Предметом изобретения является медицинская комбинация предпочтительно в виде одной единой композиции против микробов, патогенных для человека и животных, которые появляются вместе или представляют опасность совместного появления, причем данная композиция предназначена для местного применения для лечения людей или ветеринарного лечения кожи с поврежденными участками эпителия, недостаточности эпителия, повреждений эпителия, либо для применения в полостях организма для предупреждения или лечения инфекций, причем данная комбинация в качестве активных ингредиентов включает соединения фунгицидного и антибиотического действия вместе с сульфонамидом. В предпочтительном и типичном аспекте изобретения эта комбинация в качестве активных ингредиентов включает фунгицид и антибиотик вместе с бактерицидным сульфонамидом.
Изобретение охватывает комбинации, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент, который эффективен против нескольких штаммов грибков, бактерий и других микробов из группы, состоящей из грибков Candida, Aspergillus, Fusarium, других микробов типа Chlamydia и бактерий, таких как аэробные бактерии: грамотрицательные бациллы, Proteus, Pseudomonas, энтеробактерии, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Citrobacter, Aeromonas, грамотрицательные кокки, такие как Neisseria, Acinetobacter spp., грамположительные бациллы, такие как Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительные кокки, такие как Streptococcus spp., анаэробные бактерии: грамотрицательные кокки, такие как Bacteroides, Fusobacteria, грамположительные кокки, такие как Peptococcus, Peptostreptococcus spp., грамположительные бациллы, такие как Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium spp., и микобактерии, такие как Mycobacterium ulcerans. Вышеуказанные микробы являются условными патогенами человека и животных.
Одной из главных целей настоящего изобретения является охват всего указанного спектра одной медицинской комбинацией, предпочтительно одной композицией. Для достижения этой цели в соответствии с изобретением комбинация включает активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (< 50 мкг/мл при комнатной температуре). В общем случае необходимо присутствие трех видов активных ингредиентов: фунгицида, антибиотика и сульфонамида; однако в зависимости от механизма действия, в исключительных случаях может оказаться, что достаточно двух активных ингредиентов для охвата всего предусмотренного ряда микробов. Предусматривается, что такие варианты также являются частью настоящего изобретения. Итак, препарат по изобретению включает:
a) комбинацию активных ингредиентов, слаборастворимых в воде при 20-100°С (< 50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемых для лечения людей или ветеринарного лечения, обеспечивающих сочетание трех биологических эффектов и включающих совместно:
i) по меньшей мере один фунгицид предпочтительно типа азола или полиена,
ii) по меньшей мере одно антибактериальное соединение предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) по меньшей мере один бактериостатический сульфонамид,
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii составляет 0,1-10:0,1-10:10-200, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
Комбинация предпочтительно представлена одной единой композицией. Однако изобретение включает и такие воплощения, в которых различные типы активных ингредиентов входят в несколько композиций, пригодных для применения в комбинации по изобретению. Не намереваясь ограничивать изобретение, в дальнейшем мы, главным образом, раскрываем тот аспект изобретения, в котором комбинация заключена в одну единую композицию.
Сокращения и определения, используемые в описании:
МИК - минимальная эффективная концентрация. При этой концентрации исследуемого материала микробы не размножаются в данных условиях.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известно, что наружные язвы (прежде всего язвы голени) весьма отличаются по происхождению, однако в ходе лечения могут возникать сходные осложнения ("Bacterial population of chronic crural ulcers: is there a difference between the diabetic, the venous and the arterial ulcer?" VASA 2000, 29:62-70). Они медленно заживают и причиняют неудобства.
При лечении наружных язв на ранней стадии с открытыми ранками или выделениями обычно накладывается легкая марлевая повязка. Для лечения язв, покрытых некротической тканью, предлагалось использовать повязку, пропитанную стерильным солевым раствором, сменяя ее по 3-4 раза в день ("Up-to-date Medical Diagnostics and Therapy" Officina Nova 1990, pages 1160-1166). В случае ожогов первая помощь состоит в охлаждении ранки и восполнении жидкости с последующим снятием боли.
Для ожогов характерно, что поврежденные или мертвые ткани остаются на месте и поэтому их лечение требует особых методов. По традиции старались запустить ангиогенез, искусственно вызывая воспаление, которое осуществляли после нескольких дней ожидания, когда значительно увеличивалась опасность неконтролируемой поверхностной инфекции и боли. На поверхности появлялся плотный панциреобразный рубец (толщиной 1-1,5 см), и если он был на груди, то нужно было обеспечивать дыхание хирургическим путем, тогда как часто возникала полная акинезия в области суставов.
Наружные язвы обычно возникают вследствие недостаточности кровообращения или механического воздействия. Поблизости от застарелых язв коллатеральные сосуды (которые очень важны для заживления язв) зачастую находятся в разрушенном состоянии.
Пролежень - это особый тип язвы, возникающий в результате недостаточного кровоснабжения и метаболических нарушений, вызванных продолжительным воздействием давления на кожу, покрывающую костное или хрящевое основание. Преимущественно поражаются места на коже, покрывающей крестец и бедра, хотя пролежни могут возникать и на коже в затылочной области, на ушах, локтях, пятках и лодыжках. Чаще всего они наблюдаются у пожилых, ослабленных, парализованных или бессознательных пациентов. Язва может быть инфицирована на поверхности.
Существует несколько методов лечения пролежней. Лишь первые симптомы можно лечить наружно порошками, содержащими антибиотики, и впитывающими влагу пластырями (Gelfoam®). Если ранка чистая, то можно применить гидроколлоидную повязку типа Duoderm®. Для лечения развитых пролежней применяли хирургию, очистку раны, промывку, постоянные повязки, содержащие 1% иодо-хлороксихинолин (Vioform®) в смеси с пастой Лассара, наряду с пенной подушкой под пациентом. Местные антисептики в общем не рекомендовались, вместо них использовали системное введение антибиотиков перорально или парентерально для глубоких инфекций (Current Medical Diagnosis & Treatment, 1996 by Appleton & Lange, page 146).
Симпомы язвы, вызванной венозной недостаточностью кровообращения, часто появляются на медиальной стороне голени над лодыжкой и сопровождаются отеком голени, варикозными расширениями, гиперпигментацией, шелушением с покраснением и рубцами от старых язв. Язвам часто предшествуют красные, зудящие пятна застойного дерматита.
В качестве местного лечения предлагалось стягивание вместе с очисткой раны солевыми растворами; желтые рубцы, содержащие фибрин, удаляли ножницами, необязательно под местным наркозом. Очищенные язвы обрабатывали гелями метронидазола, чтобы подавить рост грамотрицательных бактерий и ограничить запах. Красные, воспаленные части кожи смазывали сильными или умеренно сильными стероидными мазями. После этого ранку закрывали наглухо гидроактивным бинтом (Duoderm® или Catinova®) или пенополиуретаном (Allevyn®), а затем цинковым "чулком", который меняли каждую неделю. Пересадка культивированных эпидермальных клеток, облучение лазером или биотронной лампой представляют новые методы.
В качестве системных антибиотиков были предложены диклоксациллин или ципрофлоксацин перорально (Current Medical Diagnosis & Treatment, 1996 by Appleton & Lange, page 147).
Для лечения ожогов и наружных язв предлагались и такие мазы (Int. Publication No. WO 98/44914), которые в качестве активных ингредиентов содержат один или несколько сульфонамидов, макролидные антибиотики, хлорамфеникол или тиамфеникол и окись цинка, ромашковое масло и азулен. Были представлены конкретные примеры смесей, содержащих в качестве антибиотика - хлорамфеникол, примицин-сульфат, в качестве сульфонамида - сульфадимидин, сульфаметоксазол, а в качестве дополнительных ингредиентов - вазелин и воск, ромашковое масло, окись цинка и азулен. Недостатком продукта было то, что на рынке нет примицин-сульфата стабильного качества и состава, а также то, что применение препарата в случае сочетанных грибковых инфекций сдерживается ограниченным фунгистатическим действием примицина или хлорамфеникола. Еще один недостаток состоит в том, что применяемые бактериостатики не специфичны к тем микроорганизмам, которые чаще всего появляются в язвах и ожогах, поэтому приходится вводить избыточное количество антибиотиков для достижения адекватного бактериостатического действия. Тем не менее, продажа на уровне аптек свидетельствует об обнадеживающих результатах при применении препарата, содержащего примицин. Одна из целей настоящего изобретения заключается в устранении указанных недостатков данного препарата, в получении фармацевтического препарата, удовлетворяющего современным требованиям регистрации лекарств, а также лучше соответствующего цели лечения. Дополнительной целью является расширение сферы применимости.
Для повреждений эпителия, в основном ожогов, продается спиртовый растительный экстракт в виде аэрозоля, который обеспечивает успех без применения повязок (Irix®, Naksol® of Human, USP 4601905, USP 4466961). Однако наличие этанола вызывает кратковременную боль, а это является недостатком при применении.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Главная цель настоящего изобретения заключается в получении местного лекарства для лечения язв и ожогов, лишенного вышеуказанных недостатков и эффективного против всех микробов, угрожающих ранам, которое всасывается лишь в той степени, как это нужно (и поэтому не оказывает нагрузки на весь организм), которое не вызывает боли и оставляет лишь минимальные следы после излечения (позволяя избежать пластической хирургии).
Наиболее частое осложнение в связи с ранами - это инфекция раневой поверхности, которая может вызвать эндотоксемический шок и даже сепсис. Поврежденная поверхность кожи больше не способна выполнять барьерную функцию, поэтому постепенно нарастает зараженность патогенными микробами. Обнаруживаются грамотрицательные и грамположительные бактерии и грибки. В ходе лечения ожогов было выделено более тысячи патогенов, которые вызывали большие или меньшие осложнения. В случае наружных язв было выделено более 170 патогенов, большая часть которых перекрывалась с патогенами, обнаруженными в ожогах, хотя и доля анаэробных бактерий была выше (1984; 1999).
Мы сначала выяснили, с какими микробами нам придется бороться. По данным литературы за 1998-2000 гг., следующие микробы были выделены из ожогов (в основном больших, касающихся более 50% поверхности тела). Из них только виды Candida и Mucor выделяли из наружных язв (1988). Приведены такие типы микробов, которые встречаются чаще всего либо представляют большую группу условных патогенов (1998, 1992; 1973; 1997):
Грибки
Другие микробы: Chlamydia trachomatis
Бактерии
Aeromonas spp.
Грамположительные бациллы
Eubacterium lentum
Mycobacterium ulcerans
Следующим предметом настоящего изобретения является обработка полостей организма, в том числе почечных и вагинальных полостей и тех, что подвержены воздействию бактерий и грибков, вызывающих венерические заболевания у человека и животных. Некоторые уже находятся в вышеприведенном списке, в том числе и следующие:
Neisseria gonorrhea
Treponema pallidum
Haemophylus ducrei
Chlamydia trachomatis.
С учетом вышесказанного мы исследовали, в какой степени используемые до настоящего времени препараты охватывают весь этот спектр и в то же время удовлетворяют остальным требованиям. Мы не встретили таких антибиотиков, которые поодиночке были бы достаточно эффективными против грамположительных, грамотрицательных бактерий и грибков и в то же время надлежащим образом проникали в ранку и не вызывали боли. Сульфадиазин серебра является препаратом, который широко применяется при ожогах, однако он не дает надлежащей защиты от некоторых штаммов Pseudomonas и к тому же может вызывать лихорадку и лейкопению и даже замедлить эпителизацию. Мафенид эффективен против Pseudomonas, но его применение вызывает боль и он замедляет излечение ожогов. Повидон-иод эффективен против грамотрицательных, грамположительных бактерий и грибков, но он плохо проникает в раны, вызывает боли и сушит раны. Амфотерицин В - противогрибковый препарат широкого спектра действия, который применяется при микозах, возникающих в связи с ожоговыми повреждениями как системно, так и местно. Однако его сильное цитотоксическое действие вызывает значительные побочные эффекты, а при местном применении также случается раздражение кожи (1991). Нистатин является хорошим средством против Candida при ожогах и других инфекциях, однако он весьма слабо действует на виды Aspergillus и Mucor (1982). Также предлагалось применять стрептомицин, фрадиомицин сульфат, канамицин, хлорамфеникол, тетрациклин (JP 54 140712), а для наружных язв с далеко зашедшими инфекциями - диклоксациклин и клиндамицин. У них у всех диапазон эффективности не покрывает полностью микрофлору язв. Также применялись мази, содержащие бацитрацин и неомицин, однако бацитрацин не эффективен против грамотрицательных бактерий, а в случае неомицина часто возникает устойчивость (1990). Также известно, что некоторые азалиды (азитромицин, кларитромицин и др.) эффективны против определенных стрептококков, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis. Азитромицин и кларитромицин применялись перорально для лечения осложненных кожных инфекций при стрептококковом фарингите (Current Medical Diagnosis & Treatment, 1996 by Appleton & Lange, page 1336).
Мы считаем очень важным долгосрочную и действенную защиту от присутствия грибков. Некоторые грибки, к примеру, относящиеся к роду Candida, входят в состав нормальной микрофлоры здорового человека и животных. Так, Candida albicans можно выделить из ротовой полости, кала и влагалища большинства здоровых лиц. Однако они являются условными патогенами в указанных местах и оказывают плохое влияние и даже подавляют заживление и эпителизацию именно язв и ожогов.
Нашей целью также является избежание того, чтобы местное применение сильных антибактериальных средств представляло опасность для организма в плане устойчивости, поэтому мы решили избегать всасывания этих веществ.
Следующей целью изобретения является обеспечение хорошей применимости медикамента для ветеринарных целей. В частности, действенное лечение ожогов и язв у домашних животных имеет большое экономическое значение как для здоровья самих животных, так и для качества продуктов (мяса, кожи, шерсти). Для достижения этого опять же требуется композиция, которая не всасывается и не вызывает устойчивости у животных и даже у человека в случае животных, предназначенных на убой.
РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Главным аспектом настоящего изобретения является комбинация из таких антибактериальных соединений, диапазон эффективности которых наилучшим образом охватывает весь ряд указанных патогенов и тем самым сводит опасность инфекции к минимуму в ходе лечения, при этом она не растворяется в воде; она не снижает активность других антибиотиков, которые параллельно вводятся в организм системно для лечения других клинических показаний; ее можно гомогенизировать в выбранных носителях и она стабильна (срок хранения по меньшей мере 2 года). Она пригодна для применения в таких известных (международная публикация WO 98/44914) безводных масляных суспензиях, эмульсиях или растворах, мазях, которые усиливают заживление ран без образования или с минимальным образованием рубцов.
Комбинация и композиция, описанные в качестве предмета настоящего изобретения в первой части данного описания, удовлетворяют эти требованиям.
Итак, одним из аспектов настоящего изобретения является синергичный многокомпонентный лекарственный препарат. Очень важно, что в качестве активных ингредиентов он содержит компоненты, которые слабо растворимы в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре). Это значит, что очень эффективные активные ингредиенты ограничиваются по площади участком их применения, хотя в начале лечения композиция также соприкасается с открытыми ранками.
Одним из компонентов является противогрибковое соединение, приемлемое как лекарство для человека или ветеринарное лекарство, предпочтительно фунгицид типа азола или полиена, выбранный в соответствии с изобретением из числа тех, которые эффективны против следующего: условно-патогенных штаммов грибков, относящихся к семействам Candida, Aspergillus и/или Fusarium. Особенно предпочтительное воплощение комбинации по изобретению содержит одно или несколько соединений-фунгицидов, эффективных против нескольких представителей условно-патогенных штаммов следующих грибков: Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida albicans, Torulopsis (Cand.) glabrata, Fusarium oxysporum, Trichosporon beigelii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Mucor spp., Rhizopus spp., Penicillium spp.и/или Chlamydia trachomatis.
Вышеупомянутые "азолы" отличаются по структуре, но в отношении противо-грибкового действия они проявляют сходство и их спектр активности удовлетворяет требованиям настоящего изобретения. Они не растворимы в воде и эффективны против видов Candida и Aspergillus (1986; 1984). Предпочтительно применяются представители этой группы: миконазол, итраконазол, еконазол, кетоконазол, флуконазол. Миконазол представляется особенно предпочтительным, потому что он представляет наименьшую опасность перекрестной устойчивости.
Из группы соединений-фунгицидов натамицин, нистатин и/или нафтитин представляются предпочтительными по изобретению. Натамицин эффективен против многочисленных грибковых инфекций кожи, а нафтитин оказался успешным наружным фунгицидом благодаря своему широкому спектру действия, и при этом не родственен другим фунгицидам.
Вторым основным компонентом комбинации по изобретению является водорастворимая антибактериальная композиция, включающая один или несколько антибактериальных ингредиентов, предпочтительно эффективных против нескольких представителей следующих штаммов условно-патогенных бактерий:
аэробные бактерии: грамотрицательные бациллы, Proteus, Pseudomonas, энтеробактерии, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Citrobacter, Aeromonas, грамотрицательные кокки, такие как Neisseria, Acinetobacter spp., грамположительные бациллы, такие как Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительные кокки, такие как Streptococcus spp; анаэробные бактерии: грамотрицательные кокки, такие как Bacteroides, Fusobacteria, грамположительные кокки, такие как Peptococcus, Peptostreptococcus spp., грам-положительные бациллы, такие как Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium spp., и микобактерии, такие как Mycobacterium ulcerans, Neisseria gonorrhea, Treponema Pallidum, Haemophylus ducrei, и/или другие бактериеподобные микробы, такие как хламидии, особенно Chlamydia trachomatis.
Таким условиям по настоящему изобретению удовлетворяют антибиотики типа макролидов, азалидов, линкозамида, полипептидные антибиотики.
Предпочтительными макролидами являются: эритромицин, рокситромицин и их производные. Предпочтительными азалидами являются: азитромицин, кларитромицин, клиндамицин, клинкомицин. Азитромицин представляется особенно предпочтительным, так как он эффективен также и против большинства анаэробных видов (1995), не вызывает перекрестной устойчивости, оказывает действие уже при сравнительно малых дозах по данным наших исследований МИК и может действовать синергично (см. Примеры I.1 и I.2).
Среди полипептидных антибиотиков особенно предпочтительны тиротрицин, магаинин, цекропин. Некоторые полипептидные антибиотики оказывают не только антибактериальное действие (на грамположительные и грамотрицательные бактерии), но также обладают противогрибковыми свойствами. В соответствии с настоящим изобретением, некоторые разрабатываемые сейчас полипептидные антибиотики являются вероятными и эффективными активными ингредиентами комбинаций по настоящему изобретению.
Вышеуказанные фунгициды и антибиотики обычно поступают в продажу в виде водорастворимых солей с тем, чтобы обеспечить надлежащий эффективный уровень в сыворотке крови. Однако в соответствии с настоящим изобретением применяются водонерастворимые, гидрофобные формы. Это обеспечивает то, что активный ингредиент не всасывается в неизмененном виде в системный кровоток из места нанесения. Вместо этого он остается на месте в концентрации, обеспечивающей его микробицидное действие по месту нанесения вплоть до энзиматического разложения.
Следующим активным ингредиентом комбинации по изобретению является бактериостатический сульфонамид. Предпочтительны сульфадимидин и/или сульфа-метоксазол в водорастворимой форме.
Дальнейшим фундаментальным открытием по настоящему изобретению было то, что в случае одновременного присутствия фунгистатиков и бактериостатиков, которые считаются необходимыми, наблюдался синергизм между некоторыми представителями соответствующих групп: комбинации оказывают действие, которое превышает ожидаемый суммарный эффект.
Такой синергизм можно представить на примере фунгицида миконазола, антибиотика азитромицина, сульфонамида сульфаметоксазола в единой мази, используя в качестве тест-организма Staphylococcus aureus, который в случае язв является одним из наиболее распространенных микробов (см. Пример I.2). При сравнении значений МИК (мг/мл) таких мазей, которые содержали только один или два из 3 активных ингредиентов (попарно в любой комбинации) оказалось, что при тестировании на Staphylococcus aureus АТСС 6538 наименьшее значение МИК наблюдалось у мазей, содержащих все три активных ингредиента.
Предпочтительными комбинациями из активных ингредиентов, проявляющих выраженное синергичное действие, являются те, у которых соотношение масс трех ингредиентов азитромицин: миконазол: сульфаметоксазол составляет 0,5-1,5:0,5-1,5:90-190, предпочтительно 1:1:140. В случае мазей предпочтительный состав, к примеру, следующий: азитромицин 0,02%, миконазол 0,02%, сульфаметоксазол 2,8%, окись цинка 3-4%, азулен 0,12%, предпочтительно в виде эфирного масла ромашки и/или масла тысячелистника.
В композициях по изобретению активные ингредиенты заключены в носителях. Носитель обеспечивает однородность дисперсии и сосредоточение активных начал в нужном месте до проявления их действия.
В качестве носителей могут применяться такие соединения, которые фармацевтически приемлемы по месту лечения и не вызывают повреждения открытых ран или полостей организма и слизистых оболочек.
В соответствии с изобретением, активные соединения диспергированы в носителе наиболее равномерным образом и поэтому находятся в виде устойчивых растворов, суспензий или эмульсий.
Содержание носителя в композиции составляет около 80-99% и зависит от типа композиции и упаковки, в которой данная композиция находится и применяется. Композиции в виде мазей предпочтительно содержат 85-95% носителя, маслянистые композиции в виде аэрозолей содержат 90-99% носителя, а пенообразующие композиции содержат предпочтительно 95-99% носителя.
Предпочтительными лекарственными формами композиций являются мази и аэрозоли. Подходящие носители представляют собой по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое по месту лечения водонерастворимое растительное или минеральное масло, жир и/или воск. Например, подходящими носителями являются вазелин, ланалкол, цетилстеарат и/или пчелиный воск. Используемые активные ингредиенты и всевозможные вспомогательные вещества растворяют, суспендируют или эмульгируют в носителе так, чтобы обеспечить однородность дисперсии, а также избежать нежелательного проникновения в подкожные слои или в системный кровоток. Аэрозольные формы также обычно содержат растворитель типа силоксана, к примеру гексаметилдизолаксан.
Фармацевтический препарат по изобретению может находиться предпочтительно в виде одной единой композиции или состава, что в действительности соответствует форме мази, пены или аэрозоля. Также возможна продажа и применение препарата в нескольких лекарственных формах, но для этого необходимо обеспечить неизменность предписанных соотношений. Таким образом, изобретение также охватывает воплощения, в которых композиции и/или составы таковы, что, к примеру, композиции по изобретению, содержащие только антибактериальный или противогрибковый активный ингредиент соответственно, могут применяться из отдельных тюбиков или сосудов параллельно или последовательно, в соответствии с конкретной методикой.
Такие растворы могут оказаться адекватными в поздний период заживления, когда постоянное применение антибиотиков может оказаться больше ненужным для процесса заживления, однако необходимо обеспечить непрерывное присутствие всех остальных ингредиентов.
Следующая возможная форма композиций по изобретению для обработки как наружных ран, так и внутренних полостей - это пенообразующие препараты. Такая форма поступает в продажу и применяется в баллончиках, соответственно оборудованных для нанесения достаточного количества композиции на обрабатываемую поверхность. Необязательно для этой цели используется сжатый газ. Когда композиция попадает на поверхность, она затвердевает в виде пены, которая затем спадает и образует равномерный защитный слой, обеспечивающий присутствие активных ингредиентов вокруг раны. Эта форма в качестве носителей содержит такие материалы, которые затвердевают в виде пены и на месте нанесения соответствуют фармацевтическим правилам и способны растворить, суспендировать и/или эмульгировать находящиеся в них соединения как в жидком, так и в твердом виде.
Предпочтительными носителями для пенных композиций являются, к примеру, полисилоксаны и/или олигосилоксаны, а необязательно в качестве сжатого газа - воздух, азот, инертные газы.
Следующим предметом изобретения (как подгруппа композиций, описанных выше) являются комбинации предпочтительно в виде одной единой композиции, предназначенные для лечения людей или ветеринарного лечения кожи с поврежденными участками эпителия, недостаточности эпителия, повреждений эпителия живой кожи, наружных язв, ожоговых повреждений, некрозов, вызванных облучением, ран (в дальнейшем "ран") для предупреждения или лечения инфекций, для восстановления эпителия, причем:
а) данная композиция включает следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения:
i) фунгицид, предпочтительно типа азола или полиена,
ii) антибактериальное соединение, предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) бактериостатический сульфонамид,
iv) активный ингредиент, способствующий циркуляции крови и внутренних сред организма, предпочтительно азулен или гвайазулен, и
v) активный ингредиент, способствующий эпителизации, предпочтительно водо-нерастворимую соль цинка, например окись цинка;
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii:iv:v составляет 0,1-10:0,1-10:10-200:10-100:10-250, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
Эти композиции особенно полезны при лечении наружных ожогов, язв (язв голени, пролежней) и для восстановления эпителия. Особенно благоприятным оказалось как в плане максимального избежания перекрестной устойчивости, так и достижения быстрого заживления ран применение следующей композиции: азитромицин 0,01-1,5%, предпочтительно 0,02%; миконазол 0,01-1,5%, предпочтительно 0,02%; сульфаметоксазол 1-19%, предпочтительно 2,8%; окись цинка 3-4%; азулен 0,05-0,20%, предпочтительно 0,12%, предпочтительно в виде эфирного масла ромашки и/или тысячелистника; и в качестве носителя необязательно вазелин, ланалкол, цетилстеарат, парафин и/или пчелиный воск.
Применение азулена и окиси цинка уже предлагалось ранее в мазях для обработки ран кожи (WO 98/44914). Применение этих материалов также возможно в случае комбинации по настоящему изобретению без потери синергического действия (см. Примеры I.1 и I.2).
Следующими предметами настоящего изобретения являются комбинации, предпочтительно в виде одной единой композиции, предназначенные для лечения людей или ветеринарного лечения полостей организма, таких как влагалище, прямая кишка или их эпителия, слизистых оболочек для предупреждения или лечения инфекций, для восстановления эпителия, причем:
а) данная композиция включает следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (< 50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения:
i) фунгицид, предпочтительно типа азола или полиена,
ii) антибактериальное соединение, предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) бактериостатический сульфонамид,
iv) активный ингредиент, способствующий циркуляции крови и внутренних сред организма, предпочтительно азулен или гвайазулен, и
v) активный ингредиент, способствующий эпителизации, предпочтительно водо-нерастворимую соль цинка, например, окись цинка;
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii:iv:v составляет 0,1-10:0,1-10:10-200:10-100:10-250, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
Предпочтительной композицией этого назначения является синергичная композиция, включающая следующее: азитромицин 0,01-1,5%, предпочтительно 0,02%; миконазол 0,01-1,5%, предпочтительно 0,02%; сульфаметоксазол 1-19%, предпочтительно 2,8%; окись цинка 3-4%; азулен 0,05-0,20%, предпочтительно 0,12%, предпочтительно в виде эфирного масла ромашки и/или тысячелистника; и в качестве носителя необязательно вазелин, ланалкол, цетилстеарат, парафин и/или пчелиный воск.
Они предпочтительно имеют вид таблеток, драже, свечей, пенообразующих материалов, маслянистых суспензий, растворов или эмульсий для распыления, заключенных в соответствующих композициях, дозировках и упаковках. Эти формы также содержат соответствующие дополнительные вспомогательные добавки. Для обработки полостей предпочтительны свечи, содержащие в качестве носителя adeps solidus 50 и/или триглицерид.
Композиция по изобретению может необязательно содержать в качестве дополнительной добавки фармацевтически приемлемый краситель, отдушку, летучее масло. Это может быть полезным в педиатрии, однако и в их отсутствие препараты не имеют неприятного запаха или вида. Дополнительные добавки включают стабилизаторы или буферы, такие как адипиновая кислота, яблочная, олеиновая, янтарная, винная, борная, молочная кислота и др.
Предметом настоящего изобретения также являются способы лечения кожи с поврежденными участками эпителия, недостаточности эпителия, повреждений эпителия, либо применения в полостях организма для предупреждения или лечения инфекций у человека или животных против патогенных микробов, появляющихся вместе или представляющих опасность совместного появления, причем способы включают местное применение комбинации, включающей по меньшей мере один активный ингредиент, эффективный против нескольких условно-патогенных штаммов грибков и бактерий из группы, состоящей из грибков Candida, Aspergillus, Fusarium, и аэробных бактерий:
грамотрицательные бациллы, Proteus, Pseudomonas, Chlamydia и/или энтеробактерии, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Citrobacter, Aeromonas, грамотрицательные кокки, такие как: Neisseria, Acinetobacter spp., грамположительные бациллы, такие как: Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительные кокки, такие как: Streptococcus spp.; анаэробные бактерии: грамотрицательные кокки, такие как: Bacteroides, Fusobacteria, грамположительные кокки, такие как: Peptococcus, Peptostreptococcus spp., грамположительные бациллы, такие как: Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium spp., микобактерии, такие как: Mycobacterium ulcerans, другие бактериеподобные микробы типа хламидий, особенно Chlamydia trachomatis.
Особенно успешны те способы лечения, в которых применяются комбинации, включающие по меньшей мере один активный ингредиент, эффективный против нескольких из следующих условно-патогенных микробов: Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida albicans, Torulopsis (Cand.) glabrata, Fusarium oxysporum, Trichosporon beigelii, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Mucor spp., Rhizopus spp.и/или Penicillium spp., либо в которых применяются комбинации, включающие по меньшей мере один активный ингредиент, эффективный против нескольких из следующих условно-патогенных микробов: аэробные бактерии: Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter aerogenes, Enterobacter faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Citrobacter spp., Aeromonas spp., грамотрицательные кокки: Neisseria meningitidis, Neisseria spp., Acinetobacter anitratus, грамположительные бациллы: Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительные кокки: стрептококки группы D, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes. Streptococcus faecalis, Streptococcus spp., анаэробные бактерии: грамотрицательные кокки: Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides spp., Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium nucleatum, грамположителъные кокки: Peptococcus magnus, Peptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, грам-положителъные бациллы: Clostridium welchii, Clostridium perfingens, Clostridium spp., Propionibacterium acnes, Eubacterium lentum и/или другие микробы из рода Chlamydia, такие как Chlamydia trachomatis.
Способ лечения осуществляется путем местного нанесения на место повреждения в эффективной дозе, соответствующей повреждению, комбинации по изобретению, предпочтительно в виде одной единой композиции:
а) включающей следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения:
i) фунгицид, предпочтительно типа азола или полиена,
ii) антибактериальное соединение, предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) бактериостатический сульфонамид,
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii составляет 0,1-10:0,1-10:10-200, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
Особенно успешны способы, в которых применяются синергичные композиции, включающие в качестве противогрибкового средства по меньшей мере одного представителя группы, состоящей из азолов, предпочтительно миконазол, итраконазол, еконазол, кетоконазол, флуконазол, и соединений, принадлежащих к группе полиенов, таких как натамицин и/или нафтитин, и включающие в качестве антибиотика по меньшей мере одного представителя следующей группы: азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, клиндамицин, клинкомицин, тиротрицин, магаинин, цекропин, натамицин, эритромицин, и в качестве сульфонамида - сульфадимидин и/или сульфаметоксазол.
Особенно рекомендуются способы, в которых применяются синергичные композиции, включающие в качестве активных ингредиентов азитромицин: миконазол:
сульфаметоксазол в соотношении масс 0,5-1,5:0,5-1,5:90-190, предпочтительно 1:1:140.
Следующим предметом изобретения являются способы лечения, представляющие собой подгруппу вышеописанного способа, то есть способа, предназначенного для лечения людей или ветеринарного лечения кожи с поврежденными участками эпителия, недостаточности эпителия, повреждений эпителия живой кожи, наружных язв, ожоговых повреждений, некрозов, вызванных облучением, ран для предупреждения или лечения инфекций, для восстановления эпителия, путем местного применения комбинации:
а) включающей следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения:
i) фунгицид, предпочтительно типа азола или полиена,
ii) антибактериальное соединение, предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) бактериостатический сульфонамид,
iv) активный ингредиент, способствующий циркуляции крови и внутренних сред организма, предпочтительно азулен или гвайазулен,
v) активный ингредиент, способствующий эпителизации, предпочтительно водонерастворимую соль цинка, например окись цинка;
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii:iv:v составляет 0,1-10:0,1-10:10-200:10-100:10-250, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
В соответствии с предпочтительным способом лечения согласно вышесказанному применяется синергичный препарат, включающий следующее: азитромицин 0,01-1,5%, предпочтительно 0,02%; миконазол 0,01-1,5%, предпочтительно 0,02%; сульфаметоксазол 1-19%, предпочтительно 2,8%; окись цинка 3-4%; азулен 0,05-0,20%, предпочтительно 0,12%; и в качестве носителя необязательно вазелин, ланалкол, цетилстеарат, парафин и/или пчелиный воск. Азулен может применяться и в виде эфирного масла ромашки и/или тысячелистника.
Другим предметом изобретения как подгруппа вышеописанных общих способов лечения является способ лечения людей или ветеринарного лечения полостей организма:
влагалища, прямой кишки и их эпителия, слизистых оболочек для предупреждения и лечения повреждений и инфекций, вызванных условно-патогенными для этих зон микроорганизмами, которые зачастую вызывают венерические заболевания у человека и животных, причем способ включает местное применение комбинации или композиции:
a) включающей следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения:
i) фунгицид, предпочтительно типа азола или полиена,
ii) антибактериальное соединение, предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) бактериостатический сульфонамид,
iv) активный ингредиент, способствующий циркуляции крови и внутренних сред организма, предпочтительно азулен или гвайазулен,
v) активный ингредиент, способствующий эпителизации, предпочтительно водо-нерастворимую соль цинка, например окись цинка;
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii:iv:v составляет 0,1-10:0,1-10:10-200:10-100:10-250, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
Применяемая в способе лечения композиция включает в качестве носителя по меньшей мере одно водонерастворимое растительное или минеральное масло, жир и/или воск, такой как вазелин, ланалкол, цетилстеарат и/или пчелиный воск. Они содержат каждый из активных ингредиентов, суспендированный, эмульгированный или растворенный в носителе.
Местное применение осуществляется предпочтительно с помощью мазей, шипучих таблеток, аэрозолей или пен в общепринятых носителях. Могут применяться аэрозоли и пены, содержащие в качестве добавочных носителей полисилоксан и/или олигосилоксан и необязательно сжатый газ, обеспечивающий попадание препарата на обрабатываемую поверхность.
При лечении следует использовать композиции в следующих дозировках: при использовании мазей, аэрозолей или пен равно необходимо, чтобы на обрабатываемой поверхности образовался слой в 10-15 мг/см2. Однако при использовании мазей, особенно с наложением марлевых повязок общую дозировку можно повысить до 20-90 мг/см2. Обычно достаточно одной или двух обработок в день. В начале лечения или при лечении больших открытых ран с сильными выделениями можно применять композицию по несколько раз в день.
При проведении лечения в соответствии с изобретением рекомендуется делать следующее:
Лекарство (мазь, аэрозоль, пену) можно наносить непосредственно на свежие, не очень чувствительные раны. В случае чувствительных и очень болезненных ран нужно использовать аэрозольные или пенообразующие формы, либо наносить мазь на марле, которой затем накрывают рану. Повязку меняют через каждые 12 или 24 часа. Эпителизация ран идет от краев к центру, путем заполнения раны из глубинных слоев вверх впечатляющим образом, и раны заживают без образования корки.
Ожоги, которым уже несколько дней или недель, и другие медленно заживающие раны, покрытые панциреобразной коркой, лечат следующим образом. Всю обрабатываемую поверхность покрывают композицией. Можно использовать аэрозоль или пену либо воспользоваться слоем марли, при этом повязку следует менять через каждые 12 или 24 часа. В зависимости от толщины корки композиция вызывает уменьшение болей уже через 10-30 минут, а после проникновения в твердую корку размягчает ее и делает гибкой. При последующих сменах повязки корка отделяется отдельными кусками. Однако еще под коркой начинается грануляция и впоследствии рана заживает в направлении снизу вверх.
Обработка полостей должна осуществляться на практике таким образом, чтобы на поврежденной слизистой оболочке образовался равномерный слой, содержащий вышеуказанную дозу в 10-15 мг/см2. Это можно сделать с помощью свечей соответствующего размера. Рекомендуется одна или две обработки в день. Обработку следует повторить, если композиция оказалась смытой или стертой.
При применении пены необходимо использовать головку с дозировочной насадкой, которой можно регулировать количество выходящего материала (предпочтительно от производителя).
Полости также можно обрабатывать с помощью одной или двух таблеток в день, которые вводятся в полость. Предпочтительны шипучие таблетки. Таблетка распадается примерно за 2-10 минут и комбинация оказывает действие на поврежденную или целую слизистую оболочку, залечивая или предупреждая образование язвы. Размер таблетки или свечи предпочтительно составляет от 2 до 4 г.
Преимущества фармацевтической композиции по изобретению резюмированы следующим образом, не претендуя на полноту:
при обработке кожных ран и язв с самого начала возникает сильное местное кровообращение, происходит уменьшение местных болей и дезинфекция. Не образуются корки и рубцы. В случае больших поверхностных ожогов не нужно удалять корку хирургическим путем. Образуется гладкая поверхность и кожа равна первоначальной по гибкости и качеству. Применение препарата несложное, не требуется предварительная дезинфекция. Мертвые ткани отделяются.
Она может применяться и для обработки солнечных ожогов, для ускорения местного кровообращения, для лечения рубцов.
Ингредиенты обеспечивают то, что образование ткани и эпителия происходит согласованно, поэтому основание кожи растет прикрепленным к основанию раны и при этом не образуется рубцевая кромка по краям раны и получается гладкая поверхность кожи. Вследствие безболезненного заживления отсутствуют подергивания мышц, суставы и мышцы могут свободно двигаться в течение всей процедуры.
В случае ожогов первой степени боли проходят в течение нескольких минут даже при большой площади ожога; при ожогах второй степени боли проходят в течение 15-20 минут в зависимости от размера поверхности.
Нет необходимости в удалении обожженной поверхности. Если приходится обрабатывать волдыри, то достаточно дренировать жидкость и покрыть поверхность композицией без удаления обожженных тканей.
Поверхность кожи заживает, практически не оставляя следа в случае ожогов первой и второй степени. При ожогах третьей степени остаются эстетически приемлемые последствия.
В случае пролежней, возникающих на месте давления (где практически отсутствует кровообращение, нарастает боль и ткани подвергаются некрозу, а затем инфекции), преимущества композиции такие же, как указано выше. Ранки в точках приложения давления на спине заживают несмотря на то, что больной лежит на них.
Композицию можно с успехом применять и при лечении укусов конечно, это не заменяет защитную вакцинацию (к примеру, против бешенства). Предотвращаются инфекции, унимается боль, происходит быстрая регенерация тканей.
Применение в и вокруг краев полостей с успехом залечивает раны в этой зоне без инфекций аналогичным образом.
При лечении и предупреждении венерических заболеваний и в области акушерства и гинекологии можно с успехом лечить следующие заболевания: генитальный герпес, остроконечная кондилома (после лазерной обработки), эпизиотомия, заживление вторичных ран после эпизиотомии, повреждения эпителия вульвы и др.
Комбинацию можно использовать для ветеринарного применения. К подлежащим лечению животным относятся домашние животные, дикие животные и домашние любимцы в той мере, в какой они доступны для регулярного лечения. Экономическими важными являются крупный рогатый скот, лошади, свиньи, собаки, кошки, обезьяны, лабораторные животные, олени, шерстные и пушные животные типа овец, лисы и др. Раны затягиваются в течение короткого времени с последующим выздоровлением животного. В большинстве случаев происходит практически полная регенерация меха животных.
Композиция применялась с успехом при лечении ран, относящихся к области ветеринарии и возникающих вследствие следующих заболеваний: абсцесс, межпальцевый абсцесс, свищ, язвы, твердая пиодерма, ожоги, отморожения, пролежни, рваные раны, различные виды дерматита, включая межпальцевый, мошоночный, стопный, аллергический дерматит, различные виды экземы, ссадины, нарывы, фурункулез, тепловые зоны, келоиды, зубная гранулема, мастит, повреждения панциря (у черепах), перианальная фистула, перианальный некроз, пустулезный дерматит, пиодермит, пиодерматоз кожных складок, подошвенная язва, подошвенная эрозия, ушибы, колотые раны и др.
Изобретение раскрывается на следующих примерах, не предназначенных для его ограничения.
I. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ
Величина МИК - это минимальная концентрация тестируемого материала в питательной среде, которая ингибирует пролиферацию (размножение) данного тест-организма в условиях испытания. При снижении концентрации тестируемого материала ниже ингибирующей концентрации начинается пролиферация.
Среды
Для бактерий: соевый бульон, содержащий как обычно расщепленный трипсином казеин, соевый пептон, глюкозу, хлористый натрий, кислый фосфат калия и дистиллированную воду.
Для грибков: питательная среда Сабуро, содержащая глюкозу, расщепленный трипсином казеин и воду.
Эксперименты проводились в помещении, свободном от микробов.
Для определения значений МИК готовили приблизительный ряд концентраций из образцов в питательной среде. Растворение проводили при 60°С на водяной бане. Состав концентрационного ряда:
- 100 мкл различных растворов образцов
- постоянный объем питательной среды (9,8 мл).
В 3-3 параллельных образца от каждого члена ряда инокулировали 10 мкл готового инокулята. Тестируемые образцы растворяли в растворителе. В качестве отрицательного контроля использовали питательную среду без тестируемого материала. Положительным контролем служила питательная среда + 100 мкл инокулята + необязательно растворитель.
Пример I.1. Значения МИК активных ингредиентов на 9 различных штаммах микробов
Тестировали следующие материалы: азитромицин, кларитромицин, эритромицин, миконазол, примицин-сульфат. Тест-организмы: бактерии - Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes; грибы -Aspergillus flavus, Fusarium oxyspomm, Candida albicans, Candida parapsilosis. Питательные среды: соевый бульон, питательная среда Сабуро. Растворители: метанол ч.д.а. и для примицин-сульфата смесь бутанол: этанол: вода в соотношении 1:1:2. Отрицательный контроль: питательная среда без тест-организмов. Положительный контроль: питательная среда и 10 мкл инокулята.
После приготовления инокулята и инкубации определяли значения МИК согласно вышеизложенному. Результаты приведены в табл.I.
Значения МИК (мкг/мл)
Азитромицин эффективен против всех исследованных бактерий, включая Escherichia coli. Пролиферацию кокков ингибировали все вещества. Примицин обладает приемлемой активностью против грибков типа Candida, но не против всех исследованных бактерий. Миконазол ингибирует все исследованные грибки и кокки.
Пример I.2. Определение значений МИК у мазей, содержащих различные активные ингредиенты, на штамме Staphylococcus aureus
Тестировали 9 мазей, используя следующие маркировки: AMS, Ø, А, М, S, AM, AS, MS, AMS-P20, 28-alk (значения маркировок указаны в табл.II, где приведены конечные результаты), а в качестве тест-организма использовали штамм Staphylococcus aureus АТСС 6538, полученный из DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH). Составы мазей были идентичны и соответствовали примеру II/1 с тем отличием, что активными ингредиентами были те, что перечислены в табл.II. Образцы мазей растворяли в 1-бутаноле х.ч. Максимальная концентрация мази, которую удавалось растворить, составляла 10 мг/мл. Положительный контроль: питательная среда+100 мкл инокулята + 100 мкл 1%-ного 1-бутанола. Значения МИК соответствуют концентрации мази, при которой не наблюдалось пролиферации в соответствующем растворе. Результаты представлены в табл.II.
Результаты свидетельствуют о синергизме в отношении исследованного микроба. Добавление и миконазола и сульфаметоксазола повышало эффективность азитромицина. Наименьшее значение МИК наблюдалось в присутствии всех трех активных ингредиентов. Носитель не уменьшал активности.
Общий метод, используемый в нижеследующих примерах I.3-I.10.
Метод цилиндра на чашке (метод диффузии в агаре). Этот биологический метод зависит от диффузии антибиотика из вертикального цилиндра через слой затвердевшего агара в чашке Петри в том смысле, что рост добавленного микроорганизма полностью предотвращается в кольцевой зоне вокруг цилиндра, содержащего препарат антибиотика.
Среды
Для бактерий: - агаризованная среда Мюллера-Хинтона, содержащая 4 г мясного пептона, 17,5 г кислотного гидролизата казеина, 1,5 г крахмала, 17 г агара, 1000 мл дистиллированной воды;
- агаризованная триптоно-соевая среда, содержащая 15 г панкреатического гидролизата казеина, 5 г папаинового гидролизата соевых бобов, 5 г хлористого натрия, 15 г агара в 1000 мл дистиллированной воды.
Для грибков: - агаризованная декстрозная среда Сабуро, содержащая 40 г декстрозы (глюкозы), 10 г пептона, 15 г агара, 1000 мл дистиллированной воды;
- агаризованная триптоно-соевая среда.
Среды инокулировали, используя 0,12-2 мл культуры, разведенной физраствором так, что число микроорганизмов составляло 104-106 клеток/мл в слое агара.
Для определения использовали пластиковые чашки Петри (20×100 мм), а слой агара составлял около 4 мм. Каждый образец тестировали на 3 параллельных инокулированных чашках Петри:
Пример I.3. Ингибирующее действие мазей на различные тест-организмы (антимикробная способность)
Тестируемые образцы: активные ингредиенты в виде мази согласно Примеру II.2:
азитромицин, сульфаметоксазол, миконазол, азитромицин + сульфаметоксазол, азитромицин + миконазол, сульфаметоксазол + миконазол. Мазь без каких-либо антимикробных соединений служила в качестве холостого образца.
Образцы мазей вносили в цилиндр диаметром 7,5 мм и инкубировали 24 часа в случае бактерий и 48 часов в случае грибков при соответствующей температуре. Результаты представлены в табл.III.
Зона ингибирования в мм
Совместное присутствие азитромицина, сульфаметоксазола и миконазола делает эту мазь эффективной против всех исследованных штаммов бактерий и грибков. В случае Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens и Clostridium perfringens проявлялся синергизм между азитромицином и сульфаметоксазолом, который взаимно повышал их активность. Грамположительная бацилла Clostridium perfringens, по-видимому, чувствительна к какому-то другому компоненту мази, вероятно, к эфирным маслам (масла ромашки и тысячелистника).
Пример I.4. Антимикробное действие вагинальных таблеток
Таблетки получали согласно Примеру II.6. Антимикробную способность таблеток тестировали методом цилиндра на чашке, описанным в Примере I.3, однако таблетки помещали на поверхность агара, а не в цилиндр. Образцы инкубировали, как описано ранее. Результаты представлены в табл.IV.
Результаты показывают, что форма таблетки эффективна против аэробных, анаэробных бактерий и грибков in vitro.
Пример I.5. Антимикробное действие аэрозольных форм
Аэрозоли получали согласно Примеру II.9. Микробиологическое тестирование на мазей и аэрозолей выполняли параллельно с методом цилиндра на чашке, как описано в Примере I.3. Образцы распыляли в шприц и сразу после этого образцы вносили в цилиндр. Результаты представлены в табл.V.
Зона ингибирования в мм
Вышеприведенные данные свидетельствуют о хороших результатах для обеих форм. Образцы из аэрозолей образуют большие зоны ингибирования, чем мази, вероятно, вследствие того, что носитель
- гексаметилдисилоксан - способствует диффузии активных ингредиентов.
Пример I.6. Антимикробная эффективность комбинаций с эритромицином в виде мази
Тестируемые образцы: тестировали следующие активные ингредиенты в виде мази, описанной в Примере II.1: эритромицин, сульфаметоксазол, миконазол, эритромицин + сульфаметоксазол, эритромицин + миконазол, эритромицин + сульфаметоксазол + миконазол. Мазь без каких-либо антимикробных соединений служила в качестве холостого образца.
Мази получали согласно Примеру II.3. Антимикробную эффективность этих препаратов тестировали методом цилиндра на чашке, как описано в Примере I.3.
Результаты представлены в табл.VI.
Из вышеприведенных данных следует, что мази обладают большой антибактериальной и противогрибковой способностью. Выявлен четкий синергический эффект между эритромицином и миконазолом.
Пример I.7. Антимикробное действие мазей
Мази получали согласно Примеру II.2, при этом азитромицин заменили на кларитромицин и тестировали, как описано в Примере I.3.
Тестируемые образцы: тестировали следующие активные ингредиенты в виде мази, описанной в Примере II.1: кларитромицин, сульфаметоксазол, миконазол, кларитромицин + сульфаметоксазол, кларитромицин + миконазол, кларитромицин + сульфаметоксазол + миконазол. Мазь без каких-либо антимикробных соединений служила в качестве холостого образца. Результаты представлены в табл.VII.
Из вышеприведенных данных следует, что мази обладают большой антибактериальной и противогрибковой способностью. Выявлен четкий синергический эффект между кларитромицином и миконазолом.
Пример I.8. Сравнительное антимикробное тестирование свечей для ректального применения и мазей
Свечи получали согласно Примеру II.7. Микробиологическое тестирование проводили методом цилиндра на чашке, как описано в Примере I.3. Образцы свечей сравнивали с образцами мазей на одной и той же чашке Петри. Свечи нарезали на цилиндры высотой 4 мм и диаметром 7 мм и вставляли в лунки в слое агара. При температуре инкубации в 37°С свечи плавились и активные ингредиенты могли диффундировать в слой агара. Результаты представлены в табл.VIII.
Зона ингибирования в мм
Из вышеприведенных данных следует, что обе формы эффективно ингибируют аэробные и анаэробные бактерии, а также грибки. Большие зоны ингибирования образцов свечей отнесены на счет носителей и того, что препарат разжижается при 37°С, что способствует диффузии активных ингредиентов.
Пример I.9. Антимикробная эффективность мазей
Мази получали согласно Примерам II.11 и II.12, используя полиеновый противогрибковый препарат нистатин вместо миконазола. Антибактериальную и противогрибковую способность препаратов тестировали методом цилиндра на чашке, как описано в Примере I.3.
Из результатов следует, что эти мази проявляют выраженное антимикробное действие как против грибков, так и против бактерий.
Пример I.10. Антимикробная эффективность мазей
Мази получали согласно Примерам II.11 и II.12, используя полиеновый противогрибковый препарат нафтитин вместо миконазола. Антибактериальную и противогрибковую способность препаратов тестировали методом цилиндра на чашке, как описано в Примере I.3.
Из результатов следует, что эти мази проявляют выраженное антимикробное действие как против грибков, так и против бактерий.
II.КОМПОЗИЦИИ
Пример II.1. Мазь
Вышеприведенная композиция обеспечивает 102-кратный диапазон концентраций при оценке значений МИК на культурах микробов, которые мы считаем важнейшими (тесты I.1 и I.2). Ее можно использовать в качестве мази.
Общий способ получения мазей
Делают навески окиси цинка и сульфонамида и тщательно измельчают в ступке, после чего порошковую смесь переносят в сосуд, предварительно взвешенный вместе с мешалкой. В другой сосуд вносят нужное количество цетилстеарата, ланалкола, белого воска, вазелина, парафина и эту смесь расплавляют. Расплав добавляют порциями в порошковую смесь при постоянном перемешивании и охлаждении ледяной водой. Азитромицин и миконазол растворяют в абсолютном спирте и туда же добавляют навески эфирного масла ромашки и тысячелистника. Полученный при этом голубой раствор добавляют с перемешиванием в охлажденную мазь. Исходную белую мазь перемешивают до получения однородного синего цвета. После этого добавляют с перемешиванием требуемое количество парафина. Получают голубую мазь, которая готова к употреблению. Срок хранения в закрытых тюбиках в нормальных условиях составляет не менее 2 лет.
Пример II.2. Мазь
Получение: см. Пример II.1.
Пример II.3. Мазь
Получение: см. Пример II.1.
Пример II.4. Мазь
Получение: см. Пример II.1.
Пример II.5.
Мазь для ветеринарного применения
Получение: см. Пример II.1.
Пример II.6. Мазь
Получение: см. Пример II.1.
Пример II.7. Мазь
Получение: см. Пример II.1.
Пример II.8. Таблетки для вагинального применения
Сначала готовят следующие смеси:
a) миконазол и азулен смешивают в ступке с сульфаметоксазолом, который добавляют порциями перед остальными ингредиентами, добавляют 300 г лактозы с перемешиванием, а затем просеивают через сито с размером пор 0,630 мм,
b) Aerosil 20 смешивают со 100 г лактозы и смесь просеивают через сито с размером пор 0,630 мм,
c) бикарбонат натрия и адипиновую кислоту пульверизируют и смешивают вместе, после чего просеивают через сито с размером пор 0,200 мм,
d) просеивают Mg-стеарат через сито с размером пор 0,200 мм. Смеси а+b+с перемешивают и гомогенизируют. Затем добавляют Mg-стеарат и гомогенизируют. После этого получают таблетки практически общепринятым способом.
Пример II.9. Таблетки для вагинального применения
Таблетки получают из вышеприведенных компонентов общепринятым способом. Таблетки распадаются во влагалище за 10 минут.
Пример II.10.
Свечи для ректального применения
Получение: 100 штук свечей на 300 мг получают из вышеприведенных компонентов общепринятым способом.
Пример II.11.
Свечи для вагинального применения
Получение: 100 штук свечей на 300 мг получают из вышеприведенных компонентов общепринятым способом.
Пример II.12.
Свечи для ректального или вагинального применения
Получение: см. Пример II.9.
Пример II.13. Аэрозоль
Получение: готовят мазь из соответствующих ингредиентов согласно Примеру II.1. Этот продукт растворяют в холодном (10-15°С) гексаметилдисилоксане DM 0.65 (Wacker-Chemie GmbH) с предосторожностями из-за опасности возгорания. Продукт расфасовывают в баллончики с учетом его большого удельного объема, так что баллончики заполняют примерно наполовину. Его можно распылять при помощи воздушного насоса на обрабатываемую поверхность с образованием равномерного маслянистого слоя.
Пример II.14.
Пена
Получение: готовят мазь согласно Примеру II.1, используя те же ингредиенты, которые растворяют в холодном (10-15°С) гексаметилдисилоксане DM 0.65, после чего добавляют полидиметилсилоксан DM 100 (Wacker-Chemie GmbH). Образуется суспензия, которую расфасовывают в баллончики вместе с инертным сжатым газом в соотношении 75% газа, 25% композиции. При нанесении на обрабатываемую поверхность образуется пена, которая оседает с образованием равномерного маслянистого слоя, покрывающего поверхность в течение 24 часов.
III. СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ IN VIVO
Пример III.1.
Обработка ожоговой раны
Пациент C.J., мужского пола, 30 лет, получил ожоги II степени, охватывающие примерно 900 см2 поверхности правой голени, вызванные разбавителем краски, который был пролит на его брюки и загорелся. В травмопункте рану обработали препаратом Merbromin® (активный ингредиент - меркурохром). Через 1 неделю образовалась толстая корка и были сильные боли, планировалась пластическая операция. Мы начали регулярную обработку этой раны, покрытой коркой толщиной 4-8 мм, один раз в день голубой мазью, полученной согласно Примеру II.1. Корка начала отделяться в первый день, а под ней поверхность была воспалена с дурным запахом и сильными выделениями. Боль прошла в течение первого дня. Начиная с 6-го дня, наблюдалось образование новой кожи по контуру раны. На 8-й день поверхность с выделениями уменьшилась до двух полосок 1×4-6 см. Открытая рана исчезла на 9-й день. Пациент уехал за рулем своей машины на расстояние в 460 км без болей и усталости. Рана наконец зажила без рубцов.
Пример III.2. Ранние клинические результаты на людях
Лечение проводилось в амбулаторных условиях с помощью препарата согласно Примеру II.6. Мазь наносили локально, вначале один или два раза в день или чаще по мере необходимости, если были сильные выделения или эксудация. Раны без эксудата не покрывали или больше не покрывали марлей.
K.CS., мужского пола, возраст 4 года, с диагнозом ожога третьей степени на правой стороне левой ноги размером 2×3 см. Его лечили препаратом и рана полностью зажила в течение 11 дней.
F.A., мужского пола, возраст 31 лет, два года назад поставлен диагноз варикоза, сейчас у него дерматосклероз на правой нижней конечности с 4 язвами (одна из них размером 2,5×1 см) в центре склеротической зоны. Его лечили препаратом и язвы закрылись, раны зажили через 7 недель.
M.J., женского пола, возраст 66 лет, с диагнозом диабета, гипертонии и варикоза на левой нижней конечности, с сильным выделением эксудата из язвы размером 3×4 см. Ее лечили препаратом и язва закрылась и рана зажила через 9 недель (см. фотографии на фиг.1 и 2).
D.J., женского пола, возраст 50 лет, с диагнозом тромбофлебита уже 25 лет, поступила на лечение язвы на првой нижней конечности, чуть выше лодыжки на внутренней стороне. Ее лечили препаратом и язва закрылась и рана зажила через 4 недели.
М.К., мужского пола, возраст 68 лет, с диагнозом варикоза, язва размером 3×6 см на левой нижней конечности продолжительностью 2 месяца. Ее лечили препаратом и язва закрылась и рана зажила через 11 недель (см. фотографии на фиг.3, 4).
S.O., женского пола, возраст 77 лет, с диагнозом варикоза, глубокая язва размером 1×1 см на левой нижней конечности чуть выше лодыжки. Ее лечили препаратом и язва закрылась и рана зажила через 10 недель.
Пример III.3. Ветеринарное лечение.
В последующем представлено лечение семи различных видов животных на конкретном примере одного-двух животных из каждой группы. Все случаи зарегистрированы в Ветеринарной клинике Будапешта. Раны и повреждения обрабатывали мазью, полученной согласно Примеру II.6. Улучшение регистрировали ветеринарные врачи:
a) лошадь, возраст 3 года, кобыла-полукровка венгерской породы, весом 350 кг. История болезни: 11.04.2002 ожог и рваная рана на конечности. Лечение: локально, 2 раза в день, без повязки. 20.04.2002 рана зажила;
b) морская свинка, возраст 2 года, самка, весом 50 г. История болезни: 14.03.2002 покусана собакой. Лечение: локально, 1 раз в день. 24.03.2002 рана закрылась, выздоровление;
c) черепаха, возраст 13 лет, самец, весом 500 г. История болезни: 11.03.2002 покусана собакой, разорван панцырь, повреждены мягкие ткани. Лечение: локально, 2 раза в день на рану. 12.04.2002 рана закрылась, определенное улучшение;
d) собака, возраст 13 лет, самец, пудель, весом 7 кг. История болезни: 23.01.2001 ожоговая рана. Лечение: 2 раза в день, локально. 02.02.2002 выздоровление;
e) собака, возраст 3 года, самец, белый терьер, весом 10 кг. История болезни:
25.01.2001 ошпарена на груди, ожоговая рана первой степени. Лечение: 1 раз в день, локально. 11.04.2001 рана зажила, полное выздоровление.
Пример III.4. Лечение венерических болезней у людей
Использовали таблетки согласно Примеру II.8 на следующих 3 группах женщин, страдающих бактериальным вагинозом (15 случаев), вульвовагинальным кандидозом (21 случай) и вагинитом, вызванным Trichomonas (6 случаев), соответственно. Все женщины были в репродуктивном возрасте и более или менее заражены всеми 3 типами микробов. Эти три группы были установлены на основании преобладающей вагинальной инфекции, наблюдаемой следующими способами: анамнез, медосмотр, значение рН вагинальной жидкости, КОН-тест, микроскопия мазка вагинальной жидкости. Лечение: после вечерней ванны вводили 1 таблетку во влагалище на протяжении 3 дней. Определяли вагинальное значение рН до и после лечения. Результаты по 42 пациентам, подвергавшимся лечению за период 3 месяцев, приведены ниже в табл.IX, Х и XI соответственно; указаны средние значения рН.
Бактериальный вагиноз (15 случаев)
Вульвовагинальный кандидоз (21 случай)
Трихомоноз (6 случаев)
Специалисты должны понимать, что по большей части такое лечение проводилось в сочетании с приемом медикаментов. В случае трихомоноза лечение дополнялось приемом препарата Klion и лечением полового партнера.
Подводя итог, можно утверждать, что применение таблеткок является перспективной альтернативой для лечения всех трех клинических состояний, поодиночке или (как это чаще всего бывает на практике) в сочетании.
Пример III.5. Применение мази в акушерстве и гинекологии
Мазь из Примера II.6 использовали при гинекологическом лечении различных ран в сумме на 80 пациентах, страдающих заболеваниями, перечисленными в табл.X.
Лечение: кусочек марли с обеих сторон смазывали мазью и накладывали на рану или на поверхность раны. Марлю сменяли один или два раза в день. Раны обычно закрывались в течение 2-3 недель. Выздоровление наступало в пределах 4-16 недель.
Изобретение относится к области медицины. Фармацевтическая композиция включает активные ингредиенты, слаборастворимые в воде, в виде одной единой композиции против микробов, патогенных для человека и животных, по меньшей мере один активный ингредиент, эффективный против нескольких условно-патогенных штаммов из группы, состоящей из грибков Candida, Aspergillus и/или Fusarium, и аэробных бактерий: грамотрицательных бацилл, таких как Proteus, Pseudomonas, энтеробактерии, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Citrobacter, Aeromonas, грамотрицательных кокков, таких как Neisseria, Acinetobacter spp., грамположительных бацилл, таких как Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительных кокков, таких как Streptococcus spp.; анаэробных бактерий: грамотрицательных кокков, таких как Bacteroides, Fusobacteria, грамположительных кокков, таких как Peptococcus, Peptostreptococcus spp., грамположительных бацилл, таких как Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium spp., и микобактерий, таких как Mycobacterium ulcerans, бактериеподобных микробов типа хламидий, таких как Chlamydia trachomatis. Композиция содержит, диспергированные в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения, по меньшей мере один фунгицид, типа азола или полиена, антибактериальное соединение типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида, бактериостатический сульфонамид. Дополнительные ингредиенты включают окись цинка и азулен. Применяется в виде мази, таблеток, шипучих таблеток, свечей, пены. Изобретение обеспечивает широкий спектр антибактериального действия при обработке поврежденной поверхности кожи или полости тела и долгосрочную защиту от грибков и микроорганизмов. 2 с. 19 з.п. ф-лы, 12 табл., 4 ил.
a) данная композиция включает активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения, которые принадлежат к следующим группам:
i) по меньшей мере один фунгицид предпочтительно типа азолов или полиена,
ii) по меньшей мере одно антибактериальное соединение предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) по меньшей мере один бактериостатический сульфонамид,
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii составляет 0,1-10:0,1-10:10-200, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
аэробные бактерии: грамотрицательные бациллы, такие, как Proteus, Pseudomonas, энтеробактерии, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Citrobacter, Aeromonas, грамотрицательные кокки, такие, как Neisseria, Acinetobacter spp., грамположительные бациллы, такие, как Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительные кокки, такие, как Streptococcus spp.; анаэробные бактерии: грамотрицательные кокки, такие, как Bacteroides, Fusobacteria, грамположительные кокки, такие, как Peptococcus, Pepto-streptococcus spp., грамположительные бациллы, такие, как Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium spp., микобактерии, такие, как Mycobacterium ulcerans, и/или бактериоподобные микробы типа хламидий, такие, как Chlamydia trachomatis, и включающая в качестве антибиотика по меньшей мере один из следующей группы: азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, клиндамицин, клинкомицин, тиротрицин, магаинин, цекропин, натамицин, эритромицин и в качестве сульфонамида сульфадимидин и/или сульфаметоксазол.
а) данная композиция включает следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения, которые принадлежат к следующим группам:
i) по меньшей мере один фунгицид предпочтительно типа азола или полиена,
ii) по меньшей мере одно антибактериальное соединение предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) по меньшей мере один бактериостатический сульфонамид,
iv) активный ингредиент, способствующий циркуляции крови и внутренних сред организма, предпочтительно азулен или гвайазулен,
v) активный ингредиент, способствующий эпителизации, предпочтительно водонерастворимая соль цинка, например окись цинка;
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii:iv:v составляет 0,1-10:0,1-10:10-200:10-100:10-250, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
а) данная комбинация включает следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения, которые принадлежат к следующим группам:
i) по меньшей мере один фунгицид предпочтительно типа азолов или полиена,
ii) по меньшей мере одно антибактериальное соединение предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) по меньшей мере один бактериостатический сульфонамид,
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii составляет 0,1-10:0,1-10:10-200, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
аэробные бактерии: грамотрицательные бациллы, такие, как Proteus, Pseudomonas, энтеробактерии, Escherichia coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Citrobacter, Aeromonas, грамотрицательные кокки, такие, как Neisseria, Acinetobacter spp., грамположительные бациллы, такие, как Corynebacterium spp., Bacillus sphaericus, грамположительные кокки, такие, как Streptococcus spp.; анаэробные бактерии: грамотрицательные кокки, такие, как Bacteroides, Fusobacteria, грамположительные кокки, такие, как Peptococcus, Pepto-streptococcus spp., грамположительные бациллы, такие, как Clostridium, Propionibacterium, Eubacterium spp., микобактерии, такие, как Mycobacterium ulcerans, и/или бактериеподобные микробы типа хламидий, такие, как Chlamydia trachomatis.
а) данная комбинация включает следующие активные ингредиенты, слаборастворимые в воде при 20-100°С (<50 мкг/мл при комнатной температуре) и приемлемые для лечения людей или ветеринарного лечения, которые принадлежат к следующим группам:
i) по меньшей мере один фунгицид предпочтительно типа азолов или полиена,
ii) по меньшей мере одно антибактериальное соединение предпочтительно типа эритромицина, азалида, линкозамида, полипептида,
iii) по меньшей мере один бактериостатический сульфонамид,
iv) активный ингредиент, способствующий циркуляции крови и внутренних сред организма, предпочтительно азулен или гвайазулен,
v) активный ингредиент, способствующий эпителизации, предпочтительно водонерастворимая соль цинка, например окись цинка;
b) причем данные активные ингредиенты диспергированы в носителе, фармацевтически приемлемом по месту применения,
c) и соотношение масс данных активных ингредиентов i:ii:iii:iv:v составляет 0,1-10:0,1-10:10-200:10-100:10-250, при этом доля носителя составляет 80-99 мас.%.
азитромицин 0,01-1,5, предпочтительно 0,02; миконазол 0,01-1,5, предпочтительно 0,02; сульфаметоксазол 1-19, предпочтительно 2,8; окись цинка 3-4; азулен 0,05-0,20, предпочтительно 0,12, предпочтительно в виде эфирного масла ромашки и/или тысячелистника; и в качестве носителя необязательно вазелин, ланалкол, цетилстеарат, парафин и/или пчелиный воск, а также необязательно полисилоксан, олигосилоксан и газ-носитель.
| Приспособление в пере для письма с целью увеличения на нем запаса чернил и уменьшения скорости их высыхания | 1917 |
|
SU96A1 |
| КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЙ АГЕНТ | 1996 |
|
RU2166934C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕЗИНФИЦИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА | 1993 |
|
RU2039735C1 |
| RU 94021356 A1, 10.08.1996 | |||
| Способ получения антибактериального препарата | 1974 |
|
SU573118A3 |
