждый из которых содержал 0,3, 1 или 3 ч,/млн индивидуальных соединений изобретения или одно из трех контрольных соединений (милбе- мицин С, смесь милбемицина С и милбемицина Cj, 26-ацетоксимш1беми- цин Аф или 2б-ацетокси авермектин В и 0,01% спредера),

Двупятнистых паукообразных клещей Tetranychus urticae чувствительные к органофосфорным инсектицидам, ино- кулировали на первичный лист растений вигны китайской (Vigna sinensis Savi). Через день после инокуляции с помощью вращательного разбрызгивателя распределили 7 мл образца раствора, указанного выше, разбрызгиватель фирмы Mizuho Seisokusho Со, с получением распределенного количества 3,5 мг/см листа. После разбрызгивания лист оставляли при комнатной температуре при 25 С, Через три дня с помощью бинокулярного микроскопа оценивали состояние взрослых насекомых и рассчитывали смертность (%).

Результаты приведены в табл,3.

При Mve р 16, Испытания активности: яйца клещей

Бьши приготовлены образцы растворов, каждый из которых содержал 1 чУмлн или 3 ч,/млн индивидуальных соединений изобретения, или одного из трех контрольных соединений (мил- бемицин С, смесь милбемицина С и милбемицина Cg, 26-ацетоксимилбеми- цйн А4 или 26-ацетоксиавермектин Ъцо и .0,01 % спредера) ,

Самкам двупятнистых паукообразных клещей позволяли откладывать яйца на первичном листе растений вигны китайской. Взрослых клещей удаляли с по

лучением листьев для испытания с отложенными на них 50 яйцами,

К испытуемым листьям применили образцы.растворов по способу, описанному в примере 15. После 2-недельного нахождения в комнате при температуре считали число не созревших яиц (число не вылупившимися особей) и оценивали их в процентах

Результаты представлены в табл,4.

Таким образом, милбемицины изобретения показали высокую акарицидную активность против взрослых клещей при такой низкой концентрации, как 0,3 ч /млн, а также проявили полезную овицидальную активность.

Формула изобретения

Способ получения макр олидных сое-, динений формулы

О

СНгОСОКг

0

0

5

или -CHg -CHOHгде

5 где и

где X-Y

группа;

этил, изопропил, фтор-бутил или группа -С(СНз) CHRj,

Rp- изопропил;

группа формулы

-(СН)- C(Rg)C(R7)(R8), - целое число, равное О, 1

или 2;

Rg - каждый атом водорода или R, метил;

атом водорода, (.-aлкшl, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена; атом водорода,CORo-rpjmna или COOR(j-rpynna, С,-С4.-алкил;

атом водорода или oi-L-оле- андрозил, О -Ь-олеавдрозил- оксигруппа,

при условии, что Кф - атом водорода, когда группа R - этил или группа фори

RO R, где R.

R

13J50A:

мулы -C(CH.)-CHR, где Ry- изопропил, отличающийся тем, что соединение формулы,,„Y т«

t лТ

Т I Го «1-

В табл.2 c6-aльЛa-L-oлeaндpoзшl-oi-L-oл8aндpoзипoкcи; ДМВ - 1,3-ди- метил -1-б ут енил

591

где -X-Y-, R,, Кз и R4 имеют указанные значения, подвергают этерификации. хлоридом кислоты формулы

R-COC1,

Таблица2

1Ь

1604159

ТаблицаЗ

(ал

А4

3

10 5

6

7

8

10

15 1 15 16

27-Ацетоксимил- 20 бемицин А 4. 26-Ацетокси- авермектин ,

16 ТаблицаА

ил- - ,

95 94 62 77 55 53 82 63 67 2,7

31 4,2

57

45

33

50

23 23 41 20 21 2,1

12 2,4