Способ получения производных пергидротиазепина или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D281/06 A61K31/554 A61P9/12 C07D417/04 

см

Изобретение относится к способу получения новых, биологически активных производных пергидротйазепина общей формулы

COOR, S..R

CHjCH

.

11)

СНг

СООН

где ft, водород, фенил, нафтил,

тиенил, фурш1{15

Rj - водород, С,-С -алкил, фенил, бензил, тиенип при условии, что оба R,4 и R,j не могут быть водородом-,

RJ - водород, С,-С4-алкш1 20 или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения челов ека и других животных, страдающих повьшенным кровяным давлением. 25

Цель изобретения - разработка способа получения производных пергидротйазепина общей формулы I.

Изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, в которых Q описано получение исходных, промежуточных и целевых соединений, включая выделение и/или получение их отдельных изомеров. В спектрах ядерного магнитного резонанса, которые приведены в некоторых примерах, принято сокращение Ph означает фенильную группу. Все значения для оптического вращения измерены с использованием D-линии натрия, т.е. все значения приведены в форме - Cotjjj.

Пример 1. рет Бутил |шьфа- (R)-(1-зтоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино) -5-oкco-3;(R)-фeнилllepгидpo- -1,4-тиазепин-4-Ш1 -ацетат.

1а, 2-(R)-тpeт-Бyтoкcикapбoнилaми- но-2-фенилзтанол.

10,5 г ди-трет-бутил пирокарбона- та добавляют при охлаждении льдом к смеси, состоящий из 6 г 1)-(-)-альфа- -фенилглицинола и 6 мл триэтиламина, 50 растворенного в 100 мп хлорида метилена, и полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Полученный реакционный раствор далее концентрируют путем 55 выпаривания при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и воде..Образовавшийся этилацетатный

35

40

)

10

15

,

20 25

-

50 55

35

40

слой отделяют, промывают водным раствором кислого сульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией, в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде кристаллов. Это соединение далее про- мьтают незначительным количеством диизопропилового простого зфира и циклогексана с получением в результате очищенного соединения в количестве 9,9 г. Соединение имеет т.пл. 136- .

ЯМР спектр (CDCl + достаточное количество (СТ)з,)0 для растворения продукта) о , м.д.: 1,36 (9Н, синг- лет, трет-бутил){ 3,6-3,75 (ЗН, г мультиплет, 4,3-4,7 (1Н, ,мультиплет, Ph-CIb-N) i 6,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц, Ш); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).

1Ь. 1(R)-TpeT-ByTOKCHkap6oHmiaMH- но-2-метансульфонилокси-1-фенилзтан.

К раствору, содержащему 9,9 г 2 (R) -трет-бутоксикарбонш1амино-2-фе нилзтанола, полученного как описано на стадии а, растворенного в 120 мл хлористого метилена, добавляют по каплям вначале 11 мл пиридина, а затем 6,6 мл метансульфонилхлорида, добавление ведут при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 15ч при комнатной температуре, а затем растворитель удаляют путем дистилляции. Полученный остаток растворяют в этилацетате и воде и образовавшийся этилацетатный слой отделяют, Этилацетатный слой ; промывают водным раствором кислого сульфата калия и водным раствором бикарбоната натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния.После зтого. растворитель отделяют путем дистилляции. Образовавшийся кристаллический остаток собирают фильтрацией и про- мьшают небольшими количествами диизопропилового простого эфира и циклогексана с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 12,2 г, имекнцего т.пл. 108-109°С.

Спектр ЯМР (CDCl,) , м.д.: 1,42 (9Н, синглет, трут-бутил)J 2,84 (ЗН, синглет, )i 4,36 (2Н, дублет, J 5 Гц, С-СНг-0) 7-5,4 (2Н, мультиплет-,-.-H-CH-Ph) i 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны).

1с. Сложный бензгидриловый эфир (Я)-трет-бутоксикарбониламино- -2-фенилэтил -Н-фталоил-Ь-цистеина,

Бикарбонат натрия в количестве 7,26 г добавляют в атмосфере газообразного азота к смеси, состоящей из 11,7 г L-цистеин - п-толуолсульфоната и 8,8 г К-этоксикарбонилфталимида,

C HjCH -), 7,5-7,9 (АН, мультиплет, фталоильные протоны).

Id. S- 2(К)-Амино-2-фенилзтил -N- -фталоил-Ь-цистеина трифторацетат.

Добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом к раствору, содержащему 9,9 г бензгидрило- вого сложного эфира (Е)-трет-бурастворенного в 80 мл диметилформами- Qтоксикарбониламино-2-фенилэтил -Н- да, и полученную смесь перемешивают-фталошт-Ь-цистеина, полученного как в течение 3,5 ч при 90-100°С. Реакционную смесь далее охлаждают и растворяют в смеси, состоящей из этилаце-подвергают реакции в течение 2 ч при тата и водного раствора кислого суль- 5комнатной температуре. Полученный в

указано на стадии с и растворенного в 50 мл анизола. Полученную смесь

фата калия. Полученный водный слой далее окисляют и затем образовавшийся зтилацетатный слой отделяют. Отделенный этилацетатный слой промыварезультата реакционный раствор концентрируют путем вьтаривания при пониженном давлении, а затем к остатку добавляют простой диизопропиловый

C HjCH -), 7,5-7,9 (АН, мультиплет, фталоильные протоны).

Id. S- 2(К)-Амино-2-фенилзтил -N- -фталоил-Ь-цистеина трифторацетат.

Добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом к раствору, содержащему 9,9 г бензгидрило- вого сложного эфира (Е)-трет-бутоксикарбониламино-2-фенилэтил -Н--фталошт-Ь-цистеина, полученного как подвергают реакции в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный в

токсикарбониламино-2-фенилэтил -Н- -фталошт-Ь-цистеина, полученного как подвергают реакции в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный в

указано на стадии с и растворенного в 50 мл анизола. Полученную смесь

результата реакционный раствор концентрируют путем вьтаривания при пониженном давлении, а затем к остатку добавляют простой диизопропиловый

ют водным раствором хлорида натрия и 2о эфир и целевое соединение вьщеляют- затем сушат безводным сульфатом маг- путем фильтрации в виде полупродукта ния. Далее добавляют 8,6 г дифенил- (порошка) в количестве 8,6 г..Этот диазометана. Полученную смесь переме- полупродукт подвергают обработке цик- шивают в течение 1 ч в потоке газообразного азота, а затем растворитель удаляют путем дистилляции. Образовавшийся осадок растворяют в 140 мл диметйлформамида и затем добавляют 2(R)-трет-бутоксикарбонилами- но-2-метансульфонилокси-1-фенилэтализацией на последующей стадии без 25 очистки.

1е. 5-Оксо-3(К)-фенил-6(К)-фтал- имидопергидро-1,4-тиазёпин.

К раствору, содержащему 8,6 г S- 2(R)-aминo-2-фeнил1-N-фтaлoшI-Lна,полученного как описано на стадииЬ, в количестве 12,2 г и карбоната натрия в количестве 12,2 г. Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 70 С в потоке газообразного азота. Реакционную смесь далее растворяют в этнлацетате и воде, образовавшийся при этом этилацетатный слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и сушат безводным сульфатом магния. Использовавшийся растворитель отгоняют дистилляцией, а образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равном 1:4. В результате получают 9,9 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой аморфный материал.

Спектр ЯМР (CDC1,),S , м.д.: 1,34 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,88 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, S-CH) , 3,28 (2Н, широкий дублет, J 8 Гц, S-CH,) ; 4,6-5,5 (ЗН, мультиплет, , NH, N-CH-CO, Ph-CH-N), 6,9l (1H, синглет, CHPh); 7,23 (ЮН; синглет, ()гСН); 7,28 (5Н, синглет.

30

-цистеина трифторацетата, полученно40

го как указано на стадии d и растворенного в 50 мл диметйлформамида и 200 мл хлористого метилена добавляют по каплям при комнатной температуре

,9,8 г дифенилфосфорилазида а затем 35 добавляют 6,1 мл К-метштморфолина.

Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор далее концентрируют путем выпаривания хлористого метилена, и целевую субстанцию отделяют в виде кристаллов путем добавления этилацетата в количестве 100 мл и последующего добавления водного раствора хлорида натрия к полученной вьше реакционной смеси, которую продолжают встряхивать и перемешивать. Кристаллы затем отделяют фильтрацией и промывают водой и незначительнь м количеством этилацетата с получением в результате 2,25 г соединения, ука-.;- занного в заголовке, имеющего т.пл. 280-282°С.

Спектр ЯМР ((CD)2SO),8 ,.м.д.; 2,95 (2Н, широкий дублет, J 7 Гц, SCHj)} 3,40 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, 55 SCHj); 5,0 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц, NH-CHPh)-, 5,50 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц )-; 7,1- 7,5 (5Н, мультиплет, фенильные прото45

50

2о эфир и целевое соединение вьщеляют- путем фильтрации в виде полупродукта (порошка) в количестве 8,6 г..Этот полупродукт подвергают обработке цик-

лизацией на последующей стадии без 25 очистки.

1е. 5-Оксо-3(К)-фенил-6(К)-фтал- имидопергидро-1,4-тиазёпин.

К раствору, содержащему 8,6 г S- 2(R)-aминo-2-фeнил1-N-фтaлoшI-L30

-цистеина трифторацетата, полученно0

го как указано на стадии d и растворенного в 50 мл диметйлформамида и 200 мл хлористого метилена добавляют по каплям при комнатной температуре

,9,8 г дифенилфосфорилазида а затем 5 добавляют 6,1 мл К-метштморфолина.

Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Раствор далее концентрируют путем выпаривания хлористого метилена, и целевую субстанцию отделяют в виде кристаллов путем добавления этилацетата в количестве 100 мл и последующего добавления водного раствора хлорида натрия к полученной вьше реакционной смеси, которую продолжают встряхивать и перемешивать. Кристаллы затем отделяют фильтрацией и промывают водой и незначительнь м количеством этилацетата с получением в результате 2,25 г соединения, ука-.;- занного в заголовке, имеющего т.пл. 280-282°С.

Спектр ЯМР ((CD)2SO),8 ,.м.д.; 2,95 (2Н, широкий дублет, J 7 Гц, SCHj)} 3,40 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, 5 SCHj); 5,0 (1Н, широкий квартет, J 7 Гц, NH-CHPh)-, 5,50 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц )-; 7,1- 7,5 (5Н, мультиплет, фенильные прото5

0

14

ны) , 7,7 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц, NH); 7,77 (4Н, синглет, фта- лоильные протоны).

If. трет-Бутил альфа- 5-оксо-ЗШ-)- фенил-6(К)-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил ацетат.

270 мг (50 мас.%) суспензии, состоящей из гидрида натрия в минеральном масле, добавляют к раствору, содержащему 5 мл гексаметилфосфорного триамида и 1,9 г 5-оксо-З(Ю-фенил- -6(R)-фталимидопергидро-1,4-тиазе1Ш- на, полученного как было описано на стадии е и растворенного в 20 мл ди- метилформамида. Полученную таким образом смесь перемешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Далее к этой смеси добавляют 1,8 л трет-бутилбромацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего производят дополнительное добавление суспензии, состоящей из гидрок сида натрия в масле, 55 мас.%, и эту суспензию добавляют в колич-естве, равном 0,2 г, а также добавляют 1 г трет-бутилбромацетата. Смесь перемешивают еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Далее к полу шнной смеси добавляют зтилацетат, смесь промывают водным раствором хлорида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния, после чего растворитель отгоняют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем,- с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотноше НИИ, равном 1:40. В результате полу- .чают 1,65 г соединения, указанного в заголовке, в виде аморфной субстанци Спектр ЯМР (СВС1з),б ,ч./млн1. 1,3 (9Н, синглет, трет-бутил) { 2,8-4,0, (6Н, мультиплет, , ); 5,30 (1Н, широкий дублет, J 8 Гц, -CH-Ph); 5,72 (1Н, дублет дублетов, J 4 и 7,5 Гц, N-CH-CO)i 7,30 (5Н, синглет, фенильные протонь 7,45- 7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

1g. трет-Бутил альфа- 6(R)-aминo- -5-oкco-3(R)-фeнилпepгидpo-1 ,4-ти- азепин-4-ил ацетат.

Метилгидразин в количестве 0,7 мл добавляют к раствору, содержащему 1,65 г трет-бутил альфа 5-оксо-З(R)- -фeнил-6(R)фтaлимидoпepгидpo-1,4

5 Q

5

0

5

16

-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как описано на стадии If, растворенного в 20 мл хлористого метилена, и полученную смесь отстаивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее дистилляцией отгоняют растворитель и избыточное количество метил- гидразина, и образовавшийся в результате остаток растворяют в 10 мл хлористого метилена в 1 мл метанола. Полученный в результате раствор отстаивают в течение 12ч при комнатной температуре, после чего растворитель отделяют путем дистилляции. Далее к образовавщемуся остатку добавляют незначительное количество хлористого метилена, и образовавшийся осадок отфильтровывают. Фильтрат хроматографирзпот на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из метанола и хлористого метилена в соотношении 1:20. В результате по лучают 1,1 г соединения, указанного в заголовке в виде аморфной субстанции.

ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трут-бутил); 2,09 (2Й, широкий синглет, NHj); 2,7-3,4 (ЗН, мультиплет, ); 3,64 (2Н, АВ : квартет, uS 0,47 ч./млн, J 18 Гц, ), 4,47 (1Н, дублет дублетов, J 5 и 7 Гц, H N-CH-CO), 5,36 (1Н, дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-Ph), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).

1h. трет-Бутил aльфa-(6(R)-(1- -этоксикарбонил-З-фенилпропиламино)- -5-oкco-3-(R)-фeнилпepгидpo-1,4-ти- азепин-4-Ш1 ацетат.

Карбонат натрия в количестве 2,4 г добавляют к смеси, состоящей из 1,1 г трет-бутил альфа- 6(R)- -aминo-5-oкco-3-(R)-фенилпёргйдро- -1,4-тиазепин-4-ил |ацетата, полученного, как на стадии g, и 1,4 г этил 2-бромо-4-фензтилбутирата, растворенного в 15 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в тече ние 15 ч при . Реакционную смесь далеерастворяют взтилацетате ив вод-,- м растворе хлорида натрия. Образо- , вавшийся в результате этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, после чего растворитель отделяют пу-- тем дистилляции. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве

элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и хлористого метилена в соотношении 1:9. В результате получают трет-бутил альфа- б(Е) (R)- -этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпшIaминoЗ- ;зД-oкco-3-(R)фeншIпepгидpo-1 ,4-ти- азепин-4-ил|ацетат из первой фракции в виде масляной субстанции и его выход составляет 0,53 г.

ЯМР (СВС1з).8, ч,/млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,CHj)i 1,37 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,75-2,2 (2Н, мультиштет, ) 2,5-. 4,4 (11Н, мультиплет, PhCH- -,

Cp-gH-NH-CH-CHi-S-CH,, N-CHj. СО) ; 4,15 Г5Й, квартет, J 7 Гц, COiCH CH,); 5,22 (1Н, широкий Дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph)j 7,23 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,31 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Из следующей фракции получают 0,60 г трет-бутил альфа- бСК)-p-(S)- -этоксикарбонил-З-фенилпрошшамннр - -5-оксо-3(К)фенилпергидро-1,4-тиазе- пин-4-Ш1|ацетата, представляющего собой масляную субстанцию.

ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиппет, ), 2,5- 4,3 (11Н, мультиплет, PhCHj,

co-CH-jra-CH-CHj -s-CHj, );

,15 (2Н, квартет, J 7 Гц,

10

15

20

25

30

ненты добавляют к конденсату. Полученную смесь тщательно перемешивают путем встряхивания и затем образовав шийся водный слой отделяют. Далее к водному слою добавляют этилацетат, величину рН доводят до 2,8 путем добавления 3 н.хлористоводородной кислоты. Полученный этилацетатный слой затем отделяют, а образовавшийся вод ный слой далее дважды экстрагируют с этилацетатом. Затем все экстракты в этилацётате объединяют и эти объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого аморфного материала; выход составляет 270 мг.

ЯМР (СОСХуЗ, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,8- 2,35 (2Н, мультиштет, PhCHj CH), 2,5 4,55 (ЮН, мультиплет, PhCH,-CO-CH- -NH-CH-CH,j,-S-CH,j,, ) i 4,12 (2Н, квартет, J 7 Гц, СО,)-, 5,17 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц ), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 3. Альфа-{б(Е)(5) -этоксикарбонил-3-фенилпрошшамино| - -5-оксо-3(Ю-фенилпергидро-1,4-ти- азепин-4-шт|уксусная кислота (соединение 27) .

0,60 г трет-бутил альфа- б-(К)5,26 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, - fl (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- N-CH-Ph) J 7,18 (5Н, синглет, фенипь- амино -5-oкco-3-(R)-фeншlпepгидpo- ныe протоны)j 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 2. Альфа-|6(R)- - (R)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпшl- амино -5-оксо-3(К)-фенилпергидро-1,4- -тиазепин-4-Ш11 уксусная кислота.

0,53 г трет-бутил альфа-r6(R)40

- 1,4-тиазепин-4-ил1ацетата обрабатывают тем же самым способом, который описан в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в форме твердого аморфно го вещества. Выход составляет 0,21 г

- 1(R)-зтoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- амино -5-оксо-З(R)-фенилпергидро- ,4-тиазепин-4-ил |ацетата, полученного как описано в примере 1, растворяют в 5 7ш анизола и затем этот раствор подвергают реакции с 6 мл трифторуксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего продукт реакции подвергают кон- (денсации путем выпаривания при пониженном давлении. Далее добавляют 20 мл воды, 0,9 г бикарбоната натрия, незначительное количество этилацетата и большое количество дийзопропило- вого простого эфира, т.е. эти компо45

50

55

ЯМР (CDClj)S , ч./млн; 1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, C02.)i 1,9- 2,4 (2Н, мультиплет, ), 2,5- 3,8 (9Н, мультиплет PhCH, СН -З-СН, , N-CH-CO); 4,65 (1Н, широкий триплет, J 4,5 Гц, N-CHCO); 5,19 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph)J 7,14 5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, .фенильные протоны); 8,90 (2Н, широкий синглет, , NH).

Пример 4. Альфа б (R) R) - -карбокси-З-фенилпропиламино -5-оксо-З (К)-фенилпергидро-1 ,4-тиазепин- -4-ил уксусная кислота.

0

5

0

5

0

ненты добавляют к конденсату. Полученную смесь тщательно перемешивают путем встряхивания и затем образовавшийся водный слой отделяют. Далее к водному слою добавляют этилацетат, величину рН доводят до 2,8 путем добавления 3 н.хлористоводородной кислоты. Полученный этилацетатный слой затем отделяют, а образовавшийся водный слой далее дважды экстрагируют с этилацетатом. Затем все экстракты в этилацётате объединяют и эти объединенные экстракты сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде твердого аморфного материала; выход составляет 270 мг.

ЯМР (СОСХуЗ, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,8- 2,35 (2Н, мультиштет, PhCHj CH), 2,5- 4,55 (ЮН, мультиплет, PhCH,-CO-CH- -NH-CH-CH,j,-S-CH,j,, ) i 4,12 (2Н, квартет, J 7 Гц, СО,)-, 5,17 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, ), 7,17 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 3. Альфа-{б(Е)(5)- -этоксикарбонил-3-фенилпрошшамино| - -5-оксо-3(Ю-фенилпергидро-1,4-ти- азепин-4-шт|уксусная кислота (соединение 27) .

0,60 г трет-бутил альфа- б-(К) - fl (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- амино -5-oкco-3-(R)-фeншlпepгидpo-

- fl (S)-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoпил- амино -5-oкco-3-(R)-фeншlпepгидpo-

40

- 1,4-тиазепин-4-ил1ацетата обрабатывают тем же самым способом, который описан в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в форме твердого аморфно го вещества. Выход составляет 0,21 г.

ЯМР (CDClj)S , ч./млн; 1,28 (ЗН, триплет, J 7 Гц, C02.)i 1,9- 2,4 (2Н, мультиплет, ), 2,5- 3,8 (9Н, мультиплет PhCH, СН -З-СН, , N-CH-CO); 4,65 (1Н, широкий триплет, J 4,5 Гц, N-CHCO); 5,19 (1Н, широкий дублет, J 8,5 Гц, N-CH-Ph)J 7,14 5Н, синглет, фенильные протоны); 7,22 (5Н, синглет, .фенильные протоны); 8,90 (2Н, широкий синглет, , NH).

Пример 4. Альфа б (R) R) - -карбокси-З-фенилпропиламино -5-оксо-З (К)-фенилпергидро-1 ,4-тиазепин- -4-ил уксусная кислота.

17t) мг альфа-{6(К))-этоксикар бонил-З-фенилпрогашамино -5-оксо- -3(К)-фенилпергидро-1 i 4-тиазепин-. -4-ил уксусной кислоты, полученной - как было описано в примере 3, растворяют в 0,8 мл 1%-ного водного раствора гидроокиси натрия, и полученный раствор отстаивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Далее к этому реакционному продукту добавляют, по каплям, 0,8 мл 1н.хлористоводородной кислоты до рН 2,0. Соединение, указанное в заголовке, выпадает в осадок в виде порошка после указанного добавления по каплям. Полученный порошок далее отделяют и промывают незначительным количеством воды и этил- ацетата, с получением 70 мг соединения, указанного в заголовке.

ЯМР, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мульти- плет, ,), 2,4-3,4 (7Н, мульти- плет, PhCH,j, N-CH-CO, ,) ; 3,5 (2Н, синглет, )--, 4,33 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CHGO)j 5,30 (1Н, широкий дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph)j 7,23 (5Н, синглет, фениль- ные протоны), 7,39 (5Н, синглет, фе- нйльные протоны).

к 200 мл раствора хлористого метилена, содержащего 25,3 г 01,-2-амино-1- -фенилэтанола и 45 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь вы- дерлсивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее эту реакционную смесь конденсируют путем вьшари- вания при пониженном давлении, а

10 затем воду и простой диизопропиловьй эфир добавляют к полученному конденсату.

Полученнзш) смесь тщательно перемешивают и в результате чего получают

15 соединение, указанное в заголовке, представляющее собой нерастворимый кристаллический продукт, имекяций т.пл. 123-124 С, выход составляет 20,6 г. Полученные кристаллы отфильт2Q ровывают. Образовавшийся органичес- кий слой в фильтрате отделяют и промывают водным раствором кислого сульфата калия, а затем водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раст25 вор сушат безводньм сульфатом магния, и затем растворитель отделяют дистилляцией. Кристаллы соединения, указанного в заголовке, в остатке собирают путем фильтрации и промываП

р и м е р 5. Альфа- б(К) (S)- 30 ° смесью, состоящей из простого изо-карбокси-З-фенилпропиламино -5-ок- со-3-(R)-фенилпер гидро-1,4-тиаз епин- -4-ил1уксусная кислота.

165 мг альфа-Гб-р-(5)-этоксикар- бонил-З-фенилпропиламино -5-оксо- -3(R)-фенилпергидро-1 4-тиазепин-4- -ил1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 3, обрабатывают в соответствии с примером 4, с получением в результате 100 мг соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое вещество.

ЯМР ((CD,)SO)5 , ч./млн: 1,65- 2,2 (2Н, мультиплет, )i 2,4- 3,4 (7Н, мультиплет, PhCH,, N-CH-CO, CH SCUJ; 3,55 (2Н, синглет, NCH5,CO) ; 4,55 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц, N-CHCO)S 5,38 (1Н, дублет, J 9 Гц, N-CH-Ph)i 7,25 (5Н, синглет, фенильные протоны)j 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 6. трет-Бутил альфа- (6) -1-этoкcикapбoнил-3-фeнилпpoшш- aминo-(5-oкco-2.-фeнилпepгидpo-1 ,4- -тиазепин-4-ил)ацетат.

6а. 2-трет-Бутоксикарбош1памино- -1-фенилэтанол.

28 г трет-бутоксикарбошшазида добавляют при комнатной температуре

35

40

45

50

55

пропилового эфира и петролейного эфира, в результате чего получают дополнительно 18,7 г продукта.

ЯМР ((CD,)SO) 5 , ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил){ 3,15 (2Н, мультиплет, C-CH,), 4,61 tlH, мультиплет, Ph-CH-C), 5,12 (1Н, дублет, J 4 Гц, ОН); 6,00 (1Н, широкий триплет Ш); 7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).

6Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-хлоро-1-фенилэтан.

Производят добавление, по каплям, смеси, состоящей из 3,7 мл пиридина и 2,2 мл метансульфонилхлорида, к 35 мл раствора, содержащего 3,5 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенил- этанола, полученного как описано на стадии а, в хлористом метилене, а образовавшуюся таким образом реакционную смесь отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют путем вьтаривания при пониженном давлении, и образовавшийся остаток растворяют в смеси, состоящей из этил- ацетата и воды. Образовавшийся этил- ацетатный слой отделяют, вначале промывают водой, а затем промывают вод1435151

10

к 200 мл раствора хлористого метилена, содержащего 25,3 г 01,-2-амино-1- -фенилэтанола и 45 мл триэтиламина, и полученную реакционную смесь вы- дерлсивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Далее эту реакционную смесь конденсируют путем вьшари- вания при пониженном давлении, а

затем воду и простой диизопропиловьй эфир добавляют к полученному конденсату.

Полученнзш) смесь тщательно перемешивают и в результате чего получают

соединение, указанное в заголовке, представляющее собой нерастворимый кристаллический продукт, имекяций т.пл. 123-124 С, выход составляет 20,6 г. Полученные кристаллы отфильтровывают. Образовавшийся органичес- кий слой в фильтрате отделяют и промывают водным раствором кислого сульфата калия, а затем водным раствором бикарбоната натрия. Полученный раствор сушат безводньм сульфатом магния, и затем растворитель отделяют дистилляцией. Кристаллы соединения, указанного в заголовке, в остатке собирают путем фильтрации и промыва ° смесью, состоящей из простого изо5

0

5

0

5

пропилового эфира и петролейного эфира, в результате чего получают дополнительно 18,7 г продукта.

ЯМР ((CD,)SO) 5 , ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил){ 3,15 (2Н, мультиплет, C-CH,), 4,61 tlH, мультиплет, Ph-CH-C), 5,12 (1Н, дублет, J 4 Гц, ОН); 6,00 (1Н, широкий триплет Ш); 7,24 (5Н, синглет, фенильные протоны).

6Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-хлоро-1-фенилэтан.

Производят добавление, по каплям, смеси, состоящей из 3,7 мл пиридина и 2,2 мл метансульфонилхлорида, к 35 мл раствора, содержащего 3,5 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-фенил- этанола, полученного как описано на стадии а, в хлористом метилене, а образовавшуюся таким образом реакционную смесь отстаивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем концентрируют путем вьтаривания при пониженном давлении, и образовавшийся остаток растворяют в смеси, состоящей из этил- ацетата и воды. Образовавшийся этил- ацетатный слой отделяют, вначале промывают водой, а затем промывают вод 14

ным раствором кислого сульфата калия а далее водным раствором бикарбоната натрия. Полученньш в результате раствор сушат безводным сульфатом магния Далее отделяют растворитель путем дистилляции. Образовавшийся остаток подвергают хроматографированию на колонке с использованием силикагеля, в качестве элюента использзтот смесь состоящую из этштацетата и хщклогек- сана в объемном соотношении, равном 15:85. В результате получают 0,75 г соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллов, имеющего т.пл. 57- 59°С.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил ), 3,4-3,7 (2Н, мультиплет, ), 4,2-5,15 (2Н, мультиплет, Ш, PhCHCl); 7,30 (5Н, (Синглет, фенильные протоны).

6с. Бензгидриловый сложный эфир 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-1-фе- нилзтил)-N-фталоилцистеин.

Сложный бензгидриловьй эфир -Ы-фта- лоил-Т -цистеина получают из 5,0 г L-цистеин п-толуолсульфоната, 3,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 2,9 г бикарбоната натрия и 3,3 г дифенилди- азометана с использованием методики, аналогичной в примере 1с.

5 г бикарбоната натрия добавляют к 60 мл раствора, содержащего полученное соединение, и 3,9 г 2-трет- -бутоксикарбониламино-1-хлор-1-фенил- этана, полученного как описано на стадии Ь, в диметилформамиде, и полученную смесь перемешивают при 65 С в течение 40 ч. Полученную реакционную смесь далее разбавляют этилацета- том, промывают водным раствором хло- рида натрия, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют дистилляцией, остаток хромато- ,графируют на колонке, заполненной си

ликагелем,с использованием в качестве злюента смеси, состоящей из этил- ацетата и циклогексана в соотношении 1:3. В результате получают соединение, указанное в заголовке в виде твердого аморфного вещества, выход составляет 4,0 г.

ЯМР (CDCl) & , ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил) 3,15-3,7 (4Н, мультиплет, , ); 4,10 (1Н, широкий триплет, J 9 Гц, S-CH-Ph); 4,6-5,2 (2Н, мультиплет, NH, N-CH-CO); 6,87 и 6,89- (вместе 1Н, оба синглета CHPh J ; 7,24 (ЮН,

g c

o

5 п

0

5

0

5

51 :

синглет, фенильные протоны бензгидри- ла); 7,29 (5Н, синглет ); 6,6- 6,9 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны) .

6d. 5-(2-Амино-1-фенилэтил)-Ы- -фталоилцистеин.

Смесь, состоящую из 40 мл трифтор- уксусной кислоты с 30 мл анизольного раствора, содержащего 4,8 г сложного бензгидрилового эфира 5-(2-трет-бут- оксикарбониламино-1-фенилэтил)-К-фта- лоилцистеина, полученного как описано на стадии с, подвергают отстаиванию в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем продукт реакции концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Полученную в результате, в виде остатка, масляную субстанцию промывают путем декантирования с использованием диизопропи- лового простого эфира. После промьта- ния к полученному раствору добавляют 50 мл воды, а затем при перемешивании добавляют 5 г бикарбоната натрия, и в результате в осадок вьшадает соединение, указанное в заголовке, в количестве 2,4 г. Этот продукт отде- ляют, затем подвергают последующей реакции циклизации на стадии е без дополнительной очистки.

бе. 2-Фенил-6-фталимидопергидро- -1,4-тиазепин-5-он.

Добавляют 830 мг 1-оксибензотри азола моногидрата и 1,13 г N,N -ди- циклогексилкарбодиида к 40 мл диме- тилформамидного раствора, содержащего 2,0 г S-(2-aминo-1-фeншIэтил)-N- -фталоилцистеина, полученного как- описано на стадии d. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, далее к полученной таким образом реакционной смеси добавляют 300 мл этилацетата. Нерастворимый материал отделяют путем фильтрации, и полученный фильтрат промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отделяют дистилляцией и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в кристаллической форме. Полученные кристаллы собирают фильтрацией и промывают незначительным количеством этилацетата и диизопро- пилового простого эфира, в результате чего получают 2,0 г соединения, указанного в заголовке. Это соединение размягчается при температуре около 200°С и плавится при- 240-247 с.

ЯМР ((СВ,),,80)8Гч./млн: 3,9-4,4 (5Н, мультиплет, Ph-CHS-, , -CHj,N-), 5,38 (1Н, дублет дублетов, J 3 и 9 Гц, N-CHCO); 7,41 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,93 {4Н, синглет, фталоильные протоны); 8,18 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, NH).

6f. трет-Вутил альфа-(5-ОКСО-2- -фенил-6-фталимидопергидро-1,4-ти- азепин-4-ил)ацетат.

Добавляют 0,35 г ()суспензии гидрида натрия в масле, а затем добавляют 2 г трет-бутилбромацетата к 20 мл диметилформамидного раствора содержащего 1,9 г 2-фенш1-6-фталими- допергидро-1,4-тиазепин-5-она, полученного как описано на стадии е , и полученную смесь перемешивают в тече ние 1 ч при комнатной температуре. Далее образовавшуюся реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отделяют дистилляцией, и остаток хроМатографи руют на колонке, заполненной силика- гелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилаце- тата и метиленхлорида в соотношении 1:20, и в результате разделяют два диастереомера, которые происходят от атома углерода в 2-положении. Изомер, который подвергается злюирова- нию первым и в количестве, равном 1,3 г, назван диастереомером А и представляет собой кристаллический порошок, размягчающийся при температуре около 100°С и имеющий T.

ЯМР (СВС1з)8 , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,8-4,8 (7Н, мультиплет, N-CH-CH -S-, N-CHj-CO, S-CH-Ph-CHj), 5,68 (дублет дублетов, J 2 и 10 Гц, N-CH-CO)i 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны)} 7,65-8, (4Н, мультиплет, фталоильные протоны) .

Затем происходит элюирование следующего изомера, в количестве 0,4 г, который назван как диастереомер В и представлял собой твердое аморфное вещество,

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил) j 2,45-4,50 (7Н,. мультиплет, N-CH-CH -S, , S-CH-CH Ph)i 5,52 (1Н, дублет дублетов, J 6 и 9 Гц, N-CH-CO); 7,2-7,5 (5Н, мультиплет, фенильные протоны);

, 5

0

5

5

11

7,6-7,8 (4Н, мультиплет, фталильные

протоны).

6g. трет-Бутил альфа-(6-амино-5- -о.ксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -ил)ацетат, полученный из диастереомера А на стадии f.

1,3 г диастереомера А трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенш1-6-фталимидопер- гидро-1,4-тиазепин-4-ил)ацетата, полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоил.изации с помощью метилгидразина в соответствии с методикой, описанной в примере 1g, с получением в результате 0,66 г соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала. .

ЯМР (CDC1,)&, ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,05 (2Н, широкий синглет, Ш); 2,4-4,5 (8Н, муль типл е т, -N-CH- СН a SCH-CH -, N-CHj CO); 7,29 (5Н, синглет, фенильные протоны).

6h. трет-Бутил альфа-(6-амино-6- -оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил)ацетат, полученный из диастереомера В на стадии f.

0,4 г диастереомера В трет-бутил альфа-(5-оксо-2-фенил-6-фтапимидо- пергидро-1,4 тиазепин-4-Ш1)ацетата, полученного как описано на стадии f, подвергают дефталоилизации с помощью метилгидразина и с использованием методики, описанной в примере 1g, с получением в результате 0,22 г соединения, указанного в заголовке, в виде аморфного твердого материала.

ЯМР (CDC1:,) S , ч./млн: 1,41 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,13 (2Н, широкий синглет, NHi)i 2j7-3,1 (ЗН, мультиплет, C-CH -S-CH-Ph), 4,10- 4,50 (5Н, мультиплет, , N-CH-CO, N-CH -G-Ph)i 7,36 (5Н, синг- .лет, фенильные протоны).

6J.. трет-Бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- ацетат.

0,66 г изомера трет-бутил альфа- -(6-амино-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4- тиазепин-4 ил)ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают N-алкилированию с использованием 0,84 г этил 2-бром-4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, описанной в примере 1h. Полученное соединение хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси,со15

стоящей из этилацетата и хлорида метилена в соотношении 1:20. Из первой фракции получают 0,28 г трет-бутил альфа- б-(1-зтoкcикapбoнил-3-фe- нилпpoпилaминo)-5-oкco-2-фeнилпep- гидpo- 1,4-тиазепин-4-ил1 ацетата в виде масла.

ЯМР (CDC1,)5, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, РЬ-СЕ СП,,), 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CH, CO-CH-NH 2. , (9Н, синглет, трет-бутил)j 1,8-2,25 {9Н, мультиплет, PhCHj CI.) 2,6-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH, CO-CH-NH- -CH-CHj,-,S-CH-CH,j, COjCHjCH,)-, 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны)-, 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Из фракции, которую элюируют вто- Q рой, получают 0,08 г другого изомера обусловленного асимметричным атомом углерода в 6-положении, полученного как указано выше и представляющего собой масло.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02.,); 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил)-, 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, ), 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH. СО-СН-Щ15

-CH-CH S-CH-CH,, NCHjCO, ,СНз),

Из второй фракции, полученной в результате элюирования, получают

0,26 г другого изомера, обусловленно-jg -CH-CH,-S-Ql-CH NCHj,CO ); го/асимметричным атомом углерода в 7,26 (5Н, синглет, фенильные прото- 6-положении соединения, полученного ны) , 7,34 (5Н, синглет, фенильные. как указано вьше и представляющего со- протоны). собой масло.Пример 7. Альфа- б-(1-этокЯМР (CDCLj) , ч./млн: 1,25 (ЗН, 25 сикарбонш1-3-фенилпропиламино)-5-ок- триплет, J 7 Гц, ,) i 1,46 со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- (9Н, синглет, трет-бутил) , 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, Ph-CH CH); 2,5-4,5 (14Н, мультиплет, Ph-CHj., CO-CH-N- -СН-СН -З-СН-СНг, N-CH,pO, .Ciyi; .

6J. трет-Бутил альфа-f6-(1-этокси- карбонш1-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил - санной в примере 2, и с получением ацетат.в результате соединения, указанного

Изомер трет-бутил альфа-(б-амино- -5г-оксо-2-фенилпергидро-1, 4-тиазепин- -4-ил)ацетата в количестве 0,22 г, полученный как описано на стадии h, подвергают N-алкилированшо с использованием 0,28 г этил 2-бромо-4-фенил- бутирата с использованием той же самой методики, которая описана в примере 1h.

Полученный продукт хроматографиру- ют на колонке, заполненной силика- гелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и хлорида метилена в объемном соотноше- нии, равном 1:20. Из фракции, которую

-илJуксусная кислота.

трет-Бутил альфа- б-(1-з токсикар- бонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат в количестве 0,28 г, полученный как описано в примере 61 (первая фракция), подвергают детретбутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, опив заголовке, в виде аморфного твер40

дого вещества, в количестве 0,18 г.

ЯМР (0001)6, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СО,,) 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, )J 2,5-4,6 (13Н, мультиплет,РЬШ, CO-CH-NH-CH-CH -S-CH-QJj,-, N-CH.CO, );, 7,25 (4Н, синглет, фенильные протоны); 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 8. Альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- -илЗуксусная кислота.

0,26 г трет-бутил альфа- 6-(1- -этоксикарбонил-3-феНИЛпропиламине)- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил}ацетата, полученного как описа50

элюируют первой, получают 0,14 г трет-бутил альфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фе0,26 г трет-бутил альфа- 6-(1- -этоксикарбонил-3-феНИЛпропиламин -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазе -4-ил}ацетата, полученного как оп

нилпергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 ацета- но в примере 61 (вторая фракция).

та

в виде масла.

ЯМР (CDCl) У, ч./млн:- 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, 1,41

16

(9Н, синглет, трет-бутил)j 1,8-2,25 {9Н, мультиплет, PhCHj CI.) 2,6-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH, CO-CH-NH- -CH-CHj,-,S-CH-CH,j, COjCHjCH,)-, 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны)-, 7,36 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Из фракции, которую элюируют вто- Q рой, получают 0,08 г другого изомера, обусловленного асимметричным атомом углерода в 6-положении, полученного как указано выше и представляющего собой масло.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02.,); 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил)-, 1,8-2,25 (2Н, мультиплет, ), 2,4-4,5 (14Н, мультиплет, PhCH. СО-СН-Щ15

jg -CH-CH,-S-Ql-CH NCHj,CO ); 7,26 (5Н, синглет, фенильные прото- ны) , 7,34 (5Н, синглет, фенильные. - протоны). Пример 7. Альфа- б-(1-этоксикарбонш1-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-

санной в примере 2, и с получением в результате соединения, указанного

-илJуксусная кислота.

трет-Бутил альфа- б-(1-з токсикар- бонил-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат в количестве 0,28 г, полученный как описано в примере 61 (первая фракция), подвергают детретбутилиро- ванию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, опив заголовке, в виде аморфного твер0

дого вещества, в количестве 0,18 г.

ЯМР (0001)6, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СО,,) 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, )J 2,5-4,6 (13Н, мультиплет,РЬШ, CO-CH-NH-CH-CH -S-CH-QJj,-, N-CH.CO, );, 7,25 (4Н, синглет, фенильные протоны); 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 8. Альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- -илЗуксусная кислота.

0,26 г трет-бутил альфа- 6-(1- -этоксикарбонил-3-феНИЛпропиламине)- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил}ацетата, полученного как описа0

но в примере 61 (вторая фракция).

подвергают детретбутилиробанию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, аналогичной

описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,17 г. Это соединение представляло собой твердьй аморфный продукт.

ЯМР (CDCl5),8, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) i 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, PhCHj CH), 2,5-А,6 (13Н, мультиплет, PhCH, CO-CH-NH-CH-QHj -S-CH-CHj-, N-CH,j,CO, COiOT,,); 7,25 (5Н, синглет, фе- нильные протоны); 7,36 (5Н, синглет, енильнью протоны).

Пример 9. Апьфа- б-(1-эток- сйкарбонил-З-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фешшпергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусная кислота (соединение 29).

0,14 г трет-бутил альфа-| б-(1- -этоксикарбонил-3-фенилпропиламино)- -5-оксо 2-фенш1пергидро-1,4-тиазепин- -4-Ш1 ацетата, полученного как описано в примере 6j (первая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 2, и с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,09 г. Это соединение представляет собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDC1,) S , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7 Гц, СОгСН СН,), 1,8- 2,25 (2Н, мультиплет, )i 2,5-4,5 (13Н, мультиплет, PhCH, CO-52J-NH-CH-CHj -S-CH-CH , N-CHj.-СО, COCHj CH,); 7,25 (5Н, синглет, фениль- ные протоны)J 7,35 (5Н, синглет, фе- нильные протоны).

Пример 10. Альфа- б-(1-зток- сикарбонил-З-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин-4- -шЛуксусная кислота.

0,08 г трет-бутил альфа- б-(1- -этоксикарбонил-З-фенилпропиламино)- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил1ацетата, полученного как описано в примере 6j (вторая фракция), подвергают детретбутилированию с помощью трифторуксусной кислоты с использованием методики, описанной в примере 2, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,05 г. Это соединение представляет собой твердое аморфное вещество.

ЯМР (СРС1,)5, ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,8- 2,25 (2Н, мультидлет, )j

5

0

2,5-5,1 (13Н, мультиплет, CO-CH-NH-CH-CHj -S-CH-CH -, , , 7,25 (5Н, синглет, фе- нипьные протоны), 7,34 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 11. Альфа- 6-(1-карб- окси-3-фенилпрошшамино)-5-оксо-3- -фенш1пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗ уксусная кислота.

0,18 г апьфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенйлпропиламино)-5-оксо-2-фе- нилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил | уксусной кислоты, полученной как описано в примере 7, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия с использованием той же самой методики, которая описана в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде порошка, в количестве 0,14 г.

ЯМР ((CD,)SO)-S , ч./млн: 1,75- 2,15 (2Н, мультиплет; , PhCHдСЯ), 2,55-4,6 (11Н, мультиплет, PhCH, 5 -CH-NH-CH-QH T SH-CHlV NCHj,CO) ; 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,40 (5Н, мультиплет, фенильные протоны).

Пример 12. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)-5-окси-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота.

0,17 г альфа- 6-(1-зтоксикарбонил- -3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-фенил- пергидро-1,4-тиазепин-4-илЗ уксусной кислоты, полученной как бьшо описано в примере 8, подвергают гидролизу с помощью каустической соды, в соответствии с методикой, описанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошок. Выход составляет 0,13 г.

ЯМР (( , Ч../МЛН: 1,75- 2,1 (2Н, мультиплет, PhCHjCH,.)} 2,55- 4,50 (11Н, мультиплет,

-CH-N-CH-GH S-CH-CH, ) ; 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны) 7,38 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 13. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепнн-4-ил уксусная кислота.

90 мг альфа-Гб-(1-этoкcикapбoнил- rЗ-фeнилпpoпилaминo)-5-oкco-2-фeнил- пергидро-1,4-тиазё пин-4-ил2уксусной кислоты, полученной как описано в примере 9, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси

0

5

0

0

натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединения, указанного в заголовке. Это соединение предсталяет собой порошок, выход составляет 70 мг.

ЯМР ((CDj)SO)S , ч./млн: 1,7-2, (2Н, мультиш1ет, ); 2,55- 4,5 (11Н, мультиплет, PhCHj, -CH-NH-CH-CH -S-CH-CH, ); 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 14. Альфа- 6-(1-карб окси-3-фенш1пропиламино)-5-оксо-2- -фенилпергидро-1,4-тиазепин-4-ш1 уксусная кислота (соединение 30).

50 мг альфа- б-(1-этоксикарбонш1- -З-фенилпрошшамино) -5-оксо-2-фенил- пергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 10, подвергают гидролизу с помощью водного раствора гидроокиси натрия в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате соединения, указанного в заголовке. Полученный продукт представляет собой порошок, выход составляет 40 мг.

ЯМР (() S , ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, ); 2, (9Н, мультиплет, PhCH,, -CH-NH-СНт -CH -S-CH-CHj); 3,97 (2Н, АВ квартет 0,27 ч./млн, J 19 Гц ); 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,40 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 15. трет-Бутил альфа- б (R)-(1 -зтоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-5-оксо-З(S)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил | ацетат.

15а. 2(5)-трет-бутоксикарбонилами но-(2-тиенил)этанол.

5 г Б-(2-тиенил) глицинола подвергают третбутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 1а, с получением в результате 6,5 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.пл. 79°С.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,78 (1Н, триплет,J 6,5 Гц, ОН) 3,81 (2Н, дублет дублетов, J 5,0 и 6,5 Гц СН,.) ; 4,98 (1Н, дублет триплетов, J 5,0 и 7,0 Гц, N-CH-CO)i 5,34 (1Н, широкий дублет, J 7 Гц, NH); 6,95 (2Н, мультиплет, протоны в СЗ- и С4-положениях тиофенового кольца),

10

15

0

5

7,20 (1Н, мультиплет, протон в С5-по- ложении тиофенового кольца).

15Ь. 1(S)-тpeт-бyтoкcикapбoнил- aминo-1-(2-тиeнил)-2-мeтaнcyльфoнил- oкcиэтaн.

7,07 г 2-(3)-трет-бутоксикарбонил- амино-2-(2-тиенш1)этанола, полученного как описано на стадии q, подвергают метансульфонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 1Ь. В результате получают 8,25 г соединения, указанного в заготовке, имеющего т.пл. 116°С.

ЯМР (CDC1)&, ч./млн: 1,45 (9Н, синглет, трет-бутил)i 2,94 (ЗН, синглет, CH,SO,)-, 4,42 (2Н, дублет, J 4 Гц, ); 5,0-5,4 (2Н, мультиплет, -Ш-СН-тиенил) ; 6,8-7,25 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца).

15с. Бензгидриловый сложный эфир (t)-тpeт-бyтoкcикapбoнилaминo- -1-(2-тиенил)этил -К-фталонлцистеина. . Сложный бензп дриловый эфир лоил-1-цистеина получают из 11,7 г L-цистеина п-толуолсульфоната, 8,8 г N-этоксикарбонилфталимида, 7,26 г бикарбоната натрия и 8,6 г дифенил- диазометана, и процесс проводят в соответствии с методикой, описанной в примере 1с. Полученный в результате продукт подвергают реакции с 11,8 г 1(S)-тpeт-бyтoкcикapбoнилaми- нo-1-(2-тиeнил)-2-мeтaнcyльфoнилoк- cиэтaнa, полученного как описано на стадии b, и в результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 13,7 г, которое предсч тавляет собой твердый аморфный продукт .

ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн: 1,40 ,(9Н, синглет, трет-бутил), 2,8-3,4 (4Н, мультиплет, CH -S-CHj) 4,8-5,2 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, К-СН-тиенил), 6,5-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 6,80 (1Н, сингле т, COiCHPh,j)j 7,11 и 7,18 (вместе ЮН, каждьй синглет, фенильные протоны бензгидрила); 7,4-7,8 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

15d. (5)-амино-2-(2-тиенил)- этилЗ-N-фтaлoил цистеина трифтораце- тат.

Бензгидриловый сложный эфир 5 5-Г2(5)-трет-бутоксикарбоннламино-2- -(2-тиенил)этил -N-фталоила цистеина, в количестве 15,6 г, полученньй как описано на стадии с, подвергают ре0

5

0

5

0

4кции с трифторуксусной кислотой в йоответствии с методикой, описанной 1 примере Id. В результате получают 12,8 г соединения, указанного в заго :|ювке. Этот продукт далее подвергают

JeaKipiH циклизации на стадии е без ополнительной очистки. I 15е. 5-Оксо-6(К)фталимидо-3(8)- 4-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин. I 8- {2(8)-Амино-2-(2-тиенил)этил) - N-фталоилцестина рифторацетат, в соличестве 12,8 г, полученный как )писано на стадии d, подвергают реакции конденсации и циклизации с помощью азида дифенилфосфорида в соответствии с методикой, описанной в Гримере 1е, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 2-2,5 г, имекяцего т.пл. 254-255°С.

ЯМР (CDC1)5 , ч./млн: 2,8-3,15 (4Н, мультиплет, СН,-5-СН,г); 4,8- |5,65 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N-CH- гтиенил)i 6,9-7,6 (ЗН, мультиплет, |протоны тиофенового кольца) 7,87 |(4Н, синглет, фталоильные протоны). I 15f. трет-Бутил альфа- 5-оксо- I-6-(R)-фталимидо-3(S)-(2-тиенил)пер- гидро-1,4-тиазепин-4-илЗ ацетат.

5-Оксо-б-(R)-фталимидо-3-(S)-(2- -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин в количестве 1,3 г, полученньй как описано на стадии е ,, подвергают реакции с трет-бутилбромацетатом в соответствии с методикой, описанной в приме ре If, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 0,99 г. Это соединение представляет собой кристаллический продукт, имеющий т.пл. 211-212 С.

ЯМР (CDC1, ) , ч./млн: 1,36 (9Н, синглет, трет-бутил){ 2,8-4,2 (6Н, мультиплет, СН -З-СН, ), 5,4- 5,9 (2Н, мультиплет, N-CH-CO, N-CH- -тиенил), 6,9-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца)j 7,6- 8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

15g. трет-Бутил альфа- б-(К)- -амино-5-оксо-З ( S) - (2-тиешш) пергид- ро-1,4-тиазепин-4-илЗ ацетат.

трет-Бутил альфа- 5-оксо-6(Е)- -фталимидо-3(S)-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил ацетат, в количестве 1,18 г, ползгченный как описано на стадии f, подвергают реакции дифтапоил зациис помощьюметилгидразина в соответствии с методикой,описаннойв приме

5

0

ре 1g. В результате получают 0,77 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое аморфное вещество.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трет-бутил)i 2,41 (2Н, широкий синглет, NH); 2,7-3,65 (4Н, . мультиплет, СН -8-СНд), 3,68 (2Н, АВ квартет, U5 0,48 ч./млн, J 17 Гц, 4,33 (1Н, дублет дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, Ш-СН-СО) 5,44 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 9,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,93 (2Н, мультиплет, протоны в и С -поло- жениях теофенового кольца) 7,26 (1Н, мультиплет, протон в С -положе- нии теофенового кольца).

15h. трет-Бутил альфа- 6-(R)-(1- -зтоксикарбонил-3-фенилпропиламино)- -5-оксо-З(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4- -тиазепин-4-илЗ аЦетат.

344 мг трет-бутил альфа- б (R)- -амино-5-оксо-3()-(2-тиенил)пергид5 ро-1,4-тиазепин-4-шГ ацетата, полученного как описано на стадии g, подвергают реакции N-алкилирования с помощью 406 мг этил-2-бром-4-фенил- бутирата, в соответствии с методикой,

Q описанной в примере 1h. Полученньй в результате этой реакции продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве злю- ента используют смесь, состоящую из этилацетата и хлористого метилена в

объемном соотношении, равном t:20. В результате чего указанное соединение разделяют на два изомера : изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильнал группа) . Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фензтильной , группе, имеет R-конфигурацию) злюиру- ют первым и он представляет собой маслообразное соединение. Этот изомер получают в количестве, равном 0,17 г.

50

ЯМР (CDC1)(,, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, 1,40 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7- 2,25 (2Н, мультиплет, PhCHj CH -); 2,5-4,35 (14Н, мультиплет, -CH-NH протоны тиазепинового кольца, 5 N-CH,, )i 5,43 (1Н, дублет дублетов, J 2,0 и 9,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца)J

23

7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Изомер В (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной группе, имеет S-конфигурацию) подвергают элюированию вторым. Этот изомер представлял собой маслообразное соединение, выход которого составляет 0,17г.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,28 (ЗН, синглет, J 7,5 Гц, ); 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,8- 2,2 (2Н, мультиплет, ) 2,55- 4,2 (12Н, мультиплет, Phra CH -CH-NH, протоны тиазепинового кольца, . N-CH,),- 4,16 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, COiCJ,j.CH-j), 5,45 (1Н, дублет дублетов, J 2,5 и 10,0 Гц, К-СН-тиенил), 6,95-7,45 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Пример 16. Альфа-Гб(Е)- -I1(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил-тиазепин-4-ил уксусная кислота-(соединение 40).

90 мг альфа- б-(К)(8)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламиноЗ-5-оксо- -3(S)-(2-тиеннл)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил|уксусной кислоты, полученной как описано в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного

Q раствора гидроокиси натрия, в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединения, указанного в заголовке. Это соединение получают в ви15 де порошка.

ЯМР ((CD)SO)& , ч./мпн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCHj CH2); 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCH CH -CH-N, CH,j -S-CH), 3,67 (2Н, синглет,

2Q N-CH2.CO) i 4,46 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N-CHCO ); 5,58 (1Н, дублет-дублетов, J 2,5 и 10,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,9-7,2 С2Н, мультиплет, протоны в С,- и С -положениях

С у-полоамино -5-оксо-3(8)-(2-тиенш1)пергид- 25 тиофенового кольца); 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,62 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в женин тиофенового кольца).

Пример 18. трет-Бутил альфа- 2„ (1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4- -тиазепин-4-шу ацетат.

0,34 г трет-бутил альфа-(6-амино- -5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- -4-ил)ацетата, полученного как указаро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

160 мл изомера В трет-бутил альфа б(Я)-(1-этоксикарбонш1-3-фенил- пропиламино) - 5-оксо-З ( S) - ( 2-тиенш1) - пергидро-1,4-тиазепин-4-ил | ацетата, полученного как описано в приме- ре 15h, подвергают реакции детретбу- тилирования с помощью рифторуксус- ной кислоты в соответствии с методи40

кой, описанной в примере 2. В резуль- но в примере 6g, подвергают реакции тате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 118 мг, и представляющее собой твердый аморфный продукт.

ЯМР ((СПз)50)5 , ч./мпн: 1,29 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц:, 1,9-2,35 (2Н, мультиплет, РЬСН2.СН.) ; 2,45-4,2 (9Н, мультиппет, РЬСН, -QH-N, CH -S-QH, N-CH,)i 4,26 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО-СН СН, 5,03 (1Н, широкий триплет, J 6,ОГц, kN-CH-CO); 5,62 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 11,0 Гц, Ы-СН-тиенил); 6,9-7,3 (2Н, мультиплет, протоны в С,- и С -положениях тиофенового кольца)i 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,67 (1Н, дублет, J - 5 Гц, протон в С5--пЬложении тиофенового кольца).

45

50

55

N-алкилирования с помощью 0,45 г бу тил 2-бром-4-фенш1бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1h. Полученный таким образом продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из зтштацетата и метиленхло- рида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40. В результате чего соединение, указанное в заголовке, разделяют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фен- этильная группа.

Изомер А, который элюируют первым, представляет собой маслообразную субстанцию, выход составляет 0,13 г.

ЯМР (CDClj)S , ч./млн: 0,7-1,1 ,(ЗН, мультиплет, СН от норм.-бутила) ; 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-Л,3 (7Н, мультиплет, ,

Пример 17. Альфа-| 6(К)- -D(8)-карбокси-3-фенилпропиламиноЗ- -5-оксо-З(S)-(2-тиенил)пергидро-1,4

5151

24

-тиазепин-4-ил уксусная кислота-(соединение 40).

90 мг альфа- б-(К)(8)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламиноЗ-5-оксо- -3(S)-(2-тиеннл)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил|уксусной кислоты, полученной как описано в примере 16, подвергают гидролизу с помощью водного

Q раствора гидроокиси натрия, в соответствии с методикой, описанной в примере 4, с получением в результате 65 мг соединения, указанного в заголовке. Это соединение получают в ви15 де порошка.

ЯМР ((CD)SO)& , ч./мпн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, PhCHj CH2); 2,4-3,8 (7Н, мультиплет, PhCH CH -CH-N, CH,j -S-CH), 3,67 (2Н, синглет,

2Q N-CH2.CO) i 4,46 (1Н, широкий триплет, J 6 Гц, N-CHCO ); 5,58 (1Н, дублет-дублетов, J 2,5 и 10,0 Гц, N-СН-тиенил); 6,9-7,2 С2Н, мультиплет, протоны в С,- и С -положениях

25 тиофенового кольца); 7,27 (5Н, синглет, фенильные протоны); 7,62 (1Н, дублет, J 5 Гц, протон в женин тиофенового кольца).

С у-полоН, синг2 (1Н,

40

но в примере 6g, подвергают реакции

45

50

55

N-алкилирования с помощью 0,45 г бутил 2-бром-4-фенш1бутирата в соответствии с методикой, описанной в примере 1h. Полученный таким образом продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из зтштацетата и метиленхло- рида в объемном соотношении между этими компонентами, равном 1:40. В результате чего соединение, указанное в заголовке, разделяют на изомер А и изомер В, наличие которых обусловлено асимметричным атомом углерода, к которому присоединена фен- этильная группа.

Изомер А, который элюируют первым представляет собой маслообразную субстанцию, выход составляет 0,13 г.

ЯМР (CDClj)S , ч./млн: 0,7-1,1 ,(ЗН, мультиплет, СН от норм.-бутила) ; 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,1-Л,3 (7Н, мультиплет, ,

(СН),СН,, NHJ. 2,3-4,4 C13H, мультнплет, , про- т|оны тиазепинового кольца, , CbjCH CCH,),, CH,)i 7,17 (ЮН, синг- л|ет, протоны двухфенильных групп).

Далее элюируют изомер В, представ- л|яющий собой маслообразную субстанцию, его количество равно 0,12 г. ЯМР (CDCl) , ч./млн: 0,7-1,1

ЗН, мультиплет, СН норм-бутила);

,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1ми компонентами, равном 1:40. В результате указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной Q группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым, он представляет собой маслообразную субстанцию, вьщод состав- ,25 (7Н5 мультиплет, (СН)СН ляет 78 мг.

IjhCHjCHi, NH)i 2,3-4,4 (13Н, мульти- ЯМР (CDCl) 5 , ч./млн: 0,7-1,1 ппет, , протоны ти- 15 (ЗН, мультиплет, СН} от норм- зепинового кольца, , бутила); 1,1-2,25 (6Н, мультиплет,

c6,CH2.(CJ),CH, 1,40 (ЭН, синглет трет-бутил); 2,5-4,3 (14Н, мультиплет, РЬСН СН -СН-Ш, протоны

(CH.j)CH) ; 7 ,15 (Юн, сингЛет, протоны двух фенильных групп).

Пример 19. Альфа- б-(1-бут-тиазепин-4-ил ацетата, полбенного 1О методике примера 18, подвергают )еакции детретбутилирования с помощью трифторуксусной кислоты, в соответствии с методикой, описанной в :1римере 2, с получением в результате 78 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой твердый аморфный материал,

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 0,7-1,1

ксикарбонил-3-фенилпропиламино)-5- 2о тиазепинового кольца, N-CHj -CO, оксо-2-фенилпергидро-1,4-тиазепин- (СН2)СН) J 5,44 (1Н, дублет 4 ил1 уксусная кислота.дублетов, J 2,5 и 9,5 Гц, N-СН-тие0,12 г изомера В трет-бутил альфа- нил)J 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, прото- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпропил- ны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, мино)-5-оксо-2-фенил-пергидро-1,4- 25 синглет, фенильные протоны).

Изомер В (в котором атом углерода, присоединенньй к фенэтильной группе, имеет -конфигурацию), элюируют вторым. Этот продукт представляет собой 3Q маслообразную субстанцию, его выход составляет 100 мг.

ЯМР (CDCl,), ч./млн: 0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СН от норм- бутила); 1,15-2,2 (6Н, мультиплет,

- ,. - , . , Cd2.CHjCH)CH.,, )-, 1,

1(ЗН, мультиплет, СИ, от норм-бутила)i (9Н, синглет, трет-бутил); 2,5-4,3 l,1-1,8 (4Н, мультиплет, СОгСН СН СНр; (14Н, мультиплет, FhCH H -CH-NH, 11,95-2,5 (2Н, мультиплет., РЬСН протоны тиазепинового кольца, |2,5-4,7 (13Н, мультиплет, , (СНДСН,), 5,43 (1Н, |PhCH CH CH-N, протоны тиазепинового .,, широкий дублет, J 9 Гц, N-СН-тиенил), 6,9-7,4 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца), 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 21. Альфа-Гб(К)- - { (8)-бутоксикарбонил-3-фенштпрошш- амино -5-оксо-З(S)-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота .

100 мг изомера В трет-бутил аль- -1,4-тиазепин-4-ил ацетата, получен- (К)-(1-бутокси-карбонил-3-фе ного как описано в примере 15g, под- нилпропиламино)-5-оксо-З(S)-(2-тие- вергают реакции N-алкилирования с по- кил)-пергидро-1,4-тиазепин-4 ил2ацетата, полученного как описано в примере 22, подвергают реакции с трифторуксусной кислотой с целью удале- хроматографируют на колонке с исполь- ния его трет-бутильной группы, образованием в качестве элюента смеси, ботку проводят в соответствии с методикой, описанной в. примере 2. В результате этой обработки получают

ьца, , СО,ОНг(СН.)СНз); 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп)

Пример 20. трет-Вутил альфа б(R)-(1-бутоксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-5-оксо-З(S)-(2-тиенил)- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

345 мг трет-бутил альфа- б(Е)-ами- НО-5-ОКСО-3(S)-(2-тиенил)пергидромощью 450 мг бутил 2-бром-4-фенилбу- тирата в соответствии с методикой примера 1h. Продукт реакции далее

45

состоящей из зтилацетата и хлористого метилена в соотнощении между этими компонентами, равном 1:40. В результате указанный продукт разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Изомер А (в котором атом углерода, присоединенный к фенэтильной группе, имеет R-конфигурацию) элюируют первым, он представляет собой мас3 143515128

60 мг соединения, указанного в заго-1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) , 1,7- ловке и представляющего собой твер-2,2 (2Н, мультиплет, ); 2,4- дый аморфный материал.4,2 (13Н, мультиплет, PhCH2.CHj CHCO-NH, ЯМР ((005)30 )& , ч./млн: 0,90протоны тиазепинового кольца СНССН,),,, (ЗН, широкий триплет, J 7 Гц, СН, N-CH -СО); 4,12 (2Н, квартет, J от норм-бутила); 1,1-1,8 (4Н, муль- 7,4 Гц, ); 1,19 (5Н, синг- типлет, ,) 2,0-2,3лет, фенильные протоны). (2Н, мультиплет, .,) , 2,5-4,3Пример 23. Альфа- б(R)- (11Н, мультиплет, PhCH CH2-CH-N,ю - ГИ)этоксикарбонш1-3-фенилпропил- CKjSCR, , ( j) амино)-3(К)-изощ)О1гал-5-оксопергидро- 5,03 (1Н, широкий триплет, J 5 Гц,-1,4-тиазепин-4-ш1 уксусная кислота. N-CH-CO); 5,62 (1Н, дублет дублетов,. 0,32 г трет-бутил апьфа-| 6(Ю- ;J 3,0 и 10,0 Гц, -СН-тиенил)-, 6,95- - 1(S)-этoкcикapбoншl-3-фeнилпpoшш- 7,3 (2Н, мультиплет, протоны при15 амино -3(R)изoпpoпил-5-oкcoпepгидpo- CJ- и С -положениях тиофенового .-1,4-тиазепин-4-илЯ ацетата, првдстав- кольца)J 7,30 (5Н, синглет, фениль-ляющего собой изомер В и синтезиро- ные протоны) 7,67 (1Н, дублет, J ванного как указано в примере 22, 5 Гц, Протон при 5-положении тиофе-подвергают реакции детретбутилирова нового ко11ьца) .20 помощью трифторуксусной кислоПример 22. трет-Бутил альфа-ты, в соответствии с методикой, опи-6.(К)-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро-санной в примере 2. В результате попиламино)-3(К)-изопропш1-5-оксопер-шучают 260 мг соединения, указанного

гидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 ацетат (со-в заголовке и представляющего собой

единение 206). 25 твердьм аморфньй материал.

Процедуру, описанную в примере 1ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн.: 0,98 (6Н,

на стадиях от а до h, повторяют заширокий дублет, J 4 Гц, СН(СН),}

исключением того, что в качестве1,24 (ЗН триплет, J 7 Гц,

исходного материала используют D-2-СО СН СН,) ,- 1,7-2,3 (2Н, мультиплет,

-амино-З-метил-1-бутанол. В результа-зо ,2); 2,4-4,8 (12Н, мультиплет,

те получают 2 изомера (благодаря на-РЬСН,.,.НгСЁС 0 Ш протоны тиазепиноволичию асимметричного атома углерода,го кольца, CH(CH,-N-CHj,-CO)-, 4,15

к которому присоединена фенэтильная(2Н, квартет, J 7 Гц, ,СН,),

группа). Первый изомер (изомер А)7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны),

представляет собой трет-бутил альфа-Пример 24. Альфа-{б(Е)-р (S)-{б-(R)- l (R)-этоксикарбонил-3-фенил--карбоксифенилпропш1амино} 3(R) -изопpoпилaминo)-3(R)-изoпpoпил-5-oкco-пропил-5-оксипергидро-1,4-тиазепинпергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетат,-4-ш1 уксусная ки слота.,

а второй изомер (изомер В) - трет-бу-

тип aльфa- 6(R)(8)-этоксикарбо- 1бО мг aльфa-{6(R) (S)-этoкcи- нил-3-фeнилпpoпилaминo -3(R)-изoпpo-кapбoнил-3-фeнилпpoпилaминo j-3(R) - пил-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-4--изопропш1-5-оксопергидро-1,4-тиазе- -ил ацетат, эти изомеры представлялипин-4-ил1уксусной кислоты, получен- собой маслообразные продукты.ной как описано в примере 23, гидро- Изомер А. зуо водным раствором гидроокиси

ЯМР (CDCl)S , ч./млн: 0,98 (6Н,натрия в соответствии с методикой,

дублет дублетов, J 3,0 и 6,5 Гц,которая описана в примере 4. В реCH(CE)У ,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц,зультате этой реакции получают соеди

); 1j47 (9Н, синглет, трет-некие, указанное в заголовке, в коли.-бутил)J 1,6-2,2 (2Н, мультиплет,честве 113 мг, представляющее собой

Ph CH-iQH), 2,4-4,4 (15Н, мультиплет,порошкообразный материал.

PhCH CH CHCO-NH, протоны тиазепиново-ЯМР (() S ч./млн: 0,97

го1сольца, СН(СН,)2, N-CH2.-CO,(6Н, дублет, J 6 Гц, CH(CH,)4)i

СОгСН СН); 7,19 (5Н, синглет, фе-J,7-2,2 (2Н, мультиплет, .),

нильные протоны).2,3-4,4 (ЮН, мультщшет гИзомер В.PhCHj CH,j CHCO-NH, протоны Т1 азепиново- .

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,00 (6Н, го кольца, СН(СН,);,)-, 3,83 (2Н, Сингдублет,, 5 Гц, СН(СН,)), 1,23лет, )-, 7,25 (5Н, синглет

(ЗН триплет, J 7 Гц, ) ;фенильные протоны).

Пример 25. трет-Бутил альфа- б (R)-(1-этоксикарбонил-3-фенил- Йропиламино)-3(R)-метил-5-оксопер- I идpo-1,4-тиазепин-4-ил } ацетат,

Повторяют процедуру, описанную на 4тадиях от а до h примера 1, за иск- лпочением того, что в качестве исходного материала используют D-2-амино- 1-пропанол. В результате этой процедуры пол чают два изомера (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэ- гильная группа). Один из этих изоме- ов (изомер А) представляет собой грет-бутил альфа- б(R)- 1 (R)-этокси- сарбонил-З-фенилпрошшамино -3 (Д) - -метш1-5-оксопергидро-1,4-тиазепин- -А-илЯ ацетат. Эти полученные изомеры представляют собой масла.

Изомер А.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,22 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) 1,29 1(ЗН, дублет, J 6 Гц, 3-CH.j)-, 1,46 |(9Н, синглет, трут-бутил) 1,7-2,2 : ( 2Н, мультиплет, ,j) ; 2,3-4,2 I (ЮН, мультиплет, Ph, СНj,CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца)-, 3,97 (2Н, синглет, N-CH-CO)-, 4,11 (2Н, квартет, J 7 Гц, ,); 7,19 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Изомер В.

ЯМР (CDClj) 8 , ч,/млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,32 (ЗН, дублет, Гц, 3-СНз); 1,7-2,3 (2Н, мультиплет, Ph ), , 2, (ЮН, мультиплет, рЬ CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца); 3,98 (2Н, АВ квартет &S 0,33 ч./млн, J 17 Гц, ); 4,13 (2Н, квартет J 7 Гц, 7,18 (5Н, синглет, фенильные прото- i ны) .

Пример 26. Aльфa- 6(R)- - 1(8);-этоксикарбонил-3-фенштропш1представляющее собой твердый аморфный продукт, выход которого составляет 334 мг.

ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) i J . 32 (ЗН, дублет, J 6 Гц, З-СН,),

1,8-5,0 (15Н,, мультиплет,

Ph

15

20

25

СН СН; CHCO-NH, протоны тиазепинового 1Q кольца, , ,), 7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 27. Aльфar 6(R)- - 1 (ВО-карбоксифенилпропиламино - -3(R)-мeтил-5-oкcoпepгидpo-1,4-тиазе пин-4-ил1 уксусная кислота.

175 мг альфаГб(R)- l(8)-этоксикар бонил-3-фенилпропиламино -3 (R)-MeTmi -5-оксопергидро-1,4-тиаз епин-А-ил - уксусной кислоты, полученной как указано в примере 26, гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия, реакцию проводят в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошкообразный материал, выход которого составляет 93 мг.

ЯМР ((CD,)SO)S, ч./млн: 1,28 (ЗН дублет, J 6,5 Гц, 3-СН,); 1,7- 2,1 (2Н, мультиплет, Ph ) -, 2,3-4,35 (9Н, мультиплет, Ph CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца); 3,98 (2Н, АВ квартет, uS 0,28 ч./млн, J 17 Гц, ), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Пример 28. трет-БуГил аль- фa-{3(S)-бeнзил-5(R)- 1 (5)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламино -5-оксЬ- пергидро-1,4-тиазепин-А-шп ацетат.

Повторяют процедуру, указанную на стадиях от а до h примера 1, за исключением того, что в качестве исходного материала используют L-2-амино- -З-фенил-1-пропанол. В результате по30

35

40

амино -3(К)-метш1-5-оксопергидро-1,4- лучают 2 изомера (благодаря наличию

-тиазепин-А-ил уксусная кислота (соединение 171) .

0,41 г трет-бутил альфа-r6(R)- - 1(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропнл- амино(3R)-метил-5-оксопер гндро-1,4- тиазепин-А-ил)ацетата, представляющего собой изомер В, и синтезированного как описано в примере 25, подвергают реакции детретбутилирования с .

50

асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа) . Этими изомерами являются изомер А, представляющий собой трет-бу- тил альфа- з(8)-бензш1-6(11)(К)- -зтоксикарбонил-3-фенилпропиламин6 - -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-А-ил|- ацетат, и изомер В - трет-бутил альфа- з(8) -бензил- (R) (5)-этоксикарпомощью трифторуксусной кислоты в со- бонш1-3-фенилпропиламиноЗ-5-оксопер- ответствии с методикой, описанной в гидро-1,А-тиазепин-А-ш1|ацетат. Эти

полученные изомеры представл5пот собой маслообразные продукты.

примере 2. В результате получают соединение, указанное в заголовке.

представляющее собой твердый аморфный продукт, выход которого составляет 334 мг.

ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,) i J . 32 (ЗН, дублет, J 6 Гц, З-СН,),

1,8-5,0 (15Н,, мультиплет,

Ph

5

0

5

СН СН; CHCO-NH, протоны тиазепинового Q кольца, , ,), 7,12 (5Н, синглет, фенильные протоны).

Пример 27. Aльфar 6(R)- - 1 (ВО-карбоксифенилпропиламино - -3(R)-мeтил-5-oкcoпepгидpo-1,4-тиазе- пин-4-ил1 уксусная кислота.

175 мг альфаГб(R)- l(8)-этоксикар- бонил-3-фенилпропиламино -3 (R)-MeTmi- -5-оксопергидро-1,4-тиаз епин-А-ил - уксусной кислоты, полученной как указано в примере 26, гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия, реакцию проводят в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошкообразный материал, выход которого составляет 93 мг.

ЯМР ((CD,)SO)S, ч./млн: 1,28 (ЗН, дублет, J 6,5 Гц, 3-СН,); 1,7- 2,1 (2Н, мультиплет, Ph ) -, 2,3-4,35 (9Н, мультиплет, Ph CH CH CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца); 3,98 (2Н, АВ квартет, uS 0,28 ч./млн, J 17 Гц, ), 7,26 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Пример 28. трет-БуГил аль- фa-{3(S)-бeнзил-5(R)- 1 (5)-этокси- карбонил-З-фенилпропиламино -5-оксЬ- пергидро-1,4-тиазепин-А-шп ацетат.

Повторяют процедуру, указанную на стадиях от а до h примера 1, за исключением того, что в качестве исходного материала используют L-2-амино- -З-фенил-1-пропанол. В результате по0

5

0

50

асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа) . Этими изомерами являются изомер А, представляющий собой трет-бу- тил альфа- з(8)-бензш1-6(11)(К)- -зтоксикарбонил-3-фенилпропиламин6 - -5-оксопергидро-1,4-тиазепин-А-ил|- ацетат, и изомер В - трет-бутил альфа- з(8) -бензил- (R) (5)-этоксикар бонш1-3-фенилпропиламиноЗ-5-оксопер- гидро-1,А-тиазепин-А-ш1|ацетат. Эти

Изомер А.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,24 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,); 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7-2,2 (2Н, мультиплет, Ph, , ,3-4,4 (14Н, мультиплет, Ph СН CH CHCO-NH-, протоны тиазепиново- го кольца, , )J 4,14 (2Н, квартет, J 7 Гц, СО,,) , 7,19 (ЮН, синглет, протоны двух фе- нильных групп). Изомер В.

ЯМР.(СВС1,) S , ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J 7 Гц, ,,) i 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8-2,2 (2Н, мультиплет, Ph )i 2,4-4,4 (14Н, мультиплет, Ph ,CHCO-NH, протоны тиазепинового кольца, 3-С1ГРЬ N-CH,-CO); 4,16 (2Н, квартет, J 7 Гц, COiQHjCH,); 7,20 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 29. Альфа-1 3(8)-бен- ЗШ1-6 (R) - 1(S) -этоксикарбонил-3-фё- нилпропиламиноЗ--5-оксопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил уксусная кислота.

630 мг трет-бутил апьфа-| 3(3)- -бензил-б(К)- р(8)-этоксикарбонш1-3- -фенилпропиламино -5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-ш1|ацетата, представляющего собой изомер В и синтезированного как описано в примере 28,. подвергают реакции детретбутилирова- ния с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой укаПолученную реакционную смесь кон- центрируют путем выпаривания при пони- венном давления и образовавшийся остаток растворяют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавший40

и имеющего т.пл. ЯМР (CDCl,)

занной в примере 2. В результате по- 35 этилацетатный слой отделяют, про- лучают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой твердый аморфный продукт, выход составил 438 мг.

ЯМР (CDCl)S , ч./млн: 1,23 (ЗН, триплет, J 7 Гц, С02.СНгСН5), 1,7- 2,3 (2Н, мультиплет, Ph ) ;

,4-4,6 (13Н, мультиплет, P-h 1Ш2 СН CHCO-N-H, протоны тиазепинового кольца, 3-CHiPh, ) 4,14 (2Н, квартет,- J 7 Гц, ,); 7,18 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 30. Альфа- 3(8)-бен- зил-б(К)- l (8)-карбокси-3-фенилпро- пиламиноЦ -5-оксопергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил уксусная кислота.

326 мг альфа- з(8)-бензш1-6(К)- (3) -этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-оксопергидро-1,4-тиазепин- -4-Ш11 уксусной кислоты подвергают реакции гидролиза с использованием водного раствора гидроокиси натрия.

мывают водой и сушат безводным суль- фатом магния, а растворитель отделяют дистилляцией. Образовавшийся в результате кристаллический остаток бирают фильтрацией с использованием при этом диизопропилового простого эфира. В результате получают 14,2 г соединения, указанного в заголовке

109-1 .

и , ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,05-3,09 (ЗН, мультиплет, ); 5,08 (1Н, широкий NH); 5,60 (1Н, дублет трипле- 1ТОВ, J 4,0 и 8,0 Гц, -CH-OH)j 7,25 8,25 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

31Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлоро-(1-нафтил)-этан.

К раствору, состоящему из 12 г

2-трет-бутсксикарбониламино-1-(1-нафтил) этанола, полученного как описано на стадии q, в 200 мл безводного хлористого метилена, добавляют при

Эту реакцию проводят в соответствии с методикой, указанной в примере 4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошок, выход составляет 225 мг.

ЯМР ((CDj)SO)g, ч./млн: 1,6-2,2 (2Н, мультиплет, Ph ), 2,4-4,5 Q (13Н,. мультиплет, Ph ,CHCO-NH, прЪтоны тиазепинового кольца, N-CH,-CO)-, 7,22 (ЮН, синглет, протоны двух фенильных групп).

Пример 31. трет-Бутил альфа- g (1 -этоксикарбонил-З-фенштпропил- амино) -2- (1 -н афтил) -5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-илТацетат.

31 а. 2-трет-Бутоксикарбониламино - -1-(1-нафтид)этанол.

Ползшродукт (сырец), представляющий собой 2-амино-1-(1-нафтил)этанол, полученный путем восстановления 1-наф- тальдегида цианогидрина, в количестве 44 г, с помощью литий-алюминий 5 гидрида, перемешивают с 12,8 г три- зтиламина и с ди-трет-бутилпирокарбо- натом, в количестве 20 г, в метаноле (в количестве 200 мл). Процесс перемешивания проводят в течение 1 ч Q при комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь кон- центрируют путем выпаривания при пони- венном давления и образовавшийся остаток растворяют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавший0

5 этилацетатный слой отделяют, про-

и имеющего т.пл. ЯМР (CDCl,)

этилацетатный слой отделяют, про-

мывают водой и сушат безводным суль- фатом магния, а растворитель отделяют дистилляцией. Образовавшийся в результате кристаллический остаток бирают фильтрацией с использованием при этом диизопропилового простого эфира. В результате получают 14,2 г соединения, указанного в заголовке

109-1 .

и , ч./млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,05-3,09 (ЗН, мультиплет, ); 5,08 (1Н, широкий NH); 5,60 (1Н, дублет трипле- ТОВ, J 4,0 и 8,0 Гц, -CH-OH)j 7,258,25 (7Н, мультиплет, нафтильные ; протоны).

31Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлоро-(1-нафтил)-этан.

К раствору, состоящему из 12 г

2-трет-бутсксикарбониламино-1-(1-нафтил) этанола, полученного как описано на стадии q, в 200 мл безводного хлористого метилена, добавляют при

1А

33

С раствор, состоящий из 9,4 г |пентахлорида фосфора в 190 мл безродного хлористого метилена. Получен Йую реакционную смесь далее переме- 1пивают в течение 5 мин, после чего добавляют 195 мл 4 и.водного раствора гидроокиси натрия причем добавление всей порции водного раствора гидроокиси натрия производят за один прием, и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и в течение этго времени осуществляют охлаждение с помощью льда. Образовавшийся слой зспорида метилена отделяют, промьшают большим количеством воды и сушат безводным сульфатом магнияJ далее отделяют растворитель выпариванием. Образовавшийся остаток хромате графирзтот на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этиладетата и циклогек- сана в соотношении между этими ком™ понентами, равном 1:7. В результате получают 9,0 г соединения, указанног IB заголовке, представлякяцего собой iсироп,

; ЯМР (CDC1,)&, ч./млн: 1,43 (9Н, |синглет, трет-бутил)j 3,3-4,2 (2Н, мультиплет, СН,;,); 5,00 (1Н, широкий триплет, NH)i 5,83 (IH, дублет дублетов, J 5,5 и 8,0 Гц, СН-нафтш1) 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны),

31с. Бензгидриловый сложный эфир S- 2-трет-бутоксикарбониламино-1-(1- -нафтил)этил -N-фталоилцистеина, 1 К раствору, состоящему из 10 г IL-дистеин-п-толуолсульфоната и 7,5 г IN-этоксикарбонилфталимида в 65 мл ;диметилформамида, добавляют 6,2 г бикарбоната натрия в атмосфере азота Полученную реакционную.. смесь перемешивают при 90-1ОО С в течение 3,5 ч, после чего охлаждают. Далее эту реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из этилацетата и водного раствора кислого сульфата калия, с тем, чтобы произвести окисление полученной реакционной смеси. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют промьгоают водным раствором хлорида натрия и затем сушат безводным .сульфатом магния.

К полученному раствору добавляют 7,4 г дифенилдиазометана, полученную в результате смесь перемешивают в те ,чение 1 ч в атмосфере азота. Далее растворитель отделяют выпариванием.

34

5

0

5

0

5

0

5

0

5

а полученный остаток растворяют в 60 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 9,6 г 2-трет- бутоксикарбониламино-1-хлор-1-(1- нафтил)этана, образовавшуюся реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 16 ч в потоке газообразного азота. Полученную в результате реакционную смесь растворяют в смеси, состоящей из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатньгй слой отделяют, промывают водным раствором хлористого натрия и затем сушат безводным сульфатом магния и растворитель отделяют вьшариванием.

Образовавшийся остаток хроматогра- фируют на колонке, заполненной сили- кагелем, и в качестве элюента используют смесь, состояпото из этилацетата и циклогексана в объемном соотношении, равной 1:4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в виде аморфного твердого вещества, выход которого составляет 10,4 г.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,35 (9Н, синглет, трет-бутил)J 3,15-3,8 (4Н, мультиплет, , ), 4,5-5,1 (ЗН, мультиплет, NH, N-CH-CO, S-CH- нафтил); 6,61 и 6,70 (вместе 1Н, два ввда синглета, CHPh), 6,75 и 8,3 (21Н, мультш1лет, СН(), нафтильные протоны, фталоильные протоны) .

31d. (S)-2-амино-1-(1-нафтил)- этш1-Н-фталоилцистеин.

К раствору, состоящему из 10,4 г бензгидрилового сложного эфира трет-бутоксикарбонш1амино-1-(1-на;ф- тил)этил -М-фталоилцистеина в 40 мл анизола, добавляют 50 мл трифторук- сусной кислоты, и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раст-: воритель отделяют вьшариванием и затем к образовавшемуся остатку при постоянном перемешивании добавляют 40 мл этилацетата, 30 мл воды и 2 г бикарбоната натрия. рН реакционной смеси доводят до 5,8 путем добавления 3 н.хлористоводородной кислоты. При постоянном охлаждении с помощью льда реакционную смесь перемешивают и образовавшийся осадок, представляющий собой соединение, указанное в заголовке, собирают путем фильтрации и промывают смесью, состоящей из ацетона и простого, диэтилового эфира в объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:1. В результате получают 5,6 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.пл. 195-199°С.

31 е. 2-(1-Нафтш1)-5-оксо-6-фтал - имидопергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, состоящему из 5,5 г S- 2-амкно-1-(1-нафтил)этилЗ-N-фталозаголовке,

;, представляющего собой кристаллический продукт, имеклций т.пл. ,211-213 С.

ЯМР (CDC1,) 6, ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-4,9 ТбН, мультиплет, , , )j 5,30 (1Н, дублет, J 9 Гц, N-CH-CO), 5,78 (1Н, широкий дублет, J 10 Гц,

илцистеина в 110 мл диметилформамида, Q З-СН-нафтил); 7,3-8,35 (11Н, нафтиль- добавляют 5,1 г дифенилфосфорилазида, ные протоны, фталоильные протоны), и 2,6 мл К-метилморфолина, и получен- 31g. трет-Бутш1Гальфа-(6)-амино- ную смесь перемешивают в течение -2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- 15 ч при комнатной температуре. Далее -тиазепин-4-илЗацетат, к полученной смеси добавляют при пос- g К раствору, содержащему 2,5 г

трет-бутил 2- (1 -нафтшт) -5- оксо-6- -фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- -илТацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состоящей из 20 мл хлористого метилена и 2 мл метанола, добавляют 0,77 мл метилгидра- зина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, К образовавшемуся в результате остатку добавляют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийся в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем вьшаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из метанола и этилацетата в объемном соотношении, ранном 1:20. В результате получают 1,92 г соединения, указанного в заголовке, пред- ставляклцего собой твердый аморфный продукт.

20

25

30

тоянном перемешивании воду в количестве, примерно равном 200 мл, и этил- ацетат, в Количестве, примерно равном 500 мл. Осадок соединения, указанного в заголовке, собирают путем фильтрации и затем промывают водой и этилацетатом. В результате получают 3,5 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.пл.свыше 300°С. ЯМР ((CD,j),SO) S , ч./млн: 2,7-4,6 (4Н, мультиплет, , N-CH,) ; 94 (IHj широкий дублет, J 8 Гц, S-СН-нафтил); 5,47 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO), 7,4-8,5 (11Н, нафтильные протоны, фталоильные протоны). : 31f. трет-Бутил альфа- 2-(1-наф тнл)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил | ацетат.

К суспензий, включающей 3,4 г 2 (1-нафтил) -5-оксо-6-фтапимидопергид- ро-1,4-тиазепина, полученного как указано на стадии е, в смеси, состоящей из 34 мл диметилформамида и 100 мл гексаметилфосфорного триамида, добавляют по каплям трет-бутилбром- ацетата в количестве 2,25 мл и затем небольшими порциями добавляют 609 мл (55 мас.%) суспензии гидрида натрия в масле при , и процесс добавления производят в потоке газообразного азота. После завершения этого добавления полученную реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем

40

45

трет-бутил 2- (1 -нафтшт) -5- оксо-6- -фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- -илТацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состоящей из 20 мл хлористого метилена и 2 мл метанола, добавляют 0,77 мл метилгидра зина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, К образовавшемуся в результате остатку добавляют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийся в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем вьшаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из метанола и этилацетата в объемном соотношении, ранном 1:20. В результате получают 1,92 г соединения, указанного в заголовке, пред- ставляклцего собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) ; 2,11 (2Н, широкий синглет, NH)«, 2,43-4,8 (7Н, мультиплет, N-CHj-CO , Hj N-CH-CH, S, 5,15 (1Н, дублет, J Гц, S-СН-нафтил), 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные прогоны).

31h. трет-Бутил альфа-{ 6-(1-этоксушат безводным сульфатом магния, а ° сикарбонил-3-амино)-2-(1-нафтил)-3-оксопергидро-1 4-тиазепин-4-илЗ ацетат.

К раствору смеси, состоящей из 803 г трет-бутил альфа- 6-амино-2(1- -нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиа9е- пин-4-Ш1 ацетат а, полученного на стадии g, и 1,13 г этил-2-бром-4-фе нилбутирата в 10 мл диметилформамидалее растворитель отделяют дистилляцией. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, а в качестве элюента используют смесь, состоящую из циклогекса- на и зтилацетата в объемном соотношении, равном 2:1. В результате полу- , чают 2,6 г соединения, указанного в

заголовке,

;, представляющего собой кристаллический продукт, имеклций т.пл. ,211-213 С.

ЯМР (CDC1,) 6, ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,0-4,9 ТбН, мультиплет, , , )j 5,30 (1Н, дублет, J 9 Гц, N-CH-CO), 5,78 (1Н, широкий дублет, J 10 Гц,

З-СН-нафтил); 7,3-8,35 (11Н, нафтиль- ные протоны, фталоильные протоны), 31g. трет-Бутш1Гальфа-(6)-амино- -2-(1-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- -тиазепин-4-илЗацетат, К раствору, содержащему 2,5 г

трет-бутил 2- (1 -нафтшт) -5- оксо-6- -фталимидопергидро-1,4-тиазепин-4- -илТацетата, полученного как описано на стадии f, в смеси, состоящей из 20 мл хлористого метилена и 2 мл метанола, добавляют 0,77 мл метилгидра- зина, и полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении, К образовавшемуся в результате остатку добавляют 15 мл хлористого метилена и полученную смесь перемешивают. Образовавшийся в результате остаток отфильтровывают и фильтрат концентрируют путем вьшаривания при пониженном давлении. Полученный в результате остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из метанола и этилацетата в объемном соотношении, ранном 1:20. В результате получают 1,92 г соединения, указанного в заголовке, пред- ставляклцего собой твердый аморфный продукт.

ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил) ; 2,11 (2Н, широкий синглет, NH)«, 2,43-4,8 (7Н, мультиплет, N-CHj-CO , Hj N-CH-CH, S, 5,15 (1Н, дублет, J Гц, S-СН-нафтил), 7,2-8,3 (7Н, ультиплет, нафтильные прогоны).

31h. трет-Бутил альфа-{ 6-(1-этоксикарбонил-3-амино)-2-(1-нафтил)-337

1435151

а; добавляют 0,66 г карбоната натрия. олученную реакционную смесь переме- и|вают при 80°С в течение 15ч, да- еЬ ее растворяют в другой смеси, состоящей из этилацетата и водного

створа хлорида натрия. Образовавийся этилацетаткьй слой отделяют, тем его промывают водой и сушат вводным сульфатом магния, а раство- тель отделяют вьшариванием-. Полу- нньй остаток хроматографируют на лонке, заполненной силикагелем, в честве элюента применяют смесь, стоящую из этилацетата и хлористометилена в объемном соотношении м жду этими компонентами, равном 30. В результате хроматографиро- ния полученный продукт разделяют

два изомера: изомер А и изомер В лагодаря наличию асимметричного ома углерода, к которому присоеди- на фенэтильная группа).

ЯМР (CDCl,)b , 4. 1,24 (ЗН, иплет, J 7,5 Гц, ,); 46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- 2 (2Н, мультиплет, Ph СН,СН), 4-4,7 (1ЗН, мультиплет, Ph $iCHj., CO-CH-CH S-CH-CH,,

CHi-CO, ,;,СН,) j 5,13 (1Н, ши- |кий дублет, J 9 Гц, S-СН-нафтил), 14 (5Н, синглет, фенильные прото™ н|ы)} 7,2-8,2 (7Н, мультиплет, наф- лльные протоны).

Изомер А элюирован первым, он 1 редставляет собой маслообразную суб«анцию, выход составляет 0,49 г.

Изомер В элюирован вторым, он т редставляет собой маслообразнзпо суб- фтанцию, выход составляет 0546 г,

ЯМР для изомера В (CDCl) , ч/млн: |,28(ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ) , t,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,8- ,3 (2Н, мультиплет, Ph ); |2,5-4,8 (13Н, мультиплет, Ph Ьн 4CH,j.CH-NH, 0-еН-СН З-СН-СН,

, со сНгСн); 5,18 (1н7 дуб.ет, J 9,5 Гц, З-СН-нафтил)i 7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны) ,35-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

Пример 22. Альфа- б-(1-3ток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-2(1- -нафтил)-5-оксопергидро-1,4-тиазе- ПИн-4-ил уксусная кислота.

455 мг изомера В трет-бутил апь- (1-этоксикарбонШ1-3 фенилпро- пиламино)-2-(1-нафтйл)-5 оксопергид- po-t 54-тиазепин-4-ш13ацетата, полу

0

5

0

0

5

38

чанного как указано в примере 31h растворяют в смеси, состоящей из 2 мл анизола и 2 мл трифторуксусной кислоты. Полученную смесь далее перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем ее концентрируют путем вьтаривания при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют простой диизопропило- вый эфир и при этом одновременно перемешивают. Полученный в результате кристаллический порошок собирают фильтрацией, выход составляет 447 мг.

Полученный порошок растворяют в смеси, состоящей иэ 2 мл этипацета- та и 2 мл воды. Затем к полученному рас.т;вору добавляют 0,2 г бикарбоната натрия. рН реакционной смеси дово-. дятдо 3,5 путем добавления3 н.хлорис- товодородной кислоты. Образовавшийся в результате осадок соединения, указанного в заголовке, .собирают путем фильтрации, выход составляет 5 216 мг. Образовавшийся этилацетат- ный слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные i растворы соединяют и сушат безводным сульфатом магния, а затем отделяют (растворитель путем его вьшаривания с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического материала. Эти кристаллы (дополнительно 70 мг) собирают фильтрацией е использованием при эток. простого диизопропилового эфира. Т.пл. соединения равна 201-203 С.

ЯМР ((CI)j)2SO) 5, ч./млн: 1,28 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО,,), 2,0-2,4 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5-5,4 (13Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца, N-CHj-CO, CO,,CH), 7,32 (5Н, синглет, фенильные протоны)i 7,2-8,3 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

Пример 33. Альфа- 6-(1-карб- окси-3-феншшропиламино)-2-(1-нафг:- тйлО -5-6ксопергидро-1 j 4- тиазепин-4-; -ил уксусная кислота.

216 мг альфа- б-(1-этокси-карбо- нил-3-фенилпропиламино)-2-(1-нафтил)- -5-оксопергидро 1,4-тиазепин-4-илЗ - . уксусной кислоты, полученной как описано в примере 36, перемешивают с 2 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия, и полз 1енную смесь затем перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают

0

50

55

391435151

незначительное количество нерастворимых материалов и рН фильтрата доводят до 2 путем добавления 1 н.хлористоводородной кислоты. В результате получают порошкообразное соединение, которое собирают фильтрацией и затем промьгоают в незначительном количестве воды. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 201 мг,

ЯМР ((CD,)2.SO)5 , ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5- 6,35 (11Н, мультиплет, РЬ ,

10

40

34с. Бензгидриловый сложный эфир S-2 трет-бутоксикарбониламино-1-(2- -нафтил) этил -N-фталоилцистеина.

К раствору сложного бензгидрнлово- го эфира К-фталоилцистеина, который получают путем обработки 10 г Lr-цис - стеин п-толуолсульфоната, 7,5 г N-эт- оксикарбонилфталимида, 6,2 г бикарбоната натрия и 7,4 г дифенилдиазо- метана, в соответствии с методикой.

описанной в примере 31с, и 9,6 г 2-трет-бутоксикарбрниламино-1-хлоро- -1-(2-нафтил)этана (полученного как

протоны тиазепинового кольца, N-CH,fO) было описано на стадии t}, в 80 мл ди- 7,28 (5Н, синглет, фенильные прото- метилформамида, добавляют 7,3 г кар- ны)-, 7,1-8,3 (7Н, нафтильные протоны). Пример 34. трет-Бутил альфа- - б-(1-этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино)-2-(2-нафтш1)-5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-ил ацетат.

34а. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1 - ( 2-нафтш1) этанол.

боната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газообразного азота в течение 18 ч при 2Q . Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают 12,3 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой тверПолупродукт (сьфец) 2-амино-1-(2боната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газ образного азота в течение 18 ч при 2Q . Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают 12,3 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твер

-нафтил)этанол, полученный путем вое- 25 До аморфное вещество.

становления 26 г цианогидрина 2-наф- ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,37 (9Н,

тальдегида с помощью литий-алюминий

гидрида, подвергают реакции трет-бутоксикарбонилирования. В результасинглет, трет-бутил)J 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, , ), ,22 (1 триплет, J 4,5 Гц, З-СН-нафтил) , 4,67 (1Н, широкий, NH); 5,05 (1Н, мультиплет, N-CH-CO); 6,79 и 7,82 (вместе 1Н, 2 вида синглета, CHPh) 7,0-8,0 (21Н, мультиплет, СК( нафтильные протоны, фталоильные про тоны) .

те получают 16 г соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического твердого вещества, имеющего т.пл. 99-100,.

ЯМР (CDCl}), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,1-3,75 (ЗН, мультиплет,- -Cti, -ОН); 4,95 (1Н, широкий NH) , 4,96 (1Н, дублет дубле- tTOB, J 4,0 и 8,0 Гц, -СД-ОН); 7,4- 8,0 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

34Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлор-1-(2-нафтш1)этан.

16,0 г 2-трет-бутоксикарбонилами- но-1-(2-нафтш1)этанола, полученного на стадии а, хлорируют пентахлоридом фосфора в соответствии с методикой, указанной в примере 31Ь, в результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой кристаллический продукт, имеющий .т.пл. 97-98 С. Выход составляет 9,1 г.

ЯМР (CDCl) S , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил)i 3,4-4,0 (2Н, мультиплет, СН,); 4,93 (1Н, широкий NH); 5,18 (1Н, дублет .дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, -СН-нафтил) 7,45- 8,0 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны) .

40

34с. Бензгидриловый сложный эфир S-2 трет-бутоксикарбониламино-1-(2- -нафтил) этил -N-фталоилцистеина.

К раствору сложного бензгидрнлово- го эфира К-фталоилцистеина, который получают путем обработки 10 г Lr-цис - стеин п-толуолсульфоната, 7,5 г N-эт- оксикарбонилфталимида, 6,2 г бикарбоната натрия и 7,4 г дифенилдиазо- метана, в соответствии с методикой.

было описано на стадии t}, в 80 мл ди- метилформамида, добавляют 7,3 г кар-

боната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают в потоке газообразного азота в течение 18 ч при . Далее обрабатывают полученный реакционный раствор, как описано в примере 31с. В результате получают 12,3 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой тверЯМР (CDC1,) , ч./млн: 1,37 (9Н,

0

5

0

синглет, трет-бутил)J 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, , ), ,22 (1Н, триплет, J 4,5 Гц, З-СН-нафтил) , 4,67 (1Н, широкий, NH); 5,05 (1Н, мультиплет, N-CH-CO); 6,79 и 7,82 (вместе 1Н, 2 вида синглета, CHPh), 7,0-8,0 (21Н, мультиплет, СК(, нафтильные протоны, фталоильные протоны) .

34d. 3- 2-Амино-1-(2-нафтш1)этилЗ- -N-фталоилцистеин.

В 12,3 г бензгидрилового сложного эфира S-2- трет-бутоксикарбониламино- -1 - ( 2-нафтш1) -этил -N-фталоилцистеи на, полученного как указано на стадии §- , подвергают реакции с трифтор- уксусной кислотой с целью удаления его трет-бутильной группы, с использованием методики, приведенной в примере 31d. В результате получают (соединение, указанное в заголовке, представляющее собой порошкообразный материал, имеющий т.пл. 196-200 С. Выход этого соединения составляет

0 6,6 г.

34е. 2-(2-Нафтил)-5-оксо -6-фтап- имидопергидро-1,4-тиазепин..

6,5 г S-f2-aминo-1-(2-нaфтнл)этил|- -N-фтaлoилциcтeинa, полученного на

5 стадии d, подвергают реакции конденсации и циклизации, с использованием азида дифенилфосфорида в соответствии с методикой, описанной в приме5

1143

jje 31e. В результате получают соеди- йение, указанное в заголовке, размяг- Нающееся при температуре свыше 270°С Н имеющее т.пл. 283-285 Со Выход составляет 4,25 г.

ЯМР ((CDj)SO) 8 , ч./млн: 3,4-4,6 |(5Н, мультиплет, , N--CH -CH-S) 15,43 (1Н, мультиплет, N-CH-CO) i 7,5- ,4 (11Н, мультиплет, нафтапьные протоны, фталоильные протоны) . I 34f. трет-Бутил альфа- 2-(2-наф- |тил)-5 оксо-6-фталимидопергидро-1,4- |-тиазепин-4-ил ацетат. ; 4,15 г 2-(2-нафтил)-5-оксо б-фтал- |имидопергидро-1,4-тиазепина, полученного как описано на стадии 6, обраба- тьшают трет-бутилбромацетатом в соответствии с методикой, описанной в примере 31f. Б результате получают |соединение, указанное в заголовке, 1В количестве 3,35 г, представляющее I собой твердый кристаллический продзпст :имекщий т.гш. 208-209,5°С. I ЯМР (CDClj) S , ч./млн: 1,47 (9Н, ;синглет, трет-бутил); 2, (7Н., мультиплет, ) . (нафтил S-CH,, ) ; 5,72 (1Н, д гблет дублетов, J 2,0 и 10,0 Гц, N-CH-CO) 7,3-8,0 (11Н, мультиплет, нафтильные протоны, фталоильные протоны)„

34g. трет-Бутил альфа-Зб-амино- 2-(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4- тиазепин-4-илI ацетат

Р /

3,25 г трет-бутил альфа- 2-(2-наф- тил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-Ш1 аце, ата, полученного I на стадии f, подвергают реакции де- I фталоилизации с использованием метил- I гидразина в соответствий с методикой описанной в примере 31g, с получением в результате 2,6 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой аморфный порошок,

ЯМР (СВСЦ)б , ч./млн: 1,49 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,26 (2Н, синг- лет, NHj) i 2,45-4,75 (8Н, ryльтиплeт протоны тиазепинового кольца, -N-CH -CO); 7,2-7,9 (1Н, мультиплет, нафтильные протоны, фталоштьные протоны) .

34h. трет-Бутил альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламико)-2-(2- -нафтил)-5-оксопвргидро-1,4-тиазепин- |-4-ил ацетат.

0,85 г трет-бутил альфа 6-амино- 2- (2-нафтш1) -5-оксопергидро-1,4- Тиазепин-4-ил ацетата, полученного на стадии g, подвергают Н-алкилиро

0

5

0

5

0

36

40

45

50

55

42

ванию с помощью 1,08 г этил 2-бромо- -4-фенилбутирата, в соответствии с методикой, описанной в примере 31h. Полученньш продукт хроматографируют на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида в объемном соотнощении, равном 1:30. В результате хроматографирования продукт реакции разделяют на два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Изомер А элюирован первым, он представляет собой маслообразную субстанцию, выход этого изомера составляет 0,47 г.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7,4 Гц, СО,), 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, Ph , 2,4- 4,6 (12Н, мультиплет, Ph СН СН -СН-ш , протоны тиазепинового кольца, - ); 4,14 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, ,jCH,); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны) i 7,1-7,9 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

Изомер В элюирован вторым, он представляет собой маслообразную субстанцию, выход этого изомера равен 0,50 г.

ЯМР (CDC1,)5 , ч./млн: 1,27 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО,;,СН2,СН,), 1s47 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,7- 2,25 (2Н, мультиплет, Ph .); 2,5-4,6 (12Н, Ph CH,CH2 -CB-NK, протоны тиазепинового кольца, ), 4,16 (2Н, квартет, Л 7,4 Гц, ,р; 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,1-7,9 (7Н, муль- типлет, нафтильные протоны).

Пример 35. Альфа- б-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-2- -(2-нафтил)-5-оксопергидро-1,4-ти- азепин-4-ил2уксусная кислота.

0,47 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-2-(2-нафтил)-5-оксопергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, полученного как указано в примере 34h, подвергают реакции детретбутилирова- ния с помощью трифторуксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 36, В результате получают 0,42 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошкообразный

материал, размягчающийся при температуре, начиная от , и имеющий т.пл. 175-180°С.

ЯМР ((CD)SO) , ч./млн: 1,30 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ) 2,0-2,35 (2Н, мультиплет, PhCH- CH.), 2,55-5,2 (13Н, мультиплет, -CH-N, протоны тиазепинового кольца, , ); 7,33 (5Н, синг лет, фенильные протоны), 7,2-8,1 (7Н мультиплет, нафтильные протоны).

Пример 36. Альфа- 6-(1-карб окси-3-фенилпропш1амино)-2-(2-нафтил -5-оксопергидро-1 ,А-тиазепин-4-ил - уксусная кислота.

200 мг альфа- 6-(1-этоксикарбонил -3-фенилпропиламино)-2-(2-нафтил)-5- -оксопергидро-1,4-тиазепин-4-Ш1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 35, гидролизуют водным раствором гидроокиси натрия в соотвествии с методикойJ, описанной в примере 37, ив результате получают 133 м соединения, указанного в заголовке, представляющего собой порошкообразный материал.

ЯМР ((CD5)SO)S, ч./млн: 1,7-2,1 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5- 4,8 (11Н, мультиплет, Ph СП СН -CE-N протоны тиазепинового кольца, N-CH2,-CO); 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,2-8,1 (7Н, мультиплет, нафтильные протоны).

Пример 37. трет-Бутил альфа- 6- (1 -этоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(3-тиенйл)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ш11 ацетат.

37а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(3-тиенил)этанол.

Полупродукт (сырец) 2-амино-1-(3- -тиенил)этанол, который получен путем восстановления 28 г цианогидри- на 3-тиофенкарбоальдегида с помощью литий-алюминий гидрида, перемешивают с 30 мл триэтиламина и 44 г ди-трет- -бутилпирокарбоната в метанола в теч ение 1,5ч при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь далее концентрируют путем выпари- ванияпри пониженном давлении, полученный остаток подвергают .растворению в этипацетате и воде. Образовавшийся органический слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, а растворитель отделяют путем вьтаривания. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюен

10

0

та используют смесь, состоящую из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:4. В результате получают соединение, указанное в заголовке, представляющее собой кристаллический материал, имеющий т.пл. 103-105 С. Выход составляет.13,2 г. ЯМР (CDClpS , ч./мпн: 1,42 (9Н, синглет, трет-бутил)} 2,9-3,7 (ЗН, мультиплет, , OH)i 4,83 (1Н, дублет триплетов, J 4,0 и 8,0 Гц, -СН-ОН); 5,0 (1Н, широкий, NH); 6,95- g 7,12 (ЗН, мультиплет, протоны тио- фенового кольца).

37Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- -1-хлоро-1-(3-тиенил)этан.

К раствору, состоящему из 12,2 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1(3-тиенил) этанола, полученного на стадии а, в 100 мл a6cojpoTHoro хлористого метилена, добавляют 10,4 г пентахлорида ;фосфора в 200 мл абсолютного метилен- 5 хлорида, добавление проводят при 0-(-5) С. После завершения операции добавления полученную реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, а затем к полученной реакционной смеси добавляют 4 н.водный раствор гидроокиси натрия, полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Образовавшийся слой хлорида метилена отделяют, промывают большим количеством воды и затем сушат безводнйм сульфатом магния, растворитель отделяют путем выпаривания. Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и циклогексана в соотношении 1:4. Выход продукта, указан- , ного в заголовке, составляет 7,3 г, т.пл. 63-65 0.

ЯМР (CDClj)S , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил)i 3,43-3,81 (2Н, мультиплет, -CHj-), 4,7-5,3 (ЗН, мультиплет, -СН-С1, NH), 7,0-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового коль- ца).

37с. Бензгидриловьй сложный эфир S- 2-трет-бутоксикарбонш1амино-1- -(3-тиенил)этил -N-фталоилцистеина.

К раствору, содержащему 10,0 г L-цистеина п-толуолсульфоната и 5 7,5 г К-этоксикарбонилфталимида в 68 мл диметилформамида, добавляют 6,2 г бикарбоната натрия, процесс добавления проводят в атмосфере аэо0

5

0

5

0

.(51

ira. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 3j5 ч при 90- 100 С. Далее эту реак1 ионную смесь охлаждают и ее выливают в смесь со- Ьтоящую из этила1;етата и кислого сульфата калия, с тем, чтобы произвести ее окисление. Образовавшийся ррганический слой отделяют, промьша- т водным раствором хлорида натрия JH затем сушат безводным сульфатом магния. Далее к полученному реакционному раствору добавляют 7,4 г ди фенилдиазометана, этот процесс добавления проводят в атмосфере азота, |и полученную смесь перемешивают в те |чение 1 ч. Этот растворитель удаляют в ьэтариванием, а образовавшийся остаток растворяют в 60 мл диметил™ формамида. Далее к этому раствору добавляют 8,0 г 2-трет-бутоксикарбонил амино-1-хлоро-1-(3-тиенил)этанаJ полученного на стадии Ь, и 8,6 г карбоната натрия, причем процесс добавления проводят в атмосфере азота, и полученную реакционную смесь перема- пшвают в течение 16 ч при 70 С. Эту реакционную смесь далее выливают в смесь, состоящую из этилацетата и воды. Образовавшийся органический слой отделяютэ промывают водным раствором хлорида натрия и сушат безводным , сульфатом магния, растворитель отделяют вьшариванием. Образовавшийся остаток хроматографируют на ко лонке, заполненной сйликагелем, при чем в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и диклогексана с объемным соотношением между этими компонентами, равным 1:А. В результате получают соединение j указанное в заголовке, представ ляющее собой твердый аморфный продукт, выход продукта составляет 10,9 г.

5iMP (CDClj) S , ч./млн; 1,36 (9Hs синглет, трет-бутил) I 3j,1-3,6 (4Н, мультиплет, СН, S, 3-S-CH,); 4,12 (1Н, широк™ триплет, J 7 Гц,, S-СН-тиенил)i 4,5-5,05 (2Н, мультиплет, NHN-CH-CO)j 6,76 (1Н, синглет, CHPh) .: 6,85-753 (13Н, мультиплет, СН()-, протоны тиофанового .кольца); 7,4-7,85 (4Н, мультшшет, фта- лоильные протоны).

37d. 5-(2-амино-1-(3-тиенил)этил- - -фталоилцистеин,

К раствору, состоящему из 10,9 г беизгидрилового сложного эфира S-L2л-

51

46

Q - - -п 25„

0 5

35

40

45

-трет-бутоксикарбониламиио-1-(3-тие- нил)эти:1 -Н-фталоилцистеина, полученного на стадии с , в 40 мл анизола, добавляют 50 мл трифторуксусной кислоты, полученную реакционную смесь отстаивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отделяют вьтариванием и затем к образовавшемуся остатку добавляют 40 мп этилацетата, 30 мл воды и 2,4 г бикарбоната натрия, процесс добавления проводят при постоянном перемешивании, рН полученной реакционной смеси доводя до 5,8 путем добавления 3 н. хлористоводородной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивают при одновременном охлаждении льдом , образовавшийся осадок, представляющий собой соединение, указанное в заголовке, собирают фильтрацией и промьшают смесью, состоящей из ацетона и диэтилового простого эфира, в соотношении между этими компонентами, равном 1:1. В результате получают 5,9 г соединения, указанного в заголовке и имеющего т.размягче- ния 165°С.

37е. 5-Оксо-6-фталимидо-2-(3- -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, состоящему из 5,8 г S- 2-амино-1 -t 3-тиенил) -этшх -N- -фталоилцистеина, полученного на стадии d, в 100 мл диметилформамида, добавляют 7,7 г азида дифенилфосфорила и 3,1 мл N-метилморфолина. Полученную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 200 мл воды и 500 мл этилацетата, добавление проводят при перемешивании и в результате получают соединение, представляющее собой твердое вещество, выход составляет 2,7 г. Далее образовавшийся органический слой фильтрата отделяют и выпаривают с получением дополнительного количества соединения, указанного в заголовке. Это соединение собирают фильтрацией с использованием при этом незначительного количества этил- ацетата и диэтилового простого эфира, выход составляет 1,4 г. Общий выход соединения, указанного в заголовке, составляет 4,1 г, т.пл. 274 С.

ЯМР ((евр,80), ч./млн: 2,95- 4,35 (5Н, мультиплет, СН -З-СНСтие- нш1}-СЕ -Ю , 5,31 (1Н, дублет дублетов, J 4,5 и 8,0 Гц, N-CH-CO)V - 7s05-7j15 (1Н, мультиплет, протон в

А7

4-положенни тиофенового кольца), 7,4 7,5 (2Н, мультиплет, протоны в 2- и 5-положениях тиофенового кольца); 7,82 (4Н, синглет, фталоильные протоны); 8,02 (1Н, широкий, NH).

37f, трет-Бутил альфа- З-оксо-б- -фталимидо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4 -тиазепин-4-ил ацетат-.

К суспензии, состоящей из 4,1 г 5-оксо-6-фталимидо-2-(3-тиенил)пер- гидро-1,4-тиазепина, полученного на .стадии е ,. в 60 мл димётилформамида, добавляют по каплям 2,2 г трет-бутил бромацетата, а далее добавляют в потоке азота 593 мг (50 мас.%) суспензии гидрида натрия в масле, при 0-(-5) С. Полученную реакционную смесь перемешивают при в течение 20 мин и затем выливают в смесь, состоящую из этилацетата и воды. Образовавшийся этилацетатньгГг слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния, а растворитель отделяют вьшариванием. Образовавшийся полутвердый остаток собирают фильтрацией с использованием этилацетата и диизопропилового простого эфира и в результате получают 3,7 г соединения, указанного в заголовке, имеющего т.пл. 157-160 С (с разложением) .

ЯМР (( , ч./млн: 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил)} 2,8-4,6 (7Н, мультиплет, СН -З-СНСтиенил)- ,, ); 5,60 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO) 7,05-7,42 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца)i 7,7-7,85 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны).

37g. трет-Бутил альфа- б-амино-5- -оксо-2-(3-тиенш1)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетат.

К раствору, состоящему из 3,6 г трет-бутил альфа- 5-оксо-6-фталими- до-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил ацетата, полученного на стадии f, в 40 мл хлористого метилена и 10 мл метанола, добавляют 1,8 мл ме- тилгидразина и ползгченную реакционную смесь отстаивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а далее концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении и к образовавшемуся остатку при перемешивании- добавляют хлористый этилен. Образовавшийся осадок отфильтровьтают, фильтрат концентрируют. Образовавшийся остаток хроматографяруют на колонке, за35151

- -

- -J

10

20

48

полненной силикагелем, с испольэова-, нием в качестве элюента смеси, состоящей из метанола, циклогексана и этилацетата с объемным соотношением между этими соединениями, равным 1:4:5. В результате получают 2,33 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердый материал, имеющий т.пл. 115-117 С.

ЯМР (CDCloj) S , ч./млн: 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,10 (2Н, широкий синглет, Nil,}; 2,4-4,6 (8Н, мультиплет, протоны тиазепинового 15 кольца, -N-CH,)-, 6,9-7,35 (ЗН,

мультиплет, протоны тиофенового кольца) .

37h. трет-Бутил альфа- б-(1-зток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-5-ок- со-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- ПИН-4-Ш1 ацетат.

К раствору, состоящему из 0,47 г трет-бутил альфа б-амино-5-оксо-2- -(3-тиенил)-пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил ацетата, полученного на стадий g, и 0,8 г этил-2-бром-4-фенилбутирата в 7 мл диметилформамида, добавляют 1,0 г карбоната натрия. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при 70°С, а далее ее растворяют в этилацетате и водном растворе хлорида натрия. Образовавшийся этилацетатный слой отделяют, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. Растворитель-отделяют выпариванием. Образовавшийся остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, процесс злюиро- вания осуществляют с помощью смеси, состоящей из этилацетата и хлористого метилена при объемном соотношении между указанными компонентами, равном 1:20, и в результате хромато- графирования получают два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию , асимметричного атома углерода , к которому присоединена фенэтильная группа). Вначале элюируют изомер А, представляющий собой маслообразный продукт, его выход составляет 0,27 г.

25

30

35

40

45

50

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,23 (1Н, триплет, J 7,5 Гц, ) , 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил)1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, Ph ), 2,3-4,6 (14Н, мультиплет, Ph CH-CH CH-NH,.протоны тиазепинового кольца, N-CH,-CO, . 6,9- 7,4 (ЗН, мультиплет, протоны .тиофе 14

нового кольца) i 7,19 (5Нр синглет,, фенильные протоны).

Вторым элюируют изо}4ер В, представляющий собой маслообразное соединение, его выход составляет 0,30 г. Я№ (CDC1,)&, ч./млн: 1,25 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, СО,СН,СН5); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил)} 1,8- 2,2 (2Н., мультиплет, РЪ .), 2,5-4,55 (14Н, мультиплет, Ph ) j протоны тиазепинового кольца, , ,j), 6,9- 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны тиофе- нового кольца)J 7,19 (5Нз синглет, фенильные протоны)„

Пример 38, Альфа- б-( сикарбонш1 3-фениппропиламино)-5-ок- со-2-(3-тиенил)пергидро--1,4-тиазепин -4-ил уксусная кислота.

300 мг изомера В трет-бутил альфа- б-(1-этоксикарбонил-3-феннлпро- пш1амино)-5-оксо-2(3-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата5 полученного как указано в примере 37Ъз растворяют в 1,8 мл анизола-и в 2 мл трифторуксусной кислоты„ Полученную реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 3 ч.

затем ее концентрируют путем вьша- д бирают фильтрацией и промьшают неривания при пониженном давлении. Далее доб&вляют к полученному остатку простого диизопропилового эфира при перемешивании и в результате по лучают порошкообразный остаток (небольшим количеством воды и простого диизопропилового эфира, с получением в результате 120 мг продукта, указан ного в заголовке.

ЯМР ((CD)SO)8, ч./млн: 1,

растворимьй, который собирают фильт- - (21, мультиплет, Ph ,); 2,5-4,6

рацией, с получением 258 мг порошка)

(11Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца, N-CH,jCO); 7,1-7,65 (ЗН, мультиплет; протоны тиофенового кольца)i 7,27 (5Н5 синглет, фенильные протоны).

Далее к суспензии этого порошка в 4 мл воды добавляют 0,3 г бикарбоната натрия и 10 мл этилацетата. Полученную смесь перемешивают в течение 10 мин, рН реакционной смеси доводят до 2,5 путем добавления 3 н.хлористоводородной кислоты. Образовавшийся этилацетатный слой отделяютj водный слой экстрагируют этилацетатом. Образовавшиеся в результате этилаце- татные растворы соединяют и сушат безводным сульфатом магния Отделитель путем вьшаривания, в результате получают соединение, указанное в заголовке, в форме .кристаллического порошка, Порош ок собирают фильтрацией и промьтают смесью, . состоящей из диизопропилового просто- го эфира и циклогексана, и в результате получают 205 мг соединения, указанного в заголовке, которое размиг

50

чается при температуре, примерно равной 140 С, и имеет т.пл. 165°С,

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ,), 1,9- 2,5 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5- 4р7 (13Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца,

) 6,75-7,3 (ЗН, мульти- ,, протоны тиофенового кольца)

г плет,

7,19 (5Н, сннглет, фенильные протоны) ,

П р и м.е р 39. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусная кислота (соединение 82).

150 мг альфа- б-(1-этоксикарбо- нил-3-фенилпропиламино) -5-оксо-2-(3- -тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил - уксусной /кислоты, полученной как

описано в примере 38, перемешивают с 2 мл 1 н.водного раствора гидроокиси . натрия, полученную смесь, перемешива- киют в течение 16 ч, рН реакционной

смеси затем доводят до 2,0 с помощью 1 н.хлористоводородной кислоты, пот лученный в результате твердьй материал, который представляет собой соединение, указанное в заголовке,

бирают фильтрацией и промьшают небольшим количеством воды и простого диизопропилового эфира, с получением в результате 120 мг продукта, указанного в заголовке.

ЯМР ((CD)SO)8, ч./млн: 1,

(21, мультиплет, Ph ,); 2,5-4,6

0

5

5

(11Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепинового кольца, N-CH,jCO); 7,1-7,65 (ЗН, мультиплет; протоны тиофенового кольца)i 7,27 (5Н5 синглет, фенильные протоны).

Пример 40. трет-Бутил альфа- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро- 1,4-тиазепин 4-ил ацетат.

0,66 г трет-бутил альфа б-амино- -5-оксо-2-(3-тиенил)-пергидро-1,4- -тиазепин-4-ил) ацетата, синтезированного как описано в примере 37g, подвергают реакции N-aлкшIиpoвaния с использованием 0,86 г бутил-2-бром -4 фенилбутирата, с использованием методики, которая описана в примере 37h. Полученньш в результате продукт реакции хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве элюента смеси, состоящей из этилацетата и метиленхлорида с объемным соотноше51143515152

нием между указанными компонентами, типлет, протоны тиофенового кольца)

равным 1:20. В результате хроматогра- фирования получают 2 изомера: изо- ме1э А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Первым злюируют изомер А, который представляет собой маслообразное соединение, выход составляет 140 мг.

ЯМР (CDC1,)S, ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН от норм-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил), 1,17,21 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Пример 42. трет-Бутил аль- фа -6 }-1-этoкcикapбoнил-3-фeншIпpo- пилaминo) -5-ОКСО-2-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ип ацетат,

42а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(2-тиенил)этанол.

Полупродукт (сьфец) 2-амино-1-(2- -тиенил)этанол, полученньй путем вос- становл ния 62 г цианогидрина 2-тио- фенкарбоальдегида с помощью литий10

2,3 (7Н, мультиплет, COjCE()CEj алюминий пздрида, подвергают реакции Ph , NH)i 2,3-4,,5 (13Н, мультиплет, Ph CH H -CH-N, протоны ти- азепинового кольца, , (CR)) 6,85-7,3 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца). Вторьм элюируют изомер В, представляющий собой маслообразное соединение, его выход равен 140 мг.

ЯМР (CDClpS , ч./млн: 0,8-1,1 (ЗН, мультиплет, СН -норм-бутила)i 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1- 2,3 (7Н, мультиплет, ( Ph , NH)i 2,4-4,5 (13Н, мультиплет, PhCH CH -CH-N, протоны ти- азепинового кольца, (СН2.)4СНз); 6,85-7,5 (8Н, мультиплет, фенильные протоны, протоны тиофенового кольца).

Пример 41. Апьфа- б-(1-бут- оксикарбонил-З-фенилпропиламино)-5- -окСо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4-ил уксусная кислота, 130 мг изомера В трет-бутил альфа- б-(1-бyтoкcикapбoнил-3-фeнилпpo- пилaминo)-5-oкco-2-(3-тиeнил)пepгид- po-1 ,4-тиaзeпин-4-илJ ацетата, полученного как указано в примере 44, обрабатывают трифторуксусной кислотой в соответствии с методикой, описанной в примере 48, для удаления третбутильной труйпы, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошок, имеющий т.пл. 156°С, выход составляет 70 мг.

ЯМР (CDCls)S , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бу- тила); 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, c64CHi(CH2)iCHj)i 2,0-2,6 (2Н, мультиплет, Ph CHjCH); 2,6-4,9 (13Н, мультиплет, Ph CH CH -CH-N, протоны тиазепинового кольца, ,

20

трет-бутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 37а, и в результате получают 45 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 101-102 С.

ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,0-3,6 (ЗН, 25 мультиплет, , ОН); 5,0 (1Н, дублет дублетов, J 7,0 и 7,5 Гц, СН-СН); 4,8-5,2 (1Н, широкий триплет, NH); 6,94 (2Н, мультиплет, протоны при 3- и 4-положениях тиофенового кольца), 7,18 (1Н, мультиплет, протон при 5-положении тиофенового кольца) .

30

42Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-ХЛОРО-1(2-тиенил)этан. - Используя методику, описанную в примере 37Ь, 15 г 2-трет-бутоксикар- бониламино-1-(2-тиенил)этанола хлорируют пентахлсридом фосфора с получением в результате 13,6 г соедине40

45

НИН, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический продзгкт, имеющий т.пл. 40-43 С. Полученную при этом субстанцию используют на последующей стадии без дополнительной очистки, вследствие того

50

что ее подвергают разложению при

хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем.

ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет,.трет-бутил); 3,5-3,8 (2Н, мультиплет -CRj.) 4,90 (1Н, широкий мультиплет, NH); 5,21 (1Н, дублет дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, -СН-С1), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, 55 протоны тиофенового кольца).

42с. Бензгидриловый сложный эфир S- | 2-трет-бутоксикарбониламино-1 -

.

(СН2)); 6,75-7,3 (ЗН, муль- -(2-тиенш1)этш1 -Н-фталоилцис.теина.

7,21 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Пример 42. трет-Бутил аль- фа -6 }-1-этoкcикapбoнил-3-фeншIпpo- пилaминo) -5-ОКСО-2-(2-тиенил)пергид- ро-1,4-тиазепин-4-ип ацетат,

42а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(2-тиенил)этанол.

Полупродукт (сьфец) 2-амино-1-(2- -тиенил)этанол, полученньй путем вос- становл ния 62 г цианогидрина 2-тио- фенкарбоальдегида с помощью литий

алюминий пздрида, подвергают реакции

трет-бутоксикарбонилизации в соответствии с методикой, описанной в примере 37а, и в результате получают 45 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т.пл. 101-102 С.

ЯМР (CDClj), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил), 3,0-3,6 (ЗН, мультиплет, , ОН); 5,0 (1Н, дублет дублетов, J 7,0 и 7,5 Гц, СН-СН); 4,8-5,2 (1Н, широкий триплет, NH); 6,94 (2Н, мультиплет, протоны при 3- и 4-положениях тиофенового кольца), 7,18 (1Н, мультиплет, протон при 5-положении тиофенового кольца) .

42Ь. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-ХЛОРО-1(2-тиенил)этан. - Используя методику, описанную в примере 37Ь, 15 г 2-трет-бутоксикар- бониламино-1-(2-тиенил)этанола хлорируют пентахлсридом фосфора с получением в результате 13,6 г соедине0

5

НИН, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический продзгкт, имеющий т.пл. 40-43 С. Полученную при этом субстанцию используют на последующей стадии без дополнительной очистки, вследствие того

0

что ее подвергают разложению при

хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем.

ЯМР (CDC1)& , ч./млн: 1,43 (9Н, синглет,.трет-бутил); 3,5-3,8 (2Н, мультиплет -CRj.) 4,90 (1Н, широкий мультиплет, NH); 5,21 (1Н, дублет дублетов, J 6,0 и 7,0 Гц, -СН-С1), 6,75-7,3 (ЗН, мультиплет, 5 протоны тиофенового кольца).

42с. Бензгидриловый сложный эфир S- | 2-трет-бутоксикарбониламино-1 -

1-л

-(2-тиенш1)этш1 -Н-фталоилцис.теина.

531

Используют методику, описанную в примере 38с, бензгидриловьй сложньй эфир -фталоил-1 -цистеинз.5 полученный из 10 г L-цистеина п-толуолсуль- фоната, 7,5 г N-этоксикарбонилфтал имида, 6j2 г бикарбоната натрия и 7э4 г дифенилдиазометана и 10 г 2-трет-бутоксикарбониламино-1-хлоро- -1(2-тиенил)этана, полученного как указано на стадии Ъ, растворяют в 60 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют 8,6 г карбона

та натрия, а затем полученную смесь щеремешивают в течение 16 ч при 60 С в потоке газообразного азота. Далее полученную реакционную смесь обраба- тьшают в соответствии с методикой,, указанной в примере 38с, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, представляющего собой твердьй аморфный продукт, выход составляет 7,3 г.

ЯМР (CDCl,)S , ч./млн: 1,38 (9Н, синглет, трет-бути.п); 3,0-3,7 (4Н5. мультиплет, CHj,S, ). 4,31 (IH, широкий триплет, J 7 Гц;, S-СН-тие- нил) , 4,75 (Ш, стирокий мультиплет, NH); 4,92 (1Н, дублет дублетов, J 6,5 и 7„О Гц, N-CH-CO) .J 6,7-7,3 (14Н, мультиплет, ) протоны тиофенового кольца),. 7,:. -7j85 (4Н5 :yльтшtxIeт, фталоилькые протоны) ,

42d. 3- 2 Ам-шо 1 - ( 2-тиенш1) этшГ) - -N-фталоилцистеин ,

Используя методику, описанную в примере 37d, 9,3 г бензгидрилового сложного фира S- 2-трет-бутоксикар- бониламико-1 - ( 2 тиенил) -этил -N-фта- лоилцистеина, полученного на ста- дии с 5 обрабатывают с целью удаления защиты, с использованием трифтоуксус- ной кислоты, в результате получают 1,7 г соединения, указаннох о в заголовке, представляющего собой порошок палево-желтого цвета,

42е. 5-Оксо 6-фталим1здо-2-(2-тиенил) -пергидро-1 ,4-тиазепин.

Используя методику, указанную в примере 37е5 1,7 г Д - 2 -амино 1-(2 -тиеншт)этил } Д-фталоштцистекна, полученного на стадии d, нодверх- ают реакции циклизации путем конденсации, с использованием мл азида дифе-г нилфосфорила, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве г,, имеющего т.,п.л. 183-184 С.

54

5151

ЯМР ((CD)SO)8

10

15

0

, ч./млн: 2,953,95 (4Н, мультиплет, , ); 4,46 (1Н, дублет.дублетов, J 4,0 и 8,0 Гц, S-СН-тиенил), 5,38 (1Н, дублет дублетов, J 5,0 и 8,0 Гц, N-CH-CO), 6,9-7,5 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) 7,87 (4Н, синглет, фталоильные тгротоны) , 8,12 (1Н, широкий триплет, J 7,0 Гц, Ш) .

42f. трет-Бутил альфа- 5-оксо-6- фталимидо-2-(2-тиенш1)пер гидро-1,4- тиазепин-4-Ш1 ацетат.

Используя методику, указаннзпо в примере 37f, 1,6 г 5-оксо-6-фталими- до-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепи- на, полз енного на стадии ё, обрабатывают трет-бутштбромацетатом, с получением в результате соединения, {указанного в заголовке, в форме кристаллов и имеющего т.пл. 183-184 С. Выход составил 1,15 г,

ЯМР (CDClj),, ч./млн: 1,47 (9Н, 25 синглет, трет-бутил), 2,9-4,9 (7Н, мультиплет, Ы-СН -СНСтиенилУ-З-СН, N-CHj -CO) 5,67 (1Н, дублет дублетов, J 3,0 и 10,0 Гц, N-OT-CO), 6,95- 7,35 (ЗН, мультиплет, протоны ггиофе- нового кольца); 7,65-8,0 (4Н, мультиплет, фталоильные протошл) .

42g. трет-Бутил альфа- б-амино-5- (2-тиенш1) пергидро-1,4-ти- азепин-4-ш1| ацетат.

Применяя методику, описанную в примере 37g, 1,1 г трет-бутил альфа- - 5-оксо 6-фталимидо-2-(2-тиенш1) пергидро-1 ,4-тиазепин-4-ил | ацетата, полученного на стадии f, подвергают реакции дефталоилизации с помощью i метил гидразина, с получением в ре- - зультате 0,52 г соединения, указанного в заголовке, представляющего собой кристаллический порошкообразный материал, имекшщй т.пл. 84-86,5 С.

ЯМР (CDCl.j) , ч./млн: 1,47 (9Н, синглет, трет-бутил), 2,29 (2Н, широкий синглет, NHj) , 2,6-4,7 (8Н, мультиплет, протоны тиазепинового кольца, -N-C%-CO)i 6,75-7,2 (ЗН, мультиплет, протоны тиофенового кольца) .

42h. трет-Вутил альфа-6 l (1-этoк- cшcapбoнил-3-фeншIпpoпилaминo)-5-oк со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-ил аце тат Д соединение 119).

Применяя методику, описанную в примере 37h, г трет-бутил альфа- б амико-5-оксо-2-(2-тиенил)пер30

35

40

45

50

55

551А3515156

гидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, по- ставляет 83 мг. Полученньш продукт лученного на стадии g, подвергают реакции N-алкилирования с использованием 0,64 г этил 2-бромо-4-фенилбути- рата. Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве злюен- та применяют смесь, состоящую из этилацетата и метиленхлорида, с полу- ,д N-CHj CO, COjiCH CH ) ; 7,0-7,6 (ЗН,

имеет температуру размягчения, равную примерно 135°С, и т.пл. 168°С.

ЯМР ((CD,), SO)5 , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет,J 7,3 Гц, СО.СН,СН,)

чением в результате двух изомеров: изомера А и изомера В (благодаря наличию аси1Ф1етричного атома углерода, к которому присоединена фенэтильная группа).

Из фракции, элюированной первой, получают 0,21 г изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР (CDCl) , ч./млн: 1,24 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ) 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,7- 2,3 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,4-4,8 (14Н, мультиплет, Ph СН СН мультиплет, протоны тиофенового кольца) ; 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны)

Пример 44, Альфа- 6-(1-карб- 5 окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусная кислота.

Применяя методику, указанную в примере 39, 70 мг альфа- 6-(1-этoк- cикapбoнил-3-фeнилпpoпштaминo)-5-ок- со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-mf уксусной кислоты, полученной как указано в примере 43, подвергают реакции гидролиза с применением гид-

20

30

заголовке, представляющего собой порошкообразный материал.

ЯМР ((CDj),jSO) , ч./млн: 1,7- 2,05 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph -CH-N, протоны тиазепинового кольца ); 7,0-7,55 (ЗН, мультиплет. Протоны тиофенового кольца) , 7, 28 (5Н, синглет, фенильные протоны). 35 Пример 45. трет-Бутил альфа- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидг ро-1,4-тиазепин-4-ил 3 ацетат.

Применяя методику, указанную в примере 37h, 0,40 г трет-бутил аль40

-СЛ-NH, протоны тиазепинового кольца, 25 Роокиси натрия. В результате получа- , )-; 6,85-7,35 (ЗН, ют 52 мг соединения, указанного в 1ультиплет, протоны тиофенового кольца); 7,20 (5Н, синглет, фенильные протоны) .

Из фракции, которую элюируют второй, получают 0,30 г изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, ,) 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,25 (2Н, мультиплет, Ph ) , 2,55-4,8 (12Н, мультиплет, Ph -CH-NH, протоны тиазепинового кольца, ), 4,15 (2Н, квартет, J 7,5 Гц, СО ), 6,85-7,35

(ЗН, мультиплет, протоны тиофенового (амино-5-оксо-2-(2-тиенил)перко ль ца) J 7,20 (5Н, синглет, фениль- гидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, по- ные протоны).лученного как описано в примере 42g,

Пример 43. Альфа- 6-(1-эток- подвергают реакции N-алкилирования с сикарбонип-3-фенилпропиламино)-5-ок- применением 0,52 г бутил-2-бромо-4-фенилбутирата. Полученный в результате продукт хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, процесс элюирования осуществляют с помощью смеси, состоящей из этнлацета- та и метиленхлорида с объемным соотношением между указанными компонентами, равным 1:20. В результате хро- матографирования смесь разделяют на

бутилирования с помощью трифторуксус- 55 два изомера: изомер А и изомер В (на- ной кислоты. В результате получают личие которых обусловлено-асиммет- целевое соединение в форме кристал- ричным атомом углерода, к которому лического порошка, причем выход со- присоединена .иая группа) .

со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазе- пин-4-ил2 уксусная кислота.

Применяя методику, указанную в примере 38, 0,3 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-этоксикарбонил-3- -фенилпропиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил) пергидро- 1 ,4-тиазепин-4-илЗаце- тата, полученного как указано в примере 42h, подвергают реакции детрет50

ставляет 83 мг. Полученньш продукт д N-CHj CO, COjiCH CH ) ; 7,0-7,6 (ЗН,

имеет температуру размягчения, равную примерно 135°С, и т.пл. 168°С.

ЯМР ((CD,), SO)5 , ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет,J 7,3 Гц, СО.СН,СН,),

мультиплет, протоны тиофенового кольца) ; 7,30 (5Н, синглет, фенильные протоны)

Пример 44, Альфа- 6-(1-карб- 5 окси-3-фенилпропиламино)-5-оксо-2- -(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин-4- -ил уксусная кислота.

Применяя методику, указанную в примере 39, 70 мг альфа- 6-(1-этoк- cикapбoнил-3-фeнилпpoпштaминo)-5-ок- со-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-mf уксусной кислоты, полученной как указано в примере 43, подвергают реакции гидролиза с применением гид-

0

30

заголовке, представляющего собой порошкообразный материал.

ЯМР ((CDj),jSO) , ч./млн: 1,7- 2,05 (2Н, мультиплет, Ph ); 2,5-4,8 (11Н, мультиплет, Ph -CH-N, протоны тиазепинового кольца ); 7,0-7,55 (ЗН, мультиплет. Протоны тиофенового кольца) , 7, 28 (5Н, синглет, фенильные протоны). 35 Пример 45. трет-Бутил альфа- б-(1-бутоксикарбонил-3-фенилпро- пиламино)-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидг ро-1,4-тиазепин-4-ил 3 ацетат.

Применяя методику, указанную в примере 37h, 0,40 г трет-бутил аль40

25 Роокиси натрия. В результате получа- ют 52 мг соединения, указанного в

(амино-5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата, по- лученного как описано в примере 42g,

50

57

Из фракции, которая элюирована ;первой, получают 125 мг изомера А, представляющего собой маслообразную ;субстанцию.

: ЯМР (CDCl,), ч./млн: 0,7-1J 1(ЗН, мультиплет, СН, норм-бутила),

Из фракции, которая злюирована второй, получают 120 мг изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию,,

ЯМР (CDC1)& ,, ч, 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бутила)

П р и м е р 46. Альфа- 6-( oкcикapбoнил-3-фенилпропиламино)-5- -оксо-2-(2-тиенил)пергидрО 1,4-тиазе - пин-4-ил уксусная кислота,

Используя методику5 : казанную в примере 42, 120 мг изомера В трет- -бутил альфа- б-(1-бутоксикарбоннл- -:3-феиилпропиламино)-5-оксо-2--(-2-тк- енил)перг1-адро-1,4-тназепин-4-ил аце- тата, полученного как описа.но в при- мере 45, подвергают реакции детрет- бутапирования с использованием три- .фторуксусной кислоты, с получением в результате 75 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошкообразного продукта.

ЯМР (CDCl) , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, CHj норм-бутиле.), 1,1-1,9 (4Н, мультиплет, COiCH(CH,)CK j)i 1,9-2,5 (2Н, мультиплет, Ph ) 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, Ph CHjCEftCH Nj протоны тиазепинового кольца, N-GH-CO, СО,,СН 2.(СН2):Нр ,i 6,8-7,35 (ЗН,, мультиплет, протокы тиофеноБого кольца)5 7,20 (5Н, синглет, фенилъные прото-. кы) .

Пример 47. трет-Бутил альфа- б- ( 1 -этоксикарбонил-З-фенилпропил, , ;

4351515В

амино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро- -1, 4-тиазепин-4-Ш1 ацетат.

47а. 2-трет-Бутоксикарбониламино- -1-(2-фурил)э танол,

Используя методику, описанную в примере 37а, полупродукт (сырец) 2-амино-1-(2-фурилОэтанол, полученньй путем восстановления 63 г цианогид- рина фурфурола с помощью литий-алюминий гидрида, подвергают реакции трет- бутоксикарбонилизации с получением в результате соединения, указанного

10

в заголовке, в форме кристаллов, имеющего т.пл. 89-90°С. Выход составляет 36,7 г.

ЯМР (CDClj) , ч,/млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил) 3,3-3,65 (ЗН, мультиплет, , ОН); 4,74 (1Н,. дублет триплетов, J 5 и 6,, СН-ОН); 5,07 (1Н, широкий триплет , J 5 Гц, NH) 6,28 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фурано- вого кольца)i 7,33 (1Н, мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца).

47Ь. 2-трет-Бутоксикарбонш1амино- 1-хлоро-1-(2-фурил )этан.

Используя методикуJ описанную в примере 37Ь, 14 г 2-трет-бутокси- карбониламино-1-(2-фурил)этанола, полученного на стадии а, обрабатьюают пентахлоридом фосфора с получением в результате 15 г соединения, указанного в заголовке, в форме кристаллов, имеющего т.пл. 75-77°С. Этот материал используют на последующей стадии без дополнительнГой очистки, вследствие того, что при хроматографировании на колонке, заполненной силикагелем, происходит разделение этого материала.

ЯМР (CDCl,), ч./млн: 1,43 (9Н, синглет, трет-бутил); 3,55-3,85 (2Н, мультиплет, ),, 5,00 (1Н, широ- кий, Ш) I 5,05 (1Н, дублет дублетов, J 5,5 и 6,5 Гц, -СН-С1) 6,33 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца) 7,39 (1Н, .мультиплет, протоны в 5-положении фуранового кольца),

47с. Беизгидриловый сложный эфир 5- 2-трет-бутоксикарбониламино-1-(2- -фурил)этил -К-фталоилцистеина.

Используя методику, описанную в

примере 37с, бензгидриловый сложный

эфир Н;-талоил-1,-цистеина, полученный

из 15 г L-цистеинд п-толуолсульфоната, 11,3 г N-этоксикарбонилфталимида.

591

9,3 г бикарбоната натрия и 11 г ди- фенилдиазометана, и 15 г 2-трет-бут- оксикарбониламино-1-хлоро-1-(2-фу- рил)этана, полученного на стадии Ь, растворяют в 90 мл диметилформамида К этому раствору далее добавляют 12,9 г карбоната натрия, и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при 60 С в потоке газ.ообраэного азота. Далее проводят обработку реакционной смеси в соответствии с методикой, указанной в примере 37с, с получением в результате соединения, указанного в заголовке, представляю- щего собой твердое аморфное вещество Выход составил 7,6 г.

ЯМР (CDClj)S, ч./млн: 1,39 (9Н, синглет, трет-бутил)J 3,2-3,7 (4Н, мультиплет, ,,8, , N) 4,13 (1Н, широкий триплет, J 7,5 Гц, -З-СН-фурил); 4,7-5,1 (2Н, мультиплет, NH, N-CH-CO)-, 6,22 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца); 6,84 (1Н, синг- лет, СНССбНу)),- 7,20, 7,27 (вместе ЮН, каждьй синглет, ) ), примерно 7,25 (1Н, мультиплет, прото в 5-положении фуранового кольца), 7,55-7,95 (4Н, мультиплет, фталоиль- ные протоны).

47d. 2-(2-Фурил)-5-оксо-6-фталими допергидро-1,4-тиазепин.

К раствору, состоящему из 7,6 г бензгидрилового сложного эфира -трет-бутоксикарбониламино-1-(2-фу- рил)этшт -Н-фталош1цистеина, полученного на стадии с, в 30 мл анизола добавляют 30 мл трифторуксусной кислоты, и этот процесс проводят при охлаждении льдом, В результате полученная смесь мгновенно изменяет свою окраску на коричневую и далее эту смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, Получен- ньй реакционный раствор концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворяют в этилацетате, а затем к полученному раствору добавляют 2 г бикарбоната натрия и воды, смесь далее перемешивают. Водный слой, характеризуемый величиной рН, равной 7; отделяют от этилацетатного слоя, имеющего коричневьй цвет. Величину рН водного слоя доводят до значения, равного 5,5, путем добавления 3 н, .хлористоводородной кислоты, и обра- зовавш1Йся раствор выпаривают до по

51

60

Q g

o 5 о

0

5

лучения сухого материала. Полученный таким образом остаток, содержащий - 2-амино-1-(2-фурил)этил -N-фтало- илцистеин, суспендируют в 60 мл диметилформамида, К полученной таким образом суспензии далее добавляют 21 метилморфолина и 5 г азида дифенилфосфорила. Полученную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, а затем к этой :смеси добавляют воду и этилацетат. Образовавшийся этилацетатньй слой отделяют и сушат безводным сульфатом магния, а растворитель отделяют вьша- риванием, В результате получают целевой продукт в форме кристаллического порошка. Полученный таким образом продукт собирают путем фильтрации с использованием незначительного количества этилацетата и простого диэти- лового эфира, в результате получают соединение, указанное в заголовке, имеющее т,пл, 135 С, Выход составляет 1,18 г,

ЯМР ((CD,)2SO)S, ч,/млн: 3,26 (2Н, широкий дублет, J 6 Гц, N-CH,,-C) i 3,5-4,35 (ЗН, мультиплет, 8-СН(фурШ1), N-CH-CH -S), 5,33 (1Н, триплет, J 6 Гц, N-CH-CO)--, 6,33 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца); 7,50 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца); 7,78 (4Н, синглет, фталоильные протош.1) ,

47е, трет-Бутил альфа- 2-(2-фу рил)-5-оксо-6-фталимидопергидро-1,4- -тиазепин-4-ил | ацетат,

Используя методику, описанную в примере 37f, 1,15 г 2-(2-фурил)-ок- со-6-фталимидопергидро-1-тиацикло- гептана, полученного на стадии d, обрабатывают трет-бутилбромацетатом с получением в результате 0,86 г со единения, указанного в заголовке, в форме кристаллов, и имеющего т.пл,; 158-1б1°С. ,

ЯМР (CDClj) , ч,/млн: 1,44 (9Н, синглет, трет-бутил); 2,9-4,6 (7Н, мультиплет, К-СН,,-СН(фурил)-8-Ш5,, N-CHi-CO); 5,58- (1Н, дублет, дубле-- товТ J 4,5 и 8,0 Гц, -N-CH-CO); 6,33 (2Н, мультиплет, протоны и в 3- и 4-положениях фуранового кольца)i 7,37 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца), 7,58- 7,95 (4Н, мультиплет, фталоильные протоны),

.61U

47f. трет-Бутил альфа- б-амино- ; 2-( 2.-ФУРИЛ) .опергидро-1,, 4-ти-- :азепин-4-ил ацетат. : Применяя методику описанную в I примере STgsOjSS г трет-бутил альфа- i - 2-(2-фурш1)-5-оксо-6-фталимидопер Iгидро-1 4-тиазепкн-4-ил1ацетата, по- лученкого на стадии в, подвергают реакции дефталоилизации путем обра™

ботки метилгидразиноМэ в результате получают полупродукт, который затем очищают путем хроматографирования на колонке, заполненной силикагапем. Из фракции, которую эл оир уют смесью, состоящей из метанола, циклогексана и этилацетата с объемным соотношением между компонентами, равным 1:1:85 получают 0-,45 г кристаллического соединенияэ указанного в заголовке и имеющего т.пл, 90-92 С.

ЯМР (CDC1,)S , ч./млн; -|,,48 (9Н., синглет, трет-бутил) 2,20 (2Н5 широкий синглетэ NHj)i 2,81 (2Н, дублет, J 6,Гц, N-CH,C)-, 3, (бН, . мультиплет,, -N-СН-СН2.-S-СН- фурил, N-CHa -CO) ; 6J 18-6,35 (2Н5 мультиплет протоны в 3- и 4-положениях фураново го кольца) 7,35 (1Н, мз льтиплет,5 протон в 5-положении фуранового ь-оль «да)

47ge трет-Бутял альфа- 5-(1-эток- сикарбонил-3--феннл;фопиламнно) 2 (2- -фурш1)-5-оксопергидрО 1,4 тиазепнн- -4-ил ацетат.

Используя методику, ояксаннзто в примере 37h, 0,40 г трет-бутил альфа™ б-амино-2-(2-фурил)-З-оксопергирг ро-1,4-тиазепин-4-ил ацетата на стадии f, подвергают N-алкияированию с использованием 0,68 г этил--2-бром 4- -фенипбутирата. Полученный в резуль тате продукт хроматографируют на колонке, заполненной силинагелем, процесс злюирования осуществляют с по- мощью скеси, состоящей из .этилацета- та и мети.пенхлорида с объемным соот ношением между этими компонентами, равньм 1:20. В результате полученньй продукт разделен на два изомера; изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фензтшльная группа),

Из фракции, которая элюирозана первой,,получают 0,30 г изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

62

0

ЯМР (CDCl) 5 , ч./млн: 1,22 (ЗН, .триплет,. J 7,5 Гц, COjCH j CH,); 1,46 (9Нр синглет, трет-бутил); 1,7- 2,2 (2Н, мультиплет, Ph ) 2,4- 455 (4Н, мультиплет, Ph CH CH CH-NH-, протоны тиазепинового кольца, , ,)- 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положе- нии фуранового кольца); 7,13 (5Н, синглет, фенильные протоны), 7,25 (IH, мультиплет, протон в 5-положе- нии фуранового кольца).

Из фракции, которая злюирована

5 второй, получают 0,30 г изомера В, представляющего собой маслообразную 1 субстанцию.

ЯМР (CDCl),, ч./млн: 1,75-2,3 (2Н, мультиплет, ) 2,5-4,5

Q (UH, мультиплет, PhCHj CHjCHNH ,. протоны тиазепинового кольца, , );- 6,1-6,35 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положении фуранового кольца)j 1,26 (ЗН, триплет, J

5 Гц, ); 1,48 (9Н, синглет, трет-бутил), 7,15 (5Н, синглет, фенильные протоны)J 7,27 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фуранового кольца),

Пример 48. Альфа- б- (1 -эток- сикарбонил-3-феншшропиламино) -2- ( 2- -фурил)-5-оксопергидро- 1,4-тиазепин- -4-илЗуксуснал кислота.

Используя методику, указанную в гфимере 38, 270 мг изомера В трет- бутил альфа б-(1-этоксикарбонш1-3- -фенилпропиламино)-2-(2-фурил)-5-окг со-1,4-тиазепин-4-ш1 ацетата, полученного как описано в примере 47g, подвергают реакции детретбутилирова- ния с использованием трифторуксусной кислоты с получением в результате 140 мг соединения, указанного в заголовке и представляющего собой пороF

ЯМР ((CI),)SO) S ; 5 ч./млн: 1,26 (ЗН, триплет, J 7,5 Гц, С02.СН2СН ; 1,9-2,3 (2Н, мультиплет, Ph CHgQH,), 2,5-4,9 (13Н, мультиплет, Ph СБ.2 CH CH-N-, протоны тиазепинового кольца, , COjCH CHj); 6,48 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 5-по-. ложениях фуранового кольца), 7,30 (5Н, синглет фенильные протоны), 7,,67 (1Н, мультиплет, протон в 5-по- ложенйи фуранового кольца),

Пример 49.. Альфа- б-(1-карб- окси-3-фенилпропиламино)2-(2-фурш1)0

0

0

-5-оксопергидро-1,4-тиазепин-Д-ил - уксусная кислота.

Используя методику, описанную в примере 43, 130 мг альфа- 6-(1-эток- сикарбонил-3-фенилпропиламино)-3-(2- -фурил)-5-оксопергидро-1,4-тиаз епин- -4-Ш1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 48, подвергают гидролизу с помощью гидроокиси натрия. В результате получают 87 мг соединения, указанного в заголовке, в форме порошка.

ЯМР ((CDj)2SO)S , ч./млн: 1,7- 2,05 (2Н, мультиплет, Ph ,) ; 2,5-4,7 (11Н, мультиплет, Ph , протоны тиазепиново- го кольца, ); 6,42 (2Н, мультиплет, при 3- и 4-положениях фурано- вого кольца); 7,27 (5Н,синглет, фе- нильные протоны); 7,66 (1Н, мультиплет, протон в 5-положении фураново- го кольца).

Пример 50. трет-Бутил альфа- Сб-(1-этоксикарбонил-3-фенилпро(пиламино)-2-(2-фурил)-5-оксопергидро- 1 ,4-тиазепин-4-ил ацетат.

Используя методику, описанную в примере 37h, 0,30 г 6-бутил альфа:- б-амино-2-(2-фурил)-2-оксопергид- ро-1,4-тиазепин-А-ил ацетата, полу- че нного как описано в примере 47f, подвергают реакции N-алкилирования с использованием 0,50 г бутил 2-бро- мо-4-фенилбутирата. Полученный продукт хроматографируют на колонке, заполненной сипикагелем, причем в качестве элюента используют смесь, состоящую из этилацетата и метилен хлорида, с объемным соотношением между этими компонентами, равными 1:40. В результате хроматографирования получают два изомера: изомер А и изомер В (благодаря наличию асимметричного атома углерода, к которому присоединена фенетильная группа).

Из фракции, которая элюирована первой, получают 0,5 г изомера А, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР (0001)5 , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, СН норм-бутила) 1,47 (ЗН, синглет, трет-бутил)J 1,1- 2,3 (6Н, мультиплет, СОгСН(СН2)СН, Ph CH,CH)j 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph CH CH CH-NH, протоны тиазепиново25

30

35

40

в 5-положении фуранового кольца).

Из фракции, которая элюирована- второй, получают 0,15 г изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 0,7-1,1

ТО (ЗП, мультиплет, СН норм-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1- 2,3 (6Н,, мультиплет, СО,г.СН(СН)СНз; Ph ); 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph CH CHjCH-NH, -протоны тиазепиново15 го кольца, , СО.СН(СН).СНз) 6,05-6,03 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца),

20 5-положении фуранового кольца).

Пример 51. Альфа- 6-(1-бyт- oкcикapбoншI-3-фeнилпpoпилaминo)-2- -(2-фypил)-5-oкcoпepгидpo-1 ,4-тиазе- пин-4-ил уксусная кислота.

Используя методику, приведенную в примере 38, 0,15 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бyтoкcикapбoнил-3- -фeнилпpoпилaминo )-2-(2-фурил)-5- -оксопергид.ро-1,4-тиаз епин-4-ил ацетата, полученного как описано в примере 50, подвергают реакции детрет- бутилирования с использованием три- фторуксусной кислоты с получением в результате 95 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошка.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, CHj норм-бутила); 1,1-2,3 (6Н, мультиплет CO,CH(CH,j)CH, Ph CHjCH,); 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, , протоны тиазепинового кольца, , СО,СН JCH),., СН,) ; 6,05-6,3 (1Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца);

Пример 52. Альфа-1 6-(R)- - I (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

Повторяют процедуру, изложенную в примере 38, за исключением того, что

50

в качестве исходного материала используют трет-бутил альфа-|6-(R) -(5)-зтоксикарбонют-3-фенилпропиламиго кольца, , , (СН),; CH,) , но -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро-1 4- 6,05-6,3 (2Н, мультиплет, протоны в -тиазепин-4-ил ацетат, в количестве 3- и 4-положениях фуранового кольца) . 2,81 г, В результате получают 2.3 г

5

0

5

0

в 5-положении фуранового кольца).

Из фракции, которая элюирована- второй, получают 0,15 г изомера В, представляющего собой маслообразную субстанцию.

ЯМР (CDC1,) , ч./млн: 0,7-1,1

О (ЗП, мультиплет, СН норм-бутила); 1,46 (9Н, синглет, трет-бутил); 1,1- 2,3 (6Н,, мультиплет, СО,г.СН(СН)СНз; Ph ); 2,3-4,5 (14Н, мультиплет, Ph CH CHjCH-NH, -протоны тиазепиново5 го кольца, , СО.СН(СН).СНз); 6,05-6,03 (2Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца),

0 5-положении фуранового кольца).

Пример 51. Альфа- 6-(1-бyт- oкcикapбoншI-3-фeнилпpoпилaминo)-2- -(2-фypил)-5-oкcoпepгидpo-1 ,4-тиазе- пин-4-ил уксусная кислота.

Используя методику, приведенную в примере 38, 0,15 г изомера В трет-бутил альфа- 6-(1-бyтoкcикapбoнил-3- -фeнилпpoпилaминo )-2-(2-фурил)-5- -оксопергид.ро-1,4-тиаз епин-4-ил ацетата, полученного как описано в примере 50, подвергают реакции детрет- бутилирования с использованием три- фторуксусной кислоты с получением в результате 95 мг соединения, указанного в заголовке, в виде порошка.

ЯМР (CDCl,) , ч./млн: 0,7-1,1 (ЗН, мультиплет, CHj норм-бутила); 1,1-2,3 (6Н, мультиплет CO,CH(CH,j)CH, Ph CHjCH,); 2,4-4,6 (13Н, мультиплет, , протоны тиазепинового кольца, , СО,СН JCH),., СН,) ; 6,05-6,3 (1Н, мультиплет, протоны в 3- и 4-положениях фуранового кольца);

Пример 52. Альфа-1 6-(R)- - I (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

Повторяют процедуру, изложенную в примере 38, за исключением того, что

50

соединения,.указанного в заголовке, в форме порошка.

; 40° (с 1,1 ,диметилформ- амид),

Спектр ядерно-магнитного резонан- I са этого продзгкта идентичен спектру I ядерно-магнитного резонанса продук- I та, полученного в примере 43.

Пример 53. Альфа- б(R) (8)-этоксикарбонил-3-фенилпропил- амино 1 -5-оксо-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил уксусной кислоты

; гидрохлорид (гидрохлорид соедине- I ния 78).

70 г альфа- б(К) (5)-этоксикар- бонш1-3-фенилпропиламино1 -5-оксо-2- -(2-тиенш1)пергидро-1,4-тиазепин- -4-1ш1уксусной кислоты, полученной как описано в примере 52 растворяют в 20 мл этштацетата. Далее добавляют 0,7 мл 4 н.раствора соляной кислоты в диоксане, полученную смесь перемешивают. Смесь затем конденсируют путем вьшаривания при пониженном давлении, образовавшийся остатбк растворяют в незначительном количестве этилацетата. Далее добавляют по каплям простого дизтилового эфира с тем, чтобы обеспечить кристаллизацию продукта. Образовавшиеся в результате кристаллы собирают фильтрацией, получают 0,62 г соединения, указанного в заголовке, и имеющего т.пл, 179- .

/si/ 4- 45° (с - 1,27, диметилформ- амид).

Пример 54. Альфа- б(R) (S)-кapбoкcи-3-фeнилпpoпилaминoJ - -5-ОКСО-2- ( 2-тиени.п) пергидро™ 1,4- -тиазепин-4-ил уксусная кислота.

Используя процедуру, описанную в (Примере 38, но за исключением того, что в качестве исходного материала используют альфа- 6(R)- 1(5)-этокси10

15

нения, полученного как описано в .примере 44.

Пример 55. Альфа- 6(R)-И(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1- амино | -5-ОКСО-2- (3-тиенил) пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

3,74 г трет-бутил альфа- б(R)-1(З)-зтоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1ацетата подвергаю обработке как указано в примере 38,

с получением в результате соединения указанного в заголовке, в количестве 3,24 г, в форме порошка.

43° (с 1,43, диметил- формамид),

Спектр ядерно-магнитного резонанса полученного продукта идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса продукта, полученного как указано в примере 38.

Пример 56. Альфа--|5(К) (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- 25 амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-шт уксусной кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.

0,8 г альфа {б-(К) (5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- .-2г(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-ил 1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 55, превращают в гидрохлоридную соль этой уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 53. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 0,68 г, и имею- 178-180°С.

20

30

35

40

щее т.пл.

/,ci. 47° (с 1,3, диметилформ амид).

Пример 57. Альфа-1 6(R)- LI ()-карбокси-З-фенилпропиламинб - -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4 -ил|уксусная кислота.

70 мг aльфa-.{6(R) (З)-этоксикар

карбонил-З-фенилпропиламино 5-оксо- бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-(2-2-(2-тйенил)пергидро-1,4-тиазепин- уксусную кислоту, в количестве 80 мл, полученную как описано в примере 52. После гидролиза зтого исходного материала с помощью гидроокиси натрия получают 65 мг соединения, указанного в заголовке рошка

5 В форме по- (с .1,27, диг етилформ-тиенил) пергидро-,1,4-тиазепин-4-ил J- уксусной кислоты, полученной как указано в примере 56, гццролизуют вод- ;ным раствором гидроокиси натрия, как описано в примере 39. В результате получают 60 мг соединения, указанного в заголовке, и представляющего со бой порошкообразный материал

/oi/ V 61,6° (с 1,2, диметил- формамид).

амид).

Спектр ядерно-магнитного резонанса зтого соединения идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса соеди0

5

нения, полученного как описано в .примере 44.

Пример 55. Альфа- 6(R)-И(8)-этоксикарбонил-3-фенилпропш1- амино | -5-ОКСО-2- (3-тиенил) пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота.

3,74 г трет-бутил альфа- б(R)-1(З)-зтоксикарбонил-З-фенилпропил- амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ил1ацетата подвергают обработке как указано в примере 38,

с получением в результате соединения, указанного в заголовке, в количестве 3,24 г, в форме порошка.

43° (с 1,43, диметил- формамид),

Спектр ядерно-магнитного резонанса полученного продукта идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса продукта, полученного как указано в примере 38.

Пример 56. Альфа--|5(К) (З)-этоксикарбонил-З-фенилпропил- 5 амино -5-ОКСО-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин-4-шт уксусной кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.

0,8 г альфа {б-(К) (5)-этокси- карбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо- .-2г(3-тиенил)пергидро-1,4-тиазепин- -4-ил 1 уксусной кислоты, полученной как описано в примере 55, превращают в гидрохлоридную соль этой уксусной кислоты в соответствии с методикой, описанной в примере 53. В результате получают соединение, указанное в заголовке, в количестве 0,68 г, и имею- 178-180°С.

0

0

5

0

щее т.пл.

/,ci. 47° (с 1,3, диметилформ- амид).

Пример 57. Альфа-1 6(R)- LI ()-карбокси-З-фенилпропиламинб - -5-оксо-2-(3-тиенил)пергидро-1,4-ти- азепин-4 -ил|уксусная кислота.

70 мг aльфa-.{6(R) (З)-этоксикарбонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-(2бонил-3-фенилпропиламино -5-оксо-(2-тиенил) пергидро-,1,4-тиазепин-4-ил J- уксусной кислоты, полученной как указано в примере 56, гццролизуют вод- ным раствором гидроокиси натрия, как описано в примере 39. В результате получают 60 мг соединения, указанного в заголовке, и представляющего собой порошкообразный материал

/oi/ V 61,6° (с 1,2, диметил- формамид).

Спектр ядерно-магнитного резонанса зтого соединения идентичен спектру ядерно-магнитного резонанса соеди

1

нения, полученного как указано в примере 39.

Одной из известных причин гипертонии является содержание в плазме крови полипептида, известного под названием ангиотензин II. Как бьшо установлено, снижение содержания в , плазме крови ангиотензина II приводит к снижению степени гипертонии. Первой стадией синтеза ангиотензина II в организме млекопитающего является превращением протеина крови при помощи фермента ренина в полипептид, известньй как ангиотензин 1. За тем этот ангиотензин (в дальнейшем именуемого для кратности АСЕ) превращается в ангиотензин II.Совершенно очевидно, что описанный синтез обеспечивает несколько возможностей для снижения содержания ангиотензина II в плазме крови, например, при помощи ингибирования активности ренина или АСЕ.

Полученные по предлагаемому спо- собу соединения обладают способностью ингибировать активность АСЕ, фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин IIи, кроме того, дезактивирует брадикинин. Физиологическая активность предлагаемых соединений может быть исследована при -помощи определения концентрации испы- тьгоаемого соединения, необходимой для ингибирования активности АСЕ на 50% в реальных условиях (IC), по методике Д.У.Кушмана. Растворы АСЕ, экстрагированные из легких кролика, и в качестве субстрата, гиппурилгис- тидиллеуцин,. в который добавляли испытьтаемое соединение с различными концентрациями, добавляли в буфер,- ный раствор бората, содержащий хлорид натрия, и затем значение рН обеспечивали на уровне 8,3. Ферментную реакцию осуществляли при 37°С в те- чение 30 мин, после чего реакцию пре рьгоали при помощи добавления 1 н.водного раствора хлористоводородной кислоты. Гиппуровую кислоту, которая образуется в результате этой реак- ции, экстрагировали этилацетатом, а затем растворитель отгоняли из экстракта. Оставшуюся-гиппуровую кислоту растворяли в воде. Количество гиппуровой кислоты в полученном в результате водном растворе определя- ,ли при помощи поглощения ультрафиолетового излучения в диапазоне

0

1

„

5 5 5

0

0

51f S

229 нм. Далее эти значения наносили на график с тем, чтобы получить кривую, которая указывала бы на соотношение между количеством гиппуровой кислоты, образовавшейся в результате реакции, и концентрацией испытъшаемо- го соединения. Величина IC может быть получена, если снять с полученной кривой концентрацию испытьшаемо- го соединения, которая снижает количество гиппуровой кислоты, образующейся в результате реакции, на поло вину относительно того количества гиппуровой кислоты, которое образуется в том случае, когда испытьгоае- мое соединение не присутствует. Значения 1C™, полученные для различных предлагаемых соединений, в результате этой процедуры приведены ниже. В испытаниях использовали следующие соединения:

А: oi -{б(К)- l (З)-карбокси-З-фенил- пропиламино -5-оксо-З(К)фенилпергид- ро-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 5);

В: ot-|6(R) (S)-кapбoкcи-3-фeнил- пpoпилaминoЗ -3 (R) -изопропил-5-ciKco- пергидро-1,4-тиазепин-4-ил1уксусная кислота (продукт из примера 24);

С: oi -{6- р-карбокси-З-фенилпропил аминоЗ-5-оксо-2-фенилпергидро-1,4-

-тиазепин-4-ил1уксусная кислота (продукт из примера 12);

D: о,(1-кapбoкcи-3-фeнилпpo- пшIaминo)-5-oкco-2-(3-тиeнил)пepгид- po-1 ,4-тиaзeпин-4-илJуксусная кисло-, та (продукт из примера 39);

Е: oi (1-карбокси-3-фенилпропш1- амино)-5-ОКСО-2-(2-тиенил)пергидро- -1,4-тиазепин-4-ш1 уксусная кислота (продукт из примера 44);

F:oi (1-карбокси-3-фенилпропил- амино)-2-(2-фуршт)-5-оксопергидро- -1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 49) J.

G:oi (R) (8)-карбокси-3-фенил- пропиламино -5-oKco-3(S)-(2-тиенил)J

пергидро-1,4-тиазепин-4-илI уксусная кислота (продукт из примера 17),

Н: si - б- (1 -эл-оксикарбонил-3-фенил- пропиламино)-2-(1-нафтил)-5-оксопер- гидро-1,4-тиазепин-4-илЗ уксусная кислота (продукт из примера 32);

I: oi, (1-карбокси-3-фенилпропш1- амино)-2-(2-нафтил)-5-оксоперг1адро- -1,4-тиазепин-4-илТуксусная кислота (продукт .из примера 36)«,

15

J: oi -{6(R)- l (5)-карбокси 3-фенил- ропиламино -3(К)-метнл-5-оксопергид- o-1,4-тиазепин-4-ил уксусная кислота (продукт из примера 27);

К: (S)-бeнзил-6(R)(S)-кapб- окси-3-фенилпропиламино} 5 оксопер- гидро-19 тиазепин-4-ил уксусная ислота (продукт из примера 30). спытываемые соеди- моль/л т о нения

А1.1 . Ю

В

С

D

Е

F

G

Н

I

J

К

Как видно из данных,соединенияj полученные предлагаемым способоМэ ингибируют активность АСЕ в очень низких концентрациях и, таким образом, могут быть использованы в каче-- стве диагностических, предупредительных и терапевтических агентов для применения к пащшнтам, страдающим гипертонией, аналогично, такой же активностью обладают солк этих соединений.

Сравнительные испытания,

Методика,

Крысы Wistar Imamichi весом 250- 350 г подвергались анестезии с помощью пентабарбитала натрия в количе20

25

30

35

40

стве 30 мг/кг, который вводили интра- . нении соединения могут применяться парентерально, В левую бедренную ар в форме соответствующих композиций и

терию и вену вводили канюлю для регистрации артериального кровяного давления и введения лекарства соответственно. Другой конец канюли закрепляли на шее,

На следующий день после операции артериальную канюлю соединяли с датчиками давления для измерения кровяного давления при сознательном со- . стоянии крыс. Внутривенное введение angiotension I в количестве 0,3 мкг/кг повторяли до тех пор, пока не добивались постоянного сосудосужающего

50

55

для инъекций, в которых предлагаемое соединение растворяется или сус пендируется в среде для инъекций, н содержащей пирогена. Дозировка зави сит от вида и серьезности заболевания, а также от возраста и состояни пациента, от веса тела пациента. Н пример, при терапии взрослого пациента доза при каждом применении в предпочтительном варианте изменяетс в области 0,5-1000 мг, в более пред почтительном варианте - в области 5-100 мг при стоматическом применедейстБИя, После этого через желудочный зонд, введенньй через нос, вводили испытуемое соединение в количестве IjO мг/кг, не переставая при этом периодически внутривенно вводить angiotension,

Вьфаженное в процентах торможение испытуемым соединением сосудосужащего действия augiotension рассчитывали по формуле

1 (сосудосужающее действие А1 после введения лекарства)

сосудосужающее действие А1 до введения лекарства

X

100

Испытуемые соединения указаны в .табЛо 1.

0 Результаты указаны в табл, 2,

Соединения примеров 53 и 56 имеют

LDyg 5 г/кг и более peros на мышах

или крысах. Coeд Iнeниe

примера 54 имеет LD

5

0

5

0

50 1,5 г/кг. Остальные предлагаемые

соединения являются малотоксичными. Для практического,; терапевтического использования предлагаемого соединения, соединения Е предпочтительном варианте пршченяются в комбинации с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями, растворителями или разбавителями. Соединения могут быть применены стоматическим методом или каким-либо другим способом (например, парентеральным, при помощи внутривенной или внутрш 1ышеч- иой инъекции) и вид композиции опре-. деляется выбранным способом применения . При стоматическом применении соединения могут быть, например, использованы в форме порошков, нул, таблеток, капсул, сиропов или эликсиров. При парентеральном приме. нении соединения могут применяться в форме соответствующих композиций

50

55

для инъекций, в которых предлагаемое соединение растворяется или суспендируется в среде для инъекций, не содержащей пирогена. Дозировка зависит от вида и серьезности заболевания, а также от возраста и состояния пациента, от веса тела пациента. Например, при терапии взрослого пациента доза при каждом применении в предпочтительном варианте изменяется в области 0,5-1000 мг, в более предпочтительном варианте - в области 5-100 мг при стоматическом примене 143515

НИИ, в то время как для внутривенных инъекций предпочтительная доза при каждом применении изменяется в области 0,3-100 мг, в более предпочтительном варианте - 0,5-10 мг. Одна или несколько таких доз, в предпочтительном варианте 1-3, могут быть применены ежедневно.

10

Формула изобретения

Способ получения производных пер- гидротиазепина общей формулы

СООДз CH2CII-NH-LjL

СНг

соон

где

R - водород, фенил, нафтил, тиешш, фурил

: R,i - водород, C -C -aлкlШf фенил, бензил, тиенил, при условии, что оба R, и R не могут быть водородом; R - водород, С -С -алкш1, или их кислотно-аддитивных фармацевтически 1риемлемых солей, отличающий с я тем, что производное пергидротиазепина общей формулы

15

72

NHjV 2 О I

где R, и Rjj, имеют указанные значения, R,

где

R, X - трет-бутильная карбоксиза- 10 щитная группа,

подвергают конденсации с соединением формулы COORg

СНг-сНг-сн-х

С -С -алкил, галоген,

в среде органического растворителя в присутствии основания при нагрева0 НИИ с последующим отщеплением трет- бутильной карбоксизащитной группы, деэтерификацией в случае, когда R,- водород, и вьщелением целевого соединения в свободном виде или в виде

5 кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.

Приоритет по признакам:

г кил.

водород.

R5 водород, с, -С -алТаблица 1

НС1 соль

73

1435151

R .

3-Тиенил

Н

7А Продолжение табл. 1

Примечвнш(

Активная НС1 соль

Оптически активное соед-е