Способ получения суспоэмульсии примицина Советский патент 1993 года по МПК A61K9/10 

Задачей настоящего изобретения явля- ся получение стабильной-водной основной композиции, которая может применяться сама по себе, отличается высо- лм содержанием активного вещества, рас- тЬоримостью в спирте и низким содержанием органических растворителей поверхностно-активных веществ и кото- рея может использоваться для приготовле- ния различных фармацевтических препаратов.

Для получения стабильной водной сус- прэмульсии в соответствии с настоящим изобретением 0,2-5 мас.% (в расчете на це- продукт) растворяют или суспенди- р/ют в 5-25 мас.% теплового п юпиленгликоля и полученный раствор или спензию смешивают при комнатной или повышенной температуре с 0,5-5 мас.% не- и жогенных поверхностно-активных веществ, 0-15 мас.% других добавок и, наконец, водой (до 100 мас,%).

Предлагаемые водные стабильные сус- поэмульсии можно использовать как сами по себе, так и готовить на их основе обычные фармацевтические или фармако-косметиче- ские композиции, такие как гели, мази, пенные аэрозоли, перевязочные материалы или пластыри.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением, наряду с примицином, могут содержать и другие антибиотики, такие как сисомицин, нетильмицин, доксили- цин, гентамицин, префлоксацин, ципрофлоксэцин или офлоксацин.

В качестве примеров неионогенных поверхностно-активных веществ можно назвать простые эфиры полиэтиленгликоля с лауриловым, петиловым, стеариловым или олеиловым спиртом, сорбитэновые эфиры жирных кислот или это силированные стеа- риловые спирты, причем последние являются предпочтительными.

Содержание активного вещества в композиции в соответствии с настоящим изосл

С

00

со VI

00

VJ о

со

бретением можно увеличить за счет применения примицина с размером частиц менее 10 мкм.

Предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением стабильная водная сус- поэмульсия может, в частности, использоваться для получения ценных аэрозолей для лечения ожоговых ран.

Свойства таких пенных аэрозолей, такие как: а) рыхлая, быстроопадающая, Ь) рыхлая и стабильная, с) жесткая, можно варьировать, изменяя содержание в них не- ионогенного поверхностно-активноговещества, предпочтительно этоксилированного стеарилового спирта (полавакс А 31),

Жесткая пена, полученная из стабильной водной суспоэмульсии в соответствии с настоящим изобретением, удерживается на поверхности в течение длительного времени, покрывает в течение длительного времени рану, обеспечивает отсутствие бактерий в окружающей рану области и иногда позволяет даже обойтись без наложения повязки.

В качестве рабочего газа в пенных аэрозолях могут использоваться фреон, смесь пропана и бутана, изобутан или закись азота.

.Стабильность водных суспоэмульсии в соответствии с настоящим изобретением определяли путем микробиологической оценки или органолептически.

Стандарт (хиноин-эбримицин 841201 1066 мкг/мг) и активное вещество в соответствии с примером 2 растворяли в 500 мл смеси бутанола, этанола и воды, взятых в соотношении 1:1:2. Полученные растворы штамма с концентрацией 4 мкг/мл использовали для приготовления следующих разведений.

Взятые объемы стандарта с концентрацией А мкг/мл раствора в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией 4 мкг/мл

питательная среда: стандартный бульон

Вводя определенное количество иноку- лята, определяли передачу в 95% (в расчете на питательную среду) без бактерий.

В каждую Eproweste вносили по 10 мл питательной среды, инокулированной вышеописанным образом.

Инкубация: в течение 3-6 часов при 37°С.

Количество параллельных опытов: 3.

Анализ проводили в спектрофотометре (Spektronom 195) при длине волны 570 нм в кювете с толщиной слоя 4 см. Полученные результаты обрабатывали методами математической статистики.

По результатам микробиологических сравнительных опытов нами было установлено, что содержание примицина в суспоэ- мульсиях в соответствии с настоящим изобретением изменяется в пределах 5%.

По данным органолептических испытаний при хранении суспоэмульсии в соответствии с настоящим изобретением в течение года при 37°С состояние ее не изменилось.

Активность активного вещества оценивали по минимальной ингибирующей концентрации (MIC). Для сравнения использовали торговый эбримициновый гель (венгерский патент 173708), содержащий примицин.

На основе эбримицинового геля (с учетом фактической концентрации примицина) . и 1%-ной (мас.%) водной суспоэмульсии (концентрацию определяли микробиологи- 5 ческим способом) готовили ряд растворов с различной концентрацией. MIC определяли классическими микробиологическими методами.

Питательная среда: стандартный буль- 0 он Defio

инкубация: в течение 24 ч при 37°С испытуемые организмы: Staphylococcus aureus HNCMB 112002; Staphylococcus aureus HNCMB 112003; 5 aureus HNCMB 110002; faecalls HNCMB 80171; pyogenis HNCMB 80001; HNCNB 35033; Pseudomonas aeruglnosa HNCNB 17021. Количество параллельных опытов 3.

Staphylococcus Streptococcus Streptococcus

Escherchia colt

Результаты испытаний представлены в табл. 1-6.

Из приведенных результатов следует, чтЬ водная суспоэмульсия, содержащая 1

м не ис

с.% примицина, по биологической актив- сти на 10% превосходит (в отношении пытывавшихся организмов: гноеобразуюифх кокков) эбримициновый гель.

Действие препаратов в соответствии с tO

3}

н(

стоящим изобретением в отношении кли- ческих гнойных воспалений сравнивали с йствием использующегося в ветеринарии мицина (Гермед. ГДР), содержащего аналс гичное биологически активное вещество.

Действие препаратов испытывали на животных на молочной ферме, у которых били обнаружены симптомы какого-либо типа острого воспаления вымени.

После взятия проб животных подверга- ли следующему лечению: пораженные четрти вымени как следует выдаивали и

еле этого интрамаммарно обрабатывали испытуемым препаратом, для чего в виде

дельной дозы вводили все содержимое ш трица для инъекций. В том случае, если

ого требовало клиническое состояние вы- мони, обработку повторяли ежедневно в течение нескольких дней. Перед обработкой и

сонтрольных опытах в асептических уело- в||ях отбирали пробы молока, в которых опделяли общее количество микробов, количество бактерий, образовавшихся в рельтате размножения, и их чувствитель

сть к антибиотикам.

кг

П(

Ю

Перед началом лечения животных, в зависимости от тяжести острых изменений внмени, делили на две основные группы (кртзральный или паренхитный мастит), а ждую группу, в зависимости от тяжести ражения, делили на несколько подгрупп.

ассификацию проводили на основе CSEH (1J973), HORVATH (1983) и PYORAUX (1988),

именительно к условиям испытаний.

Ежедневно регистрировали изменение клинического состояния, являющееся ре- 3} льтатом лечения. Последний контрольный TQCT проводили на десятый-двадцать втой день после последнего введения препа- рАта (клинические исследования, тест на мрстит и микробиологические исследовая).

В соответствии с HORVATH (1982, 1983) четверть вымени считали здоровой при отсутствии клинических симптомов или каче-

венных и количественных изменений в мЬлоке, свидетельствующих о воспалении,

и

когда тест на мастит секрета железы, а кже микробиологические анализы давали рицательный результат. Лечение рас5

tO

5

0

5

0

5

0

5

0

5

сматривали как улучшение, если оставалось незначительное уплотнение соединительных тканей и наблюдалось уменьшение выделения молока. Положительный результат теста на мастит означает субклиническое состояние, а положительные результаты микробиологических испытаний свидетельствуют о немом воспалении четверти вымени. В некоторых случаях наблюдали также временный или окончательный экс- икоз.

Всего в ходе опытов проводили обследование и лечение 42 четвертей вымени у 35 животных. Из них 32 четверти вымени 28 животных имели катаральное, а 10 четвертей вымени 7 животных паренхитное поражение.

Подразделение испытуемых животных на группы приведено в табл.7.

Примерно две трети животных подвергали бактериологическим испытаниям. Микробиологические анализы примерно одной трети четвертей вымени с катаральным поражением, проведенные перед началом лечения, дали отрицательный результат.

Все бактерии, выделенные у животных с маститом протока молочной железы различной тяжести, были грамположительными (Streptococcus или Staphylococcus).

Все 32 четверти вымени 28 животных с маститом протока молочной железы различной тяжести были вылечены (69%) или, по крайней мере, у них отсутствовали симптомы заболевания (31%). Для полного излечения, как правило, достаточно было 2 или 3 введений препарата (табл.8).

В случае острого паренхитного мастита лечение было не таким успешным: из 10 больных четвертей вымени 7 животных 6 были вылечены, в случае трех наблюдалось улучшение (немое воспаление или субклиническое состояние) и у одной эксикоз.

Сравнивая результаты испытаний (табл.8), можно сделать вывод, что лечение препаратами в соответствии с настоящим изобретением является более эффективным, как в случае катарального, так и паренхитного мастита.

Более подробно препараты в соответствии с настоящим изобретением поясняются с помощью нижеследующих примеров. Изобретение однако не ограничивается этими примерами.

Пример 1. Получают водную суспоэ- мульсию следующего состава:

Примицин0,2 мас.%

Пропиленгликоль 15,0 мас.%

ПолаваксАЗ 1.5 мас.%

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100%

С помощью Na2HPCMx2H20 pH композиции устанавливают равным 8.

Пример 2, Готовят водную суслоэ- мульсию следующего состава:

Примицин1 мас.%

Пропиленгликоль 15 мас.% ПолаваксА312 мас.%

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100%

С помощью Na2HP04x2H20 pH компо- зиции устанавливают равным 8.

Пример 3. Готовят водную суспоэ- мульсию следующего состава, мас.%: Примицин1,5

Пропиленгликоль 25

ПолаваксАЗ 2,5

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

С помощью №2НРСМх2Н20 рН композиции устанавливают равным 8.

Пример А. Готовят водную суспоэ- мульсию следующего состава, мас.%: Примицин (микрокристаллический) 5 Пропиленгликоль15

ПолаваксА313

Дистиллированная вода а достаточном количестве до 100

С помощью Na2HP04x2H20 pH композиции устанавливают равным 8.

Пример 5. Готовят пенный аэрозоль следующего состава, мас.%: Композиция в соответствии с примером 485-90

Рабочий газ (фреон 12/114 50:50)10-15

Пример 6. Готовят гель следующего состава:

Суспоэмульсия в соответствии с примером 450

Карбопол 9342

Триэтаноламин0,5

Консервирующее средство (нипагин-М)0,1-0,2

Дистиллированная вода в достаточном количестведо 100 Пример 7. Готовят мазь следующего состава, мас.%:

Суспоэмульсия в соответствии с примером 485

Цетил-стеариловый спирт10

Глицерин4,8-4,9

Консервирующее средство (нипагин-М)0,1-0,2

Пример 8. Готовят марлевую повязку следующего состава, мас.%:

Суспоэмульсия в соответствии с примером 497,5

Поливинилпирролидон0,5

Дистиллированная вода в достаточном количестведо 100

Полученную композицию наносят на стерильную марлю и покрывают сверху.

П р и м е р 9. Приготовленную композицию наносят на стерильную марлю и покрывают сверху слоем непрозрачного тонкого пропитанного полотна с клейкой поверхностью.

Пример 10. Готовят водную суспензию следующего состава, мас.%:

Примицин3

Гептамицин0,2

Пропиленгликоль20

Полавакс А 313,5

Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100

С помощью Ыа2НРСмх2Н2О pH композиции устанавливают равным 8.

Пример 11. Готовят пенный аэрозоль следующего состава, мас.%: Композиция в соответствии с примером 480-85

Рабочий газ (смесь

пропана и бутана)15-20

Пример 12. Готовят водную суспензию следующего состава, мас.%:

Примицин4

Стрептомицин-сульфат2,6

Пропиленгликоль16

Полавакс А 313,5

Преднизолон1,0

Дистиллированная вода в достаточном количестведо 100

Формула изобретения Способ получения суспоэмульсии при- мицина путем смешения последнего со вспомогательными веществами, водой, о т- личающийся тем, что, с целью устранения побочного эффекта, 0,2-5 мас.% при- мицина растворяют или суспендируют в 5-25 мас.% пропиленгликоля и смешивают с 0,5-5,0 мас.% неионогенного поверхностно-активного вещества.

4О

Таблица 1

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения суспоэ- мульсии, содержащей примицин. Цель - устранение побочного эффекта. Сущность изобретения заключается в смешении 0,2-5 мас.% примицина, 5-25 мас.% пропиленг- ликоля, 0,5-5 мас.% неионогенных поверхностно-активных веществ. 8 табл.

Streptococcus faecalls HNCMB 80171

Streptococcus pyogenis HNCMB 80001

Staphylococcus aureus HNCMB 110002

Таблица 2

Таблица 3

Staphylococcus aureus HNCMB 112003

Staphylococcus aureus HNCMB 112002

Т а б.л и ц а 4

Таблица 5

Таблица 6

Подразделение животных на группы

Излечение подопытных животных

в случае одной четверти вымени имел место эксикоз. Мамицин бензил-пенициллин-К+стрелтомицинсульфат.

Таблица 7

Таблица 8