Способ получения производного хинолина или его соли Советский патент 1993 года по МПК C07D215/38 A61K31/47 

Изобретение относится к производным хинолина, обладающим прекрасным ин- гибирующим действием по отношению к ацил-СоА-холестеринацилтрансферэзе (АЦАТ). Соединения изобретения ингиби- руют абсорбцию холестерина кишечным трактом млекопитающего и, кроме того, Сдерживают накопление эфира холестерина на стенках Сосудов, вследствие чего применимы для использования, в качестве лекарств для профилактики и лёч ИЙУК-иперхолестеролемии, атеро- склерИв м различных, вызванных ими заболеваний (например, ишемических заболеваний сердца, таких как инфаркт миокарда, церебрососудистых нарушений типа церебрального инфаркта, церебральной апополексии и т.д.).

В описании патента США № 3862152 специально упомянуты 6-хлор-4-фенил-3-(3- фенилуреидо)хинолин (соединение А), 6- хлор-3/3-(4-хлорфенил)уреидо/-4-фенилхи- нолин (соединение В) и 3-(3-бензилуреидо)- б,7-диметокси-4-фенилхинолин. (соединение С), обладающие противоязвенным действием.

Известно также, что 6-хлор-З-фенил (или п-хлорфенил) ацетамидо-4-фенилхино- лин эффективен в качестве антитрихомо- носного или противоязвенного средства (см. патент США № 3798226).

Однако каких-либо сообщений или упоминаний о том, что вышеперечисленные соединения обладают фармакологической активностью направленной против артериосклероза, например, АЦАТ-ингибирующей активностью и способностью снижать содержание холестерина в крови, неизвестно, и с этой точки зрения указанные соединения не рассматривались.

Таким образом, не было известно, что соединения А, В и С и их аналоги применимы в качестве лекарств для лечения артериосклероза.

Исследована физиологическая активность вышеуказанных соединений А, В и Си их аналогов, в результате чего обнаружено, что-известные соединения, такие как соединение В и т.д., а также новые соединения, не описанные конкретно в вышеприведенных ссылках, обладают сильной по отношению к АЦАТ ингибирующей активностью и применимы в качестве лекарств для лечения артериосклероза.

Изобретение относится к АЦАТ-ингибирующей композиции, содержащей производное хинолина общей формулы

NH-iCH2VСП

.0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

N

(OV

где R представляет атом водорода, алкил или арил, m и п 0 или 1, и каждое из колец А, В и С может иметь заместитель(и) или его соль.

Новым производным хинолина формулы (1), в которой m - 1 или m 0 и кольцо В имеет .заместитель(и) и кольцо С замещено атомом(ами) фтора, иными словами, при m 1 каждое из колец А, В и С может иметь заместитель(и), а при m 0 каждое из колец А и С может иметь заместителей) и кольцо В имеет заместитель(и) или. кольцо С замещено атомом(ами) фтора, если кольцо В незамещено, или их солям.

Рекомендуется, чтобы алкильные группы под символом R в формуле (1) были алки- лами нормального или изо-строения с 1-8 атомами углерода, такими как: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор- бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, нео- пентил,гексил, гептил, октил и т.п.

Рекомендуется, что аралкильные группы под символом R были фенилалкилами с 7-9 атомами углерода, такие как бензил, 1-фенилэтил. 2-фенилэтил, 2-фенилпропия, 3-фенилпропил и т.п., в которых бензольное кольцо может быть замещено теми же заместителями, что кольца А, В и С, о чем речь идет ниже. Любые другие группы R могут включать гетероалкил с 5-8 атомами углерог да, содержащие.гетероцикл, такой как: тио- феновый, фурановый или пиридиновый цикл вместо бензольного цикла вышеуказанного фенилалкила. Рекомендуемым значением для R является водород.

Значения для п может быть 0 или 1, но предпочтительно rv 0.

Каждое из колец А, В и С может иметь заместитель(и). Примеры заместителей включают атом галоида, возможно галоиди- рованную низшую алкильную группу, возможно галоидированную низшую алкилтиогруппу, возможно галоидированную низшую алкоксйгруппу, нитрогруппу, возможно этерифицированный карбоксил, гидроксил, С1-С4-алцилоксигруппу (например, формилокси-, ацетокси-, пропионилок- си-, бутилилоксигруппу и т.д.) и Ci-Сз-ацил (например, формил, ацетил, пропионил и т.д.). Атом галоида в вышеприведенном перечне может быть фтор, хлор, бром или йод.

Возможно галоидированным низшим алкилом может быть алкил нормального или изо-строения с 1-6 атомами углерода и такой низший алкил может быть замещен двумя-пятью атомами галоида, такой как: метил, хлорметил, дифторметил, трихлорме- тил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2- трифторэтил, пентафторэтил, пропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, 2-триме- тилэтил. бутил, 4.4,4-трифторбутил, изобу- тил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпен- тил, 4-трифторметилбутил, гексил, 6,6,6- трифторгексил или 5-трифторметил пентил.

Возможно галоидированной низшей ал- коксигруппой и возможно галоидированной низшей алкилтиогруппой могут быть труппы, образованные сочетанием вышеперечисленных алкилов с атомом кислорода или серы.

Возможно этерифицированным карбоксилом, может быть карбоксил, этерифици- рованный алкилом с 1-6 атомами углерода, такими как: метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, втор- бутилом, трет-бутилом, пентилом или гекси- лом.

Заместитель(и) в кольцах А, В и С могут находиться в любом положении этих колец, и такие заместители могут быть одинаковыми или различными, число этих заместителей может быть 1-4. Приемлемые положения замещения в хинолиновой системе являются положения 6- и/или 8 для кольца А, 2 - положение для кольца 2 и 2 - и/или 4 - положения для кольца С. Приемлемыми заместителями для кольца С могут служить атом(ы) хлора или фтора, и особенно предпочтительно 2,4-дифторзамещен- ное кольцо С.

Соли производных хинолина формулы (1) могут быть солями с органическими или неорганическими кислотами, такими как: хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, мётансульфоновая кислота, фумаровая кислота, мэлеиновая кислота, лимонная кислота, винная кислота или солями с щелочным металлом или щелочноземельным металлом, таким как: натрий, калий или кальций.

Представительные примеры производных хинолина общей формулы (I) включают следующие соединения.

(1) Производные хинолина общей формулы (la):

R3

NHCNH it О

/ VF

где Ra и Рз одинаковы или различны и каждый представляет атом галоида или Ci-C4 - алкил,или их соли.

Атомами галоида под символами R2 и Яз могут быть атомы хлора, брома или йода. Ст-С4 - алкилом под символами Нз и R/J может быть метил, этил, н-пропил, изобутил, н-бутил и т.д. Предпочтительные примеры для RI включают: хлор. метил, этил и изопропил, предпочтительные примеры для RS включают: хлор и метил.

(2) Производные хинолина общей формул ы{1 в): .

0

5

где R4 и Rs одинаковы или различны и каждый представляет Ci-Gi - алкил, Ra принимает вышеуказанные значения, и их соли.

. С1 С4-алкилы для символов R и RS могут быть те же, что указаны выше для Ra. Предпочтительно, чтобы и R и RS представляли метил.

Производные хинолина общей формулы

(I) и их соли могут быть синтезированы, например, реакцией соединения общей формулы (II а)

или его солью с соединением общей форму- 40 .лы(Ш.в):

(CH2VR.

или его солью,R

где02 -МСО. илиСН -МН или RI;

Q2 -NH2, если Qi -NCO или -NCOX. RI представляет алкил или аралкил; X представляет атом галоида, а другие символы принимают вышеуказанные значения.

Алкильные и аралкильные группы

для символа RI могут быть теми же. что

и указанные выше для R. Атомом галоида для символа X может быть атом Ci

или Вг.

Ниже приведены более специфичные способы синтеза соединений формулы

0).

(Способ А)

Wb(CH2)nNCO-- (I)

(til)

(Символы в вышеприведенных формулах принимают вышеуказанные значения)10 (Способ В) (если R Н)

3DЩ) соон -----з. ОСсо%

А1ч АЗНДИРОВАНИЕ Ш

V)™N

(VI)

НАГРЕВАНИЕ

NCO

1гКНЛ,Нг

)

0) (Символы в вышеприведенных формулах принимают вышеуказанные значения) (Способ С) (если R Н) .

сох,Ф 1 (vtil tiiMRf m --У, r,coxUi (1)(wю

ИЛИ СХ3ОСОХ .Д:

(Символы в вышеприведенных формулах принимают вышеуказанные значения).30 (Способ D)

iJ r NH-fCHA- c)

N -II .

Uc °

s8jfYNxc,NH4CH2V

-4ix4 4

N

.(Id)

(Символы в формулах принимают вышеуказанные значения).

Вышеприведенные соединения формул (На), (Ills) и (H)-(VIII) могут быть использова- ны в виде их солей, как и в указанном ранее случае с соединением формулы (I).

(Способ А).

Соединение формулы (1) и его соль могут быть синтезированы реакцией производно- го 3-аминохинолина формулы (II) или его солью с изоцианатным сложным эфиром формулы (111),

Обычно реакцию проводят в соответствующем растворителе. Используемый рас10

15

0

5

0

5

0

5

0

5

творитель может быть любым инертным растворителем, например, простым эфиром, таким как: этиловый эфир, диизопропиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и диоксан; ароматический углеводород, такой как: бензол, толуол и ксилол; сложный эфир, такой как: метилацетат и этилацетат; кетон, такой как: ацетон и метилэтилкетон; пиридин; Ы,Ы-диметилформамил и т.п. Реакцию обычно проводят при 0-150°С, предпочтительно при 15-120°С. Количество используемого соединения формулы (III) обычно 1-5 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента по отношению к соединению формулы (II). Время реакции обычно 5-70 часов, предпочтительно 10-30 ч. хотя оно может меняться в зависимости от вида исходных соединений и используемых растворителей, температуры реакции и т.д.

(Способ В)

Соединение формулы (I), в которой R представляет водород, может быть синтезировано азидированием хинолин-3-карбоно- вой кислоты формулы (IV) с образованием соединения формулы (V), нагреванием его с получением 3-изоцианатохинолина формулы (VI) и наконец реакцией полученного в результате соединения формулы (VI) с амином формулы (VII).

На первой стадии описанного процесса могут быть применены любые известные способы превращения карбоновой кислоты в азид кислоты. К примеру, соединение формулы (IV) может быть превращено в соединение формулы (V) использованием в качестве азидирующего средства дифенил- фосфорилазида (ДФФА). Такую реакцию обычно проводят в тех же инертных растворителях, которые были указаны для способа А. Реакция может быть проведена в присущ етвии основания, такого как триэтиламин, трибутиламин или М-метилморфолин. Обычно реакцию проводят при 0-50°С, предпочтительно при 10-40°С. Количество используемого ДФФА 1-2 эквивалента, предпочтительно 1-1,5 эквивалента по отношению к соединению формулы (IV). Полученное в результате соединение формулы обычно превращают в изоцианатохинолин формулы (VI) нагреванием без предварительного выделения, хотя соединение формулы (V) может быть выделено и очищено обычными методами. Указанную реакцию превращения осуществляют нагреванием при 60-150°С, предпочтительно при 80- 120°С.

Полученное в результате соединение формулы (VI) выделяют известными способами или вводят в реакцию в виде реакционной смеси без выделения с соединением

формулы (VII) и получением целевого соединения формулы (I), в которой R представляет атом водорода. Реакция с соединением формулы (VII) может быть проведена в том же растворителе, что и применяемые в способе А. Обычно реакцию осуществляют при 20-130°С, предпочтительно при 60-120°С. Используемое количество соединение формулу (VII) обычно составляет 1-3 эквивалента, предпочтительно.1-2 эквивалента по отношению к соединению формулы (VI). Время реакции неограничено, если при этом достигается цель реакции

(Способ С)

Целевое соединение формулы (I), в которой R не является водородом, может быть также синтезировано и способом С.

Этот способ проводят первоначальной реакцией.исходного соединения формулы (II), в которой. R не является водородом, с соединением формулы СОХ2 или СХзОСОХ (где символы принимают вышеуказанные значения), например, фосгеном или трих- лорметилхлоркарбонзтом (димер фосгена) с образованием соединения формулы (VIII). Реакция мджет быть проведена в инертном растворителе, аналогичном растворителю, применяемому в способе А. Реакция может быть проведена в присутствии основания, такого как: триэтиламин, трибутиламин, N- мётилморфолин, пиридин или хинолин, если необходимо. Как правило, реакция может быть проведена при 0-60°С, предпочтительно при 10-40°С. При использовании фосгена, трихлорметилхлоркарбоната и т.п. количества этих реагентов обычно составляют 1-6 эквивалентов, предпочтительно 2-5 эквивалентов в пересчете на фосген по отношению к соединению формулы (II), в которой R не является атомом водорода.

. Полученное соединение формулы (VIII) выделяют известными способами или используют без выделения в виде реакционной смеси в реакции с соединением формулы (VI) с образованием соединения формулы (I). И эта реакция может быть проведена в инертном растворителе, аналогичном растворителю способа А. Если необходимо, реакция может быть ускорена введением основания, указанного выше при получении соединения формулы (VIII). Температура реакции обычно 20-150°С, предпочтительно 60-120°С. Кроме того, для ускорения реакции в реакционную смесь может быть добавлен 4-диметилзминопири- дин.

(Способ D).

Целевое соединение формулы (f), где m 1, а именно, соединение формулы (Id) может быть получено окислением целевого

соединения формулы (I), где m 0, а именно, соединения формулы (Ic). Окисление может быть осуществлено использованием перекиси водорода или органической надкисло- 5 ты, такой как: надмуравьиная кислота, надуксусная кислота, надтрифторуксусная кислота, надбензойная кислота или м-хлор- надбензойная кислота. Хотя реакционные условия зависят от характера применяемого

0 окислителя, тем не менее реакция может быть проведена в растворителе, такой как: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и водные растворы этих кислот, хлороформ, дихлорметан и

5 т.д., обычно при 10-100°С, предпочтительно при 20-80°С. Количество применяемого окислителя обычно 1-10 молей, предпочтительно молей на моль соединения формулы (Ic).

0Из соединений формулы (I). синтезированных способами А-Д и имеющих в кольцах А, В или С низшую алкоксигруппу(ы), при необходимости могут получены соединения, содержащие гидроксил(ы) реакции с

5 трехбромистым-бором или аналогичным реактивом. Реакцию обычно проводят в растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, четыреххлористом углероде, бензоле, толуоле и т.д.) при -20-80°С, пред0 почтительно при 0-30°С. Количестве используемого трехбромистого бора 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-5 эквивалентов на одну низшую алкокеигруппу.

Если синтезированные вышеописанны5 ми способами соединения формулы () содержат этерифицированный карбоксил или ацилоксигруппу в любом из колец А, В и С. при необходимости эти группы могут быть превращены соответственно в карбоксил

0 или гидроксил с помощью гидролиза. Гидролиз обычно проводят в присутствии гидро- ксида щелочного или щелочноземельного металла, такого как: гидроксид натрия, гид- роксид калия или гидроксид бария в раство5 рителе (например, спирте, таком как: метанол, этанол, пропзнол и т.п.). Температура реакции 0-100°С, предпочтительно 20-80°С.

Полученные вышеописанными способз0 ми целевые соединения формулы (I) могут быть выделены и очищены известными методами выделения и очистки (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией, пе5 рекристаллизацией и т.д.).

При получении соединения формулы (I) с основным атомом(ами) азота в свободной форме или/и, если кислотные группы, такие как карбоксил существуют в молекуле в свободной форме, в этом случае обычными способами могут быть получены соли этих соединений. Кроме того, при получении соединения формулы (I) в виде соли, оно обычным способом может быть превращено в свободную форму.

Соединения формулы (I) обладают прекрасным ингибирующим действием по отношению к ацил-СоА-холестеринацилтрансферазе (АЦАТ) и их острая токсичность и токсичность при неоднократном введении низка.

Известно, что АЦАТ является ферментом, связанным с этерификацией в клетках холестерина высшими жирными кислотами, и играет важную роль в абсорбции холестерина через тонкую кишку и накоплении сложных эфиров холестерина в клетках. Соответственно ингибиторы АЦАТ могут инги- бировать абсорбцию усааемого с пищей холестерина через кишечный тракт, ограничивать уровень повышения холестерина в крови, ограничивать накопление сложных эфиров холестерина в клетках при артерио- склеротических патологических нарушениях, а также могут предотвращать развитие артериосклероза.

Соединения формулы (I) применимы в качестве безопасных лекарств для профилактики и лечения типерхолестолемии, атеросклероза и вызванных ими заболеваний (например, ишемических заболеваний сердца, таких как инфаркт миокарда, церёбросо- судистые нарушения, типа церебрального

инфаркта, церебральной апоплексии и т.д.) у млекопитающих (например, мышей, крыс, хомяков, кошек, собак, лошадей, крупного рогатого скота, овец, обезьян, человека и т.д.).

При использовании соединений формулы (I) в качестве лекарств для лечения вышеуказанных заболеваний они могут быть введены перорально или парентерально в виде порошка, гранул, таблеток, капсул, инъекций и т.д., которые могут быть приготовлены смешиванием с обьТчным фармацевтическими приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. Соедине- ние формулы (I) рекомендуется вводить перорально при его использовании с целью ингибировать абсорбцию холестерина. Дозировка соединения формулы (I) зависит от типа соединения, пути введения, состо- яния и- возраста пациента и т.д. Например, при пероральном введении соединения формулы (I) взрослому больному гиперхолестеролемией вводят 0,005-50 мг, предпочтительно О,OS- 10 мг, более предпочтительно 0,2-4 мг соединения на кг веса больного в день, предпочтительно, поделенными для введения 1-3 раза в день.

Исходные соединения для синтеза сое- динений формулы (I) могут быть получены следующими способами. (Способ Е)

Использование: в качестве ингибитора по отношению к ацил-СоА-холестеринацил- трансферазе (АЦАТ). Сущность изобретения: продукт общей формулы I: 6 R5R / 13 мнчсн чс II о где RI -атом водорода или С1-С4 алкил; R2 - атом водорода, атом галоида, - ал- кип, галоид - С1 С4-алкил, С1-С4-алкоксиг-| руппа или галоид - - алкилтиогруппа, галоид Ci-C4 алкилтиогруппа, нитрогруппа или галоид - - аякоксигруппа; Ra - атом водорода, Ci-C4 - алкил или Ci-Ci - алкоксигруппа; RA атом водорода, Ci-C4 алкил или Ci-C4 - алкоксигруппа; RS - атом. водорода, атом галогена, Ci-C4 - алкил, Ci- С4 - аЯКоксигруппа, - алкилтиогруппа или гидроксил; Re представляет собой атом водорода, атом галогена, С1-С4 - алкоксигруппа, или Ci-Dj-алкил; Rю- атом водорода, атом галогена, - алкоксигруппа или алкил; Ri3 - атом водорода, Ci-Ce - алкил или бензил, который может быть замещен С-|-С4 - алкилом и гидрокси- лом; m 0 или 1; п 0 или 1 и в случае, когда m 0, тогда (1) по меньшей мере, один из RS, R6 и R; отличен от водорода или (II) все RS, Re и R представлены атомами водорода и. по меньшей мере, один из Rs, Rg, Rio, Rn и Ri2 представлен атомом фтора. Реагент I: продукт общей формулы; где кольца А и В имеют вышеуказанные значения. ел с Реагент II: продукт общей формулы: {cTHcH7v 2 где кольцо С имеет вышеуказанные значеR13 ния, где 02 - NCO, если QI - N-H или 02 - NH2, если QI - NCO или Rn, где RIS имеет NCOX значения, отличные от водорода, и X - представляет собой атом газогена, а А. В, С. Ria и п имеют вышеуказанные значения, и при необходимости окисляют полученное соединение до соответствующего соединения, где m 1. 2 табл. 00 со 00 со о со

N02CH2CH NOH

МЕТАЗОНОВАЯ КИСЛОТА

N02 ВОССТАНОВЛЕНИЕ

NHCOCH,

(xin

где X i означает отходящую группу, а другие символы принимают вышеуказанные значения. (Способ F)

О

ОСНОВАНИЕ

NH-CH CH-N02 W

.... АЦЕТИЛИРОВАНИЕ

Nn -------------

N-COCH,

ГИДРОЛИЗ

вдсел

NCH7CH( NH

. aV l

( }

где Ra представляет низший алкил, а другие (Способ G) символы принимают вышеуказанные значения.

NH-CH C(

(xvin

81

NH-CH CHCOOR1Q

(xvun

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения.

(Способ Е).

Способы получения 3-аминохинолина формулы (IP) из 2-аминобензофенона формулы (IX) в качестве исходного соединения через промежуточное образование соединений формулы (X) и (XI) описаны в Journal of Chemical Society, стр. 3914 (1953) и в опубликованном патенте Японии № 6474/1973. Соединение формулы (II ) может быть синтезировано этими способами или аналогичными способами.

Ацетилирование соединения формулы (IP) может быть осуществлено способом, описанным в патенте США № 3798226 или в Yakugaku Zasshi, т. 93, стр, 1263 (1973), или аналогичным способом с получением соединения формулы (XII).

Затем соединение формулы (XII) вводят в реакцию с соединением формулы (XIII) с получением в результате соединения формулы (XIV), гидролизом которого получают соединение формулы (II).

Реакция соединения формулы (XII) с соединением формулы(ХИ) может быть проведена в растворителе (например, тет- рагидрофуране, диметоксиэтане, N.N-ди- метилформамиде и т.д.). Реакция может быть ускорена в присутствии основания (например гидрида натрия, гидрида калия, ме- тилата натрия, этилата натрия, амида натрия, третбутоксида калия и т.д.). Температура реакции обычно -10-120°С, предпочтительно . 0-100°С. Отходящей группой X1. в данной реакции может служить галоид (например, хлор, бром, йод и т.д.), С1 С4-алкансульфонилоксигруппа (например, метансульфонилксигруппа, этансульфонилоксигруппа и т.д.), Ci-4-ал- коксисульфонилоксигруппа (например, меГИДРОЛИЗ

(IV),

0

токсисульфонилоксигруппа, этоксисульфо- нилоксигруппа и т.д.), Се-Сю-арилсульфони- локсигруппа (например, бенэолсульфонил- оксигруппа, п-толуолсульфонилоксигруппа и т.д.) и т.п. Количество основания и соединения формулы (XIII) по отношению к соединению формулы (XII) обычно составляет 1-3 эквивалента. Гидролизом полученного соединения формулы (XIV) получают соединение формулы (II). Гидролиз может быть проведен в растворителе (например, спирте, таком как: метанол, этанол, пропанол,

5 уксусной кислоте и т.д.). Обычно реакцию проводят в присутствии минеральной кислоты (например, соляной кислоты, броми- стоводородной кислоты, серной кислоты и т.д.), как правило, в количестве 2-20 молей,

0 предпочтительно 3-15 молей на моль соединения формулы (XIV). Температура реакции 60-120°С, предпочтительно 70-100°С.

Кроме того, соединения формулы (II) могут быть синтезированы реакцией соеди5 нения формулы (Г) с соединением формулы (XIII). Эта реакция может быть проведена в растворителе (например, четыреххлористом углероде, хлороформе, хлористом метилене, ацетоне, тетрагидрофуране, диметокси- зтане, N.N-диметилформамиде и т.д.) в присутствии основания, такого как: карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин и т.д., если необходимо. Температура реакции обычно -20-100°С, предпочтительно 0-60°С. Количество используемого соединения формулы (XIM) 1-5 молей, предпочтительно 1-2 моля на моль соединения формулы (IP). (Способ F).

Способ осуществляют по методике, описанной в патенте США № 3798226 или з Yakugaku Zasshi, т. 93, стр. 1263 (1973) или аналогичным способом.

0

5

0

(Способе).

Реакция 2-аминобензофенона формулы (IX) с диэфиром алкоксиметиленмало- новой кислоты формулы (XVI) может быть осуществлена способом, описанным в Canadian Journal of Chemistry т. 47, стр. 489 (1969), или аналогичным способом. Полученное соединение формулы (XVII) затем вводят в реакцию при нагревании с хлористым натрием или хлористым литием с получением эфира хинолин-3-карбоно- вой кислоты. Реакцию осуществляют нагреванием реакционной смеси при 120-220°С, предпочтительно 150-200°С.

10

которое в результате дегидратации цикли- зуется в соединение формул (XIX). Полученное соединение формулы (XIX) гидролизуют щелочью в соединение формулы (IV). Гидролиз обычно проводят в растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле и т.д.). Реакция может быть ускорена в присутствии гидроксида щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как: гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария. Реакция может быть проведена-при 20-100°С, предпочтительно 3t)-90°C.

Соединения формул (II ), (И) и (IV), полученные вышеописанными способами Е. Ри

Реакцию рекомендуют проводить в раствори- 15 G, могут быть использованы в качестве истеле, таком как: диметилсульфокси сульфо- лан, М,М-диметилформамид и т.д. Количество применяемого хлористого натрия или хлористого лития обычно 1-20,

ходных соединений изобретения после их выделения обычными способами или без выделения в виде реакционных смесей. Кроме того, могут быть синтезироваэквивалентов, предпочтительно 2-10 экви- 20 ны 3-н гтропроизводные формулы (XI), завалентов по отношению к соединению формулы (XVII). Предполагается, что в качестве промежуточного соединения в этой реакции образуется соединение формулы (XVIII),

СНг°Ч НВГ

мещенные тиогруппой в кольце А или В, например, согласно следующей схеме реакции.

(Способ Н).

CCH 2MCSCr

(

R2Q- X

(XXIV)

,2a

где СНзЦс , HO , (ChbbNCSC. HSf и FT- S означает присутствие заместителя СНзО-, НО-, (СНз)2МС50-. HS- или R2a-S- в кольце А или/и В соответственно, R2a представляет возможно галоидировантшй низший алкил, X1 принимает вышеуказанные значения.

(Способ Н).

Вначале в присутствии бромистово- дород ной, кислоты де метилирован нем соединения формулы (XX), имеющем метоксигруппу(ы) в кольце А или/и В,

0

которое в результате дегидратации цикли- зуется в соединение формул (XIX). Полученное соединение формулы (XIX) гидролизуют щелочью в соединение формулы (IV). Гидролиз обычно проводят в растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле и т.д.). Реакция может быть ускорена в присутствии гидроксида щелочного металла или щелочноземельного металла, такого как: гидроксид натрия, гидроксид калия или гидроксид бария. Реакция может быть проведена-при 20-100°С, предпочтительно 3t)-90°C.

Соединения формул (II ), (И) и (IV), полученные вышеописанными способами Е. Ри

ходных соединений изобретения после их выделения обычными способами или без выделения в виде реакционных смесей. Кроме того, могут быть синтезирова ны 3-н гтропроизводные формулы (XI), замещенные тиогруппой в кольце А или В, например, согласно следующей схеме реакции.

(Способ Н).

CCH 2MCSCr

(ХХО

XcH3)2Ncos

НАГРЕВАНИЕ

ГИДРОЛИЗ

(ХХШ4)

N (ХЩ

получают соединение формуя (XXI). Эту реакцию обычно проводят нагреванием до кипения с применением в качестве растворителя водного раствора бромисто- водородной кислоты. При необходимости

к реакционной смеси с целью растворения соединения может быть добавлена уксусная кислота.

Полученное фенольное производное формулы (XXI) затем вводят в реакцию с

1М,М-диметилтиокарбамоилхлоридом с образованием соединения формулы (XXII). Эту

реакцию рекомендуется проводить в инертном растворителе (например, диэтиловом эфире, диоксане, тетрагидрофуране, хлороформе, дихлорметане, этилацетате, N.N-ди- метилформамиде). Температура реакции обычно -10-80°С, предпочтительно 0-60°С. Количество применяемого N.N-диме- тилтиокарбомоилхлорида обычно 1-2 эквивалента, предпочтительно 1-1,5- эквивалента по отношению к соедине- нию формулы (XXI).

Соединение формулы (XXII) может быть превращено в соединение формулы (XXIII) нагреванием при 150-250°С, предпочтительно при 170-230°С. Реакцию превраще- ния обычно проводят нагреванием соединения формулы (XXII) выше его температуры плавления без применения растворителей.

Гидролиз соединения формулы (XXIII) обычно проводят в щелочных условиях. Благоприятному протеканию реакции способствует присутствие растворителя (например, метанола, этанола, пропанола, 2-метоксиэтанола, диоксана, диметоксиэта- на и т.д.) и присутствие гидроксида натрия, гидроксида калия, гидроксида бария и т.д. Температура реакции обычно 10-100°С, предпочтительно 20-90°С.

Алкилирование соединения формулы (XXfV) проводят его реакцией соединением формулы R2a-x в растворителе (например, метаноле, этаноле, пропаноле, диметоксиэ- тане, диоксане, тетрагидрофуране, ацетоне, N.N-диметилформамиде и т.д.) в присут- ствии основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида натрия и т.д.). Температура реакции обычно (-10-100)°С, предпочтительно 0-80°С. Количество применяемого соединения формулы R2a- X 1-2 эквивалента, предпочтительно 1-1,5 эквивалента по отношению к соединению формулы (XXIV).

В том случае, если соединение формулы R2a-X газообразно, реакция может быть проведена подачей избыточного количества этого соединения в реакционную смесь. Полученное в результате соединение формулы (XI1) может быть выделено известными способами или же может быть использовано без выделения в виде исходного продукта на следующей стадии.

3-Нитропроизводные формулы (XI), за- мешенные в кольце А или В замещенной оксигруппой, могут быть синтезированы, например, согласно следующей схеме реакции,

(Способ I)

(XXI)

1а Х1

где R CL- - означает присутствие заместителя(ей) R2a-0- в кольце А или/и В, а другие символы принимают вышеуказанные значения.

(Способ I)

Промежуточное соединение формулы (XXI), синтезированное способом Н, вводят в реакцию с соединением формулы R2a-X и получают соединение формулы (XI). Реакция промежуточного соединения формулы (XXI) с соединением формулы R -X может быть осуществлена аналогично реакции соединения формулы (XXIV) с соединением формулы по вышеописанному способу Н. Полученное в результате соединение формулы (XI) может быть использовано в качестве исходного продукта на следующей стадии без выделения в виде реакционной смеси, хотя его можно и выделить известными способами.

Соединения формулы (XI) могут быть синтезированы прямым способом, описанным ниже, в котором вместо метазоновой кислоты способа Е применяют нитроенамин формулы (XXV).

(Способ J)

Кб,

:N-CH CH-N02

(IX)

(XXV)

(XI)

где Re и R одинаковы или различны и каждый представляет низший алкил, фенил или бензил или Re и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл.

(Способ J)

Алкилы для Re и R - это алкилы с 1-4 атомами углерода, такие как метил, этил. пропил, изопропил, или бутил, Если Re и R вместе с атомом азота образуют цикл, то такой цикл может содержать атом кислорода. К примеру, таким циклом может быть 5-7-ми членный цикл, такой как пирролиди- новый цикл, пиперидиновый цикл, гомопи- перидиновый цикл или морфолиновый цикл.

Реакцию соединения формулы (IX) с соединением формулы (XXV) обычно проводят в растворителе в присутствии кислоты. В качестве растворителя могут быть использованы этилацетат, ацетон, бензол, толуол и т.д., а в качестве кислоты может быть использована: соляная кислота, бромиетоводоррдная кислота, бензолсульфокислота, п-толуолсуль- фокислота, метансульфокислота и т.д. Может быть использована как безводная кислота, так и ее водный раствор. Реакция может быть осуществлена в гомогенной системе или в двухслойной системе растворителя и. воды. Количество применяемого соединения формулы (XXV) 1-10 молей, предпочтительно 2-6 молей на моль соединения формулы (IX), а количество применяемой кислоты 1-20 молей, предпочтительно 2-10 молей соединения формулы (IX). Температура реакции обычно 20- 100°С. предпочтительно 50-80°С.

Соединения формулы (XIX) могут быть синтезированы нижеописанным прямым .способом, в котором вместо соединения формулы (XVI) способа С применяют соединение формулы (XXVI).

(Способ К)

(IX) (Rla)2CHCH2COORla, (XIX)

где символы принимают вышеуказанные значения.

(Способ К).

Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как: бензол, толуол или.ксилол в присутствии кислотного катализатора, такого как: бензолсульфокислота или п-толуол- сульфокислота. Количество применяемого соединения формулы (XXVI) обычно 1-5 молей, предпочтительно 1-3 моля на один моль соединения формулы (IX), а количество используемой кислоты 0,01-1 моль, предпочтительно 0,05-0,5 моля на моль соединения формулы (IX). Реакцию обычно проводят при температуре кипения растворителя, и образующуюся в ходе реакции воду рекомендуется удалять.

Соединения формулы (XXVIH) могут быть синтезированы использованием вместо соединения -формулы (XXVI) способа К соединение формулы (XXVII), после чего соединение формулы (XXVIII) может быть превращено в соединение формулы (II) через промежуточное соединение формулы (XXIX) (Способ L),

(Способ L)

.где символы принимают вышеуказанные значения. (Способ L)

Реакция соединения формулы (IX) с сое- 5 динением формулы (XXVII) может быть осуществлена аналогично реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (XXVI) по способу J. Гидролиз может быть прове ден в присутствии кислоты или щелочи. В 0 качестве кислоты применяют соляную кислоту, бромистоводороднуго кислоту, серную кислоту и т.д., а в качестве щелочи применяют гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Реакцию проводят в приемлемом раствори- 5 теле (например, метаноле, этаноле, пропа- ноле, диоксане, диметоксиэтане и т.д.) или в , отсутствие.растворителя. Температура реакции 0-100°С, предпочтительно 20-80°С.

Или же соединение формулы (XXVIII) мо- 0 жет Выть превращено в соединение формулы (XXIX) окислением перекисью водорода в присутствии щелочи. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, аналогичном рас творителю при гидролизе, и в присутствии

.-. щелочи и перекиси водорода составляет 1- 10 молей, предпочтительно, 1,5-5 молей на моль соединения формулы (XXVIII) соответ0 ственно, температура реакции 10-100°С, предпочтительно 20-80°С.

Затем соединение формулы (XXIX) вводят в реакцию с бромом или хлором в присутствии щелочи, т.е. в условиях реакции

5 Гофмана и/получают соединение формулы (II). Эту реакцию осуществляют взаимодействием соединения формулы (XXIX) с бромом или хлором в растворителе и в присутствии щелочи. В качестве раствори0 теля может быть использован: диоксан, ди- метрксиэтан, метанол, этанол и т.д.. а в качестве щелочи может быть использован гидроксид натрия, гидроксид калия и т.д. Реакция может быть осуществлена добавле-.

5 нием брома или хлора к смеси соединения формулы (XXIX) со щелочью или реакцией щелочи с бромом или хлором и последующей реакцией полученной бромной или хлорной кислоты обычно при -10-100°С,

0 предпочтительно при 0-80°С. При низкой температуре реакции вначале образуется изоцианатопроизводно формулы (VI), гидролизом которого получают соединение формулы (II). Соответственно благоприят5 ные результаты дает постадийное проведение реакции, а именно вначале при 0-20°С с последующим повышением температуры до необходимого значения. Количество применяемой в реакции щелочи 2-8 молей, предпочтительно 4-6 молей на моль соединения формулы (XXIX), а количество используемого брома или хлора в 1-3 моля, предпочтительно 1-1,5 моля на моль соединения формулы (XXIX).

Рекомендуемые примеры соединений формулы (II) включают соединения формулы

ПВ

где Рз принимает вышеуказанные значения, а в кольце А имеются два заместителя, выбранных из группы, включающей: атом гало- 15 ида или алкил с 1-4 атомами углерода, или их соли.

В определении для Вз и заместителей кольца А галоид и алкил, а также их положение в кольце А могут быть такими же, что и 20 казанные в связи с символами R2, Рз, R4 и RS соединений формул (la) и (в).

Промежуточное соединение формулы (XXVIII) способа I может быть гидролизова- но в соединение формулы (IV) следующим 25 способом:

(Способ М)

(XXVIII) гидролиз(IV)

(Способ М).30 Реакция гидролиза в данном случае может быть осуществлена применением кисоты или щелочи в растворителе, и рекомендуется ее проводить с применением щелочи. В качестве растворителя могут 35 ыть использованы метанол, этанол, пропа- нол, 2-пропанол, 2-метоксиэтанол и т.д., а в качестве щелочи - гидроксид натрия, гид- роксид калия и т.д. Количество применяемой щелочи обычно 2-20 молей, 40 предпочтительно 3-10 молей на моль соединения формулы (XXVIII). Реакцию обычно проводят при 60-150°С, предпочтительно при 80-130°С.

Исходный продукт формулы (IX) выше- 45 приведенного способа Е может быть получен способом, описанным в Journal of Organic Chemistry, т. 26, стр. 4488 (1961), там е, т. 27, стр. 3781 (1962) и т.д., или аналогичным способом. Исходное соединение 50 формулы (XV) способа F может быть получено, например, способом, описанным в паенте США № 3798226, Yakugaku Zasshi, т. 3, стр. 1263 (1973) и т.д., или аналогичным способом.55

Кроме того, исходное соединение форулы (XXV) способа I, может быть получено, например, способом, описанным в Synthesis, стр. 260 (1982), или аналогичным пособом.

0

5

0

5

0 5 0

5 0 5

Активность

Данные фармакологических испытаний, показавших прекрасную применимость производных хинолина формулы (I) и их солей настоящего изобретения, демонстрируются следующим.

(Методика)

Фермент АЦАТ приготовлен способом Heider с сотр., описанным в Journal of LJpId Research, т. 24, стр. 1127 (1982), из микро- сомной фракции слизистой тонкого кишечника мужских особей крыс линии Spraque-Dawley в возрасте 6 недель, фиксированных в течение 20 ч,

Активность АЦАТ рассчитана способом Helgerud с сотр., описанным в Journal of Lipid Research, т. 22, стр, 271 (1981), а именно измерением количества меченного сложного эфира холестерина, образующегося из (1-14С)-олеоил-СоА и эндогенного холестерина.

(Результаты)

В табл. 1 приведены степени ингибиро- вания(%) образования меченного сложного эфира холестерина при введении 10-10 М испытуемых соединений, показанные в виде индекса ингибирующей активности по отношению к АЦАТ.

Из данных табл. 1 видно, что производные хинолина формулы (I), включая и соединение В, и их соли обладают прекрасной ингибирующей активностью по отношению к АЦАТ.

К крысам линии Spraguc-Dawley в возрасте 7 недель (мужские особи) в течение 3 дней скармливают пищу с 1 % холестерина (содержит0,5% холевой кислоты и 5% оливкового масла). Крыс объединяют группы по уровню холестерина в плазме крови и продолжают кормить той же пищей, содержащей 0,0005% используемого соединения, в течение 4 дней. У крыс отбирают кровь в период 830-10°° до полудня в момент поедания пищи и уровень содержания холестерина в плазме крови определяют ферментивно. Количество усвоенного крысой испытуемого соединения подсчитывают на основе съеденной крысой пищи.

Результаты.

Как видно из данных табл. 2, уровень холестерина у крыс, получавших холестерин с пищей, значительно снижался под действием испытуемых соединений.

Из данных табл. 1 видно, что производные хинолииа формулы (I), включая и соединение В, и их соли обладают прекрасной ингибирующей активностью по отношению кАЦАТ.2, Способность понижать уровень холестерина в плазме крови у получавших холестерин крыс.

К крысам линии Spraguc-Dawley в возрасте 7 недель (мужские особи) в течение 3 дней скармливают пищу с 1 % холестерина (содержит 0,5% холевой кислоты и 5% оливкового масла). Крыс объединяют группы по уровню холестерина в плазме крови и продолжают кормить той же пищей, содержащей 0,0005% используемого соединения, в течение 4 дней, У крыс отбирают кровь в период 830-10°° до полудня в момент поедания пищи и уровень содержания холестерина в плазме крови определяют ферментивно. Количество усвоенного крысой испытуемого соединения подсчитывают на основе съеденной крысой пищи.

Результаты.

Как видно из данных табл. 2, уровень холестерина у крыс, получавших холестерин с пищей, значительно снижался под действием испытуемых соединений.

Проведенные величины являются средними величинами ± стандартные отклонения.

р 0,05 (t - испытания против контрольной группы).

Данные табл. 2 доказывают, что производные хинолина формулы (I) и их соли об- ладают прекрасной способностью понижать уровень холестерина в плазме крови.

В ссылочных примерах и примерах ход элюирования в колоночной хроматографии контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). ТСХ осуществляют использованием силикагеля 60F254 производства фирмы Merck Co.nc в виде ТСХ-пластинок и применением того же растворителя, что и при элюировании в колоночной хроматографии в качестве проявляющего растворителя, детектирующим устройством служит УФ-детектор, Для колоночной хроматографии используют силика- гель 60 (70-230 меш) фирмы Merck Co. Inc.

Используемые в примерах и ссылочных примерах сокращения меют следующие значения: мг - миллиграмм, г - грамм, мл - миллилитр, т.пл, - температура плавления.

Далее комнатная температура означает 15-25°С.

П р им е р 1. К раствору З-амино-6- хлор-4-фенилхинолина (509 мг) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) добавляют.

2,4-дифторфенилизоцианат(0,24 мл) и смесь оставляют на 20 ч при комнатной температуре. Осадившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют и 5 осадившиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Полученные кристаллы объединяют И после перекристаллизации из этанола получают 638 мг (77,8%) 6-хлор-3- 3-(2,4- - дифторфенил)уреидо}-4-фенил хинолина, Ю т.пл. 206-207°С.

Элементный анализ для C22Hi4CIF2N30. Вычислено, %: С 64,48; И 3,44; N 10,25. Найдено, %:С 64,23; Н 3,55; N 10,04. Целевые соединения нижеследующих 15 примеров 2-39 синтезированы реакцией соответствующего производного 3-амино- хинолина с изоцианатом по методике примера 1.

Пример 2. 6-Хлор-3- 3-(4-фторфе- 20 нил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 205- 207 С (перекристаллизован из этанола). Выход 66,5%.

Вычислено, %: . С 67,44; Н 3,86; N 10,72. Элементный анализ для C22HisClFN30. 25 Найдено, %:С 67,63; Н 3,87; N 10.76. Пример 3. 6-Хлор-3- 3-(3-фторфе- . нил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 213- 214°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 84,1%.

30 Элементный анализ для C22HisC FN30 Вычислено,.%: С 67,44; Н 3,86; N10.72. Найдено, %:С 67,51; Н 3,86; N 10,64. П р и м е р 4. 6-Хлор-3- 3-(2-фторфе- нил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 197- 35 198°С (перекристаллизован из смеси ацетона с гексаном). Выход 77,3%.

Элементный анализ для С22Й1бС1РЫзО Вычислено, %; С 67,44; Н 3,86; N 10,72. Найдено, %:С 67,32; Н 3,86; N 10,70. 40 П р и м е р 5. 6-Хлор-3-{3-(3-метилфе- нил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 204- 206°С (перекристаллизован из смеси ацетона с этанолом). Выход 78,2%.

Элементный анализ для С2зН1еС1ЫзО 45 Вычислено. %: С 71,22; Н 4,68; N 10,83 Найдено, %:С71,16; Н 4,67; N 10.89. Пример 6. 6-Хлор-4-фенил-3- 3-(3- трифторметилфенил)уреидо хинолин, т.пл. 203-204°С (перекристаллизован из смеси 50 ацетона с диизопропиловым эфиром). Выход 80,5%.

Элементный анализ для С2зН1эС1РзМзО Вычислено, %: С 62,52; Н 3,42; N 9.51 Найдено, %:С 62,73; Н 3,71; N 9,23. 55 Пример. 6-Хлор-3- 3-{2,4-диметок- сифенил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 210-211°С (перекристаллизован из смеси ацетона с этанолом). Выход 41.5%.

Элементный анализ для С24Н2оС №Оз Вычислено, %: С 66,44; Н 4,65; N 9,68

Найдено, %:С 66,38; Н 4,55; N 9,63. Пример 8. 6-Хлор-3- 3-(3,4-дихлорфе- нил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл, 226- 227 С (перекристаллизован из ацетона). Выход 79,3%. Элементный анализ для С22Н14С1з№0 Вычислено, %: С 59,68; Н 3,19; N 9,49 Найдено, %: С 59,63; Н 3,07; N 9,55. Пример 9. 6-Хлор-3-{3-(2,5-дихлорфе- нил)уреидо -4-фенилхинолин (сольват с аце- тоном), т.пл. 191-192°С (перекристаллизован из смеси ацетона с диизопропиловым эфиром). Выход 82,8%.

Элементный анализ для С22НмСЬМзО СзНбО Вычислено, %: С 59,96; Н 4,03; N 8,39 Найдено. %:С 60.04; Н 4,04; N 8,42. Пример 10. 6-Хлор-3- 3-(2,4-дихлор- фенил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 214- 215.С (перекристаллизован из ацетона). Выход 74,2%. Элементный анализ для С22НцС1з№0 Вычислено. %: С 59,68; Н 3,19; N 9,49 Найдено, %: С 59.53; Н 3,10; N9,45 Пример 11. 6-Бром-3-(3-(2,4-дифтор- фенил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 195- 197°С (перекристаллизован из смбси ацетона с диизопропиловым эфиром). Выход 82,1%.

Элементный анализ для С22Н i iBrF2N30 Вычислено, %: С 58,17; Н 3,11; N 9,25 Найдено. %:С 57,96; Н 3,06; N 9,11. Пример 12. (2,4-Дифторфе- нил)уреидо -4-феиилхинолин (сольват с 1 /2 этанола), т.пл. 193-195°С (перекристаллизован из этанола). Выход 74,3%.

Элементный анализ для C22Hi5F2NaO x х1/2С2НбО

Вычислено, %: С 69,34; Н 4,55; N 10,55 Найдено, %:С 69.48; Н 4.55; N 10,57 Пример 13, (3,4-Дифторфе- нил)уреидо -6-метил-4-фенилхинолин, т.пл. 189-191°С (пер.екристаллизован из смеси ацетона с диизопропиловым эфиром). Выход 72%.

Элементный анализ для C23Hi F2N30 Вычислено. %: С 70,94; Н 4,40; N 10,79 Найдено, %:С 70,88; Н 4,39; N 10,80. Пример 14. (2.4-Дифторфе- Нил)уреидо -6-этил-4-фенилхинолин, т.пл, 189--19Q°G (перекристаллизован из этано- ла). Выход 70,5%.

Элементный анализ для C2 iHigF2N30 Вычислено, %: С 71.45; Н 4.75; N 10,42 Найдено, %:С 71,28; Н 4,78; N 10,29. Пример 15. (2,4-Дифторфе- нил)уреидо -6-изопропил-4-фенилхинолин, т.пл. 211-212°С (перекристаллизован из этанола). Выход 74,5%

Элементный анализ для C25H2iF2NsO Вычислено, %: С 71,93; Н 5,07; N 10,07

Найдено, %:С 71,92; Н 5,04; N9,99 Пример 16. 3-{3-(2,4-Дифторфенил)- уреидо}-7-метил-4-фенилхинолин. т.пл. 195- 197°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 76.2%.

Элементный анализ для C23Hi7F2NaO Вычислено/%: С 70,94; Н 4.40; N 10,79 Найдено. %:С 70,99; Н 4,38; N 10,67 Пример 17. (2,4-Дифторфе- нил)уреидо -4-фенил-6-трифторметилхино- лин, т.пл. 203-204°С (перекристаллизован из этанола). Выход 65,3%.

Элементный анализ для C23Hi4FsN30 Вычислено, %: С 62,31; Н 3.19; N 9.48 Найдено. %:С 62,39; Н 3,12; N 9,52 Пример 18. (2.4-Дифторфе- нил)уреидо -6-метокси-4-фенилхинолин, т.пл. 126-130°С (перекристаллизован из смеси ацетона с диизопропиловым эфиром). Выход 87,7%.

Элементный анализ для С2зН1 Р2МзО Вычислено, %: С 68.14; Н 4,23; N 10,37 Найдено, %:С 69,20; Н 4,18; N 10,19 Пример 19.(2,4-Дифторфе- нилЭуреидо б -диметокси -фенилхинолин, т.пл. 202-203°С (перекристаллизован из метанола). Выход 77,2%.

Элементный анализ для C24HigF2N3C 3 Вычислено. %: С 66,20; Н 4,40; N 9,65 Найдено, %:С 65,92; Н 4,35; N 9,49. Пример 20. 3-{3-(3,4-Дифторфе- нил)уреидо -6-нитро-4-фенилхинолин, (сольват с 2/3 ацетона), т.пл. 193-194°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 76,3%.

Элементный анализ для C22Hi qF2N403 x х2/3 СзНеО

Вычислено, %: С 62,79; Н 3,95: N 12,20 Найдено, %:С 62,84; Н 4,05; N 12,09 Пример 21. 4-(2-Хлорфенил)-3-{3-{2.4- дифторфенил)уреидо хинолин (1 /2 сольват с этанолом), т.пл. 198-200°С (перекристаллизован из этанола). Выход 85,5%.

Элементный анализ для С22НиС Р2МзОх х1/2С2Н60

Вычислено, %: С 63,82; Н 3,96; N 9,71 Найдено, %:С 63,57; Н 4,02; N 9,64. Пример 22. 6-Хлор-3- 3-(2,4-дифтор- фенил)уреидо -4-(2-фторфенилхинолмн, т.пл, 218-220°С (перекристаллизован из этанола). Выход 78,3%.

Элементный анализ для С22Н-|зС1Рз№0 Вычислено, %: С 61,77; Н 3,06; N 9.82 Найдено, %:С 61,51; Н 3,03; N 9,64. Пример 23. 6-Хлор-4-(2-хлорфенил)- (2,4-дифторфенил)уреидо -хинолин. т.пл. 210-212°С (перекристаллизован из водного ацетона). Выход 86,7%.

Элементный анализ для Сг2Н1зС12Р2№0 Вычислено, %: С 59,48; Н 2,95; N 9,46

Найдено, %:С 59.28; Н 2,88; N 9.37 Пример 24. 6-Хлор-4-(3-хлорфенил)- (2.4-дифторфенил)уреидо хинолин, т.пл. 207-208°С (перекристаллизован из водного ацетона). Выход 68,1%. Элементный анализ для С22Н1зС12Р2ЫзО Вычислено, %: С 59,48; Н 2,95; N 9,46 Найдено, %: С 59,31; Н 2,96; N 9,59. Пример 25. б-Хлор-4-(4-хлорфенил)- (2,4-дифторфенил)уреидо хинолин, т.пл. 215-217°С (перекристаллизован из зтанола). Выход 74,1%.

Элементный анализ для Са2Н1зС12Р2ЫзО Вычислено, %: С 59,48; Н-2,95; N 9,46 Найдено, %:С 59.41; Н 2,96; N9,59 Пример 26. 6-Хлор-3- 3-(2,4-дифтор- фенил)уреидо|-4-(4-метилфенил)-хинолин, т.пл. 188-189°С (перекристаллизован из этанола). Выход 79,7%. .

Элементный анализ для С2зН1бС1Р2№0 Вычислено. %: С 65,18; Н 3,80; N 9,91 Найдено. %:С 65,19; Н 3,78; N 9,79. Пример 27. 6 Хлор-3- 3-(2,4-дифтор- фенил)уреидо -4-(2-метилфенил)-хинолин, т.пл. 219-220° (перекристаллизован из сме- си ацетона с гексаном). Выход 72,6%.

Элементный анализ для С2зН1бС1Р2№0 Вычислено, %: С 65.18; Н 3,80; N 9,91 Найдено, %;С 65.34; Н 3,79; N 10.04 Пример 28. б-Хлор-3- 3-(2,4-дифтор- фенил)-уреидо -4-(4-метоксифенил)-хино- лин, т.пл. 208-209°С (перекристаллизован из этанола). Выход 82,7%.

Элементный анализ для С2зН1бС1Р2№02 Вычислено, %: С 62,81; Н 3,67; N 9.55 Найдено, %:С 62,86; Н 3,70; N 9.50 Пример 29. 6-Хлор-3- 3-(2,4-дифтор- фенил)уреидо -4-(2-метоксифенил)-хинолин, т.пл. 221-222°С (перекристаллизован из этанола). Выход 65,9%. Элементный анализ для С2зН1бС1Р2 02 Вычислено, %: С 62,81; Н 3,67; N 9,55 Найдено, %: С 62,81; Н 3,71; N9,81. Пример 30. 4-(2-Хлорфенил)(2,4- дифторфенил)уреидо -6-метилхинолин, т.пл. 225-226°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 64,7%.

Элементный анализ для С2зН-|бС Р2№0 Вычислено, %: С 65,18; Н 3,80; N9,91 Найдено, %;С 65,12; Н 3,77; N9,87. Пример 31. (2,4-Дифторфе- нмл)уреидо -6-метил-4-(2-метилфенил)-хи- нолин. т.пл. 218-220°С,(перекристаллизо- ван из ацетона с бензолом). Выход 65,7%,

Элементный анализ для C24HigF2N30 Вычислено, %: С 71,45; Н 4.75; N 10,42 Найдено, %:С 71.26; Н 4,65; N 10,30,

П р и м е р 32. (4-(2-Хлорфенил)(2,4- дифтарфенил)уреидо -6,8-диметилхинолин,

т.пл. 198-200°С (перекристаллизован из ацетона с бензолом). Выход 61,4%.

Элементный анализ для С24Н1вС1Р2№0 Вычислено, %: С 65,83; Н 4.14; N 9,60 Найдено, %: . С 65,67; Н 4,13; N 9,71. Пример 33. 4-(2-Хлорфенил)(2,4- дифторфенил)уреидо -6-этилхинолин, т.пл. 228-229°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 75.4%.

Элементный анализ для C24HiaCIF2N30 Вычислено, %: С 65,83; Н 4,14; N 9,60 Найдено, %:С 65,80; Н 4,14; N 9.61. Пример 34. 4-(2-Хлорфенил)(2,4- дифторфенил)уреидо -6-изопропилхинолин, т.пл. 232-233°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 79,3%.

Элементный анализ для С25Н2оС Р2№0 Вычислено, %: С 66,45; Н 4,46; N 9,3 Найдено, %: С 66,34; Н 4,45; N 9,3. и мер 35, 6-Бутил-4-(2-хлорфенил)- (2.4-дифторфенил)уреидо -хинолин, т.пл. 202-203°С (перекристаллизован из смеси ацетона с гексаном). Выход 72,7%. Элементный анализ для C26H22CIF2N30 Вычислено, %: С 67.02; Н 4,76; N 9,02 Найдено, %:С 66,98; Н 4,72; N8,78 Пример 36. 4-(2-Хлорфенил)(2,4- дифторфенил)уреидо -6-фторхинолин, т.пл. 212-213°С (перекристаллизован из смеси ацетона с гексаном). Выход 68,3%.

Элементный анализ для С22Й1зС1РзМзО Вычислено, %; С 61,77; Н 3,06: N 9,82 . Найдено, %: С 61,74; Н 3,06; N 9.68 Пример 37, (2,4-Дифторфе- нил)уреидо -6-метилтио-4-фенилхинолин, т.пл. 117-120°С (перекристаллизован из метанола) выход 89,4%.

Элементный анализ для C23Hi F2N30S Вычислено, %; С 65,55; Н 4.07; N 9,97 Найдено, %: С-65,43; Н 4.02; N 9,9Т. Пример 38. 6-Хлор-4-(2-хлорфенил)- (2,4-дифторфенил)уреидо -8-метилхи- нолин, т.пл. 199-201°С (перекристаллизован из смеси ацетона с бензолом). Выход 67,8%. Элементный анализ для C23Hi5Cl2F2NsO Вычислено, %: С 60,28; Н 3,3; N 9,17 Найдено, %: С 60,25; Н 3,3; N 9,04. Пример 3,9. (2,4-Дифторфе- нил)уреидо -6,8-диметил-4-фенилхинолин (1/2 сольфат с этанолом), т.пл. 200-201°С (перекристаллизован из этанола). Выход 66%.. °

Элементный анализ для C25H21F2N30 х х1/2С2Н60

Вычислено, %: С 70,89; Н 5,49; N 9,54. Найдено. %:С 70,63; Н 5,41; N 9,46 Пример 40. Смесь 6-хлор-5-метила- мино-4-фенилхинолина (0,54 г), 2,4-дифтор- фенилизоцианата (0,48 мл) и безводного луола (10 мл) кипятят 22 ч, после чего концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и после перекристаллизации из смеси этилацетата с этанолом получают 0,56 г (66%) 6-хлор-3- 3- (2,4-дифторфенил)-1-метилуреидо -4-фенил- хинолина в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 200-201°С.

Элементный анализ для CasHieCIFaNaO Вычислено, %: С 65,18; Н 3,8; N 9,91 . Найдено, %:С 65,24; Н 3,7; N 9,81 Соединения нижеследующих примеров 41-44 синтезированы способом, аналогичным способу примера 40.

Пример 41. 6-Хлор-3- 3-(2,4-дифтор- фенил)-1-этил уреидо -4-фе нил хинолин, т.пл. 141-142°С (перекристаллизован из этанола). Выход 53,7%.

Элементный анализ для С24Н-|8С1Р2№0 Вычислено, %: С 65,84; Н 4,14; N 9,60 Найдено, %:С 65,73; Н 4,22; N 9,68 Пример 42. 3- 1-Бутил-3-(2,4-дифтор- фенил)у реи до -6-хлор-4-фенил хинолин, т.пл.66-69рС (перекристаллизован из смеси этилового эфира с. гексаном), Выход 59,5%. Элементный анализ для CseHaaClFaNsO Вычислено. %: С 67,02; Н 4,76; N 9,02 Найдено. %: С 67,06; Н 4,85; N 8,99. Пример 43. 3- 1-Бензил-3-(2,4-диф- торфенил)уреидо -6-хлор-4-фенилхинолин, Т;ПЛ. 150-152°С (перекристаллизован из этанола). Выход 47%.

Элементный анализ для С29Н2оС Р2№0 Вычислено, %: С 69,67; Н 5,56; N 8,40 Найдено, %:С 69,66: Н 4,10. N-8,25 Пример 44, 6-Хлор-3 3-(2,4-дифтор- фенил)-1-гептилуредино -4-фенил хинолин, т.пл. 109-110°С (перекристаллизован из этанола). Выход 29,7%.

Элементный анализ для C29H28C1F2N30 Вычислено, %: С 68.57; Н 5,56; N 8,27 Найдено, %:С 68,67; Н 5,55: N 8,05 Пример 45. К смеси 353 Mr 6-хлор-З- гептиламино-4-фенилхинолина, 8 мг активированного угля, 0,14 мл триэтиламина и 6 мл абсолютного тетрагидрофурана при перемешивании по каплям прибавляют 10% раствор трихлорметилхлороформа- та (1,5 мл) в толуоле. После перемешивания смеси в течение суток при комнатной температуре через смесь с целью удаления избытка фосгена пропускают газообразный азот. Затем к смеси добавляют раствор п-хлоранилина (126 мг) в 6 мл абсолютного тетрагидрофурана, 0,28 мл триэтиламина и 24 мг 4-диметиламинопиридина и смесь кипятят 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат концентрируют и перекристаллизацией остатка из этанола получают 207 мг (40,9%) 6-хлор-3- 3-(4-хлорфен и л)-1-гептилу рейд о -4-фе нил хинолин, т.пл. 180-182°С.

Элементный анализ для C29H29CI2N30

Вычислено, %: С 68,77; Н 5,77; N 8,30 . Найдено, %:С 69.00; Н 5,80; N 8,01

Пример 46. К смеси 6-хлор-4-фенил3-хинолинкарбоновой кислоты (566 мг), дифенилфосфорилазида (660 мл) и диоксана

(10 мл) добавляют триэтиламин (0.34 мл),

0 смесь перемешивают 15 мин при комнатной

температуре и затем кипятят 20 мин. После

охлаждения к смеси добавляют 2,6-дифторанилин(310мг), перемешивают 15 мин при

комнатной температуре и затем кипятят 30

5 мин. Полученную смесь разбавляют водой и

экстрагируют этилацетатом. Органический

слой последовательно промывают водой, 1

н.соляной кислотой, водой, насыщенным

водным раствором бикарбоната натрия и

0 водой. После высушивания над безводным

сульфатом магния растворитель отгоняют и

перекристаллизацией остатка получают 562

мг (68.7%) 6-хлор-2ГЗ-(2,б-дифторфенил)уреидо -4-фенилхинолина в виде бесцветных

5 игл, т.пл. 228-229°С..

Элементный анализ для C22Hi jCIF2N3Q

Вычислено, %: С 64.48; Н 3,44; N 10,25

Найдено. %:С 64,64; Н 3,40; N 10.01.

Пример 47 (по методике, аналогич- 0 ной методике примера 46, с выходом 42,9% получен 6-хлор-3- 3-(2,4-диметилфенил)уре- идо -4-фенилхинолин, т.пл. 230-231°С (перекристаллизован из ацетона).

Элементный анализ для С24Н2оС1ЫзО 5Вычислено, %: С 71.73: Н 5,02; N 10,46

Найдено, %;С 71,75; Н4.96; N 10,46.

Пример 48. По методике, аналогичной методике примера 46 с выходом 22% получен 6-хлор-3 3-(2,4-дифторбензил)уреи- 0 до -4-фенилхинолин, т.пл. 243-244°С (перекристаллизован из ацетона).

Элементный анализ для С2зН1бС1Р2МзО

Вычислено, %: С 65.18; Н 3,80; N 9.91

Найдено, %:С 64,91; Н 3.72; N9.71 5 П р и м е р 49.

(1) 4-(2-Хлорфенил)-3

-{3-(2,4-дифторфенил)уреидо -6,8-диметилхинолин10 г 0 (2) Лактоза 50т

(3) Кукурузный .крахмал15 г

(4) Кальцийкарбокси- метилцеллюлоза44 г 5 (5) Стеарат магния 1 г

Всего: 120 г (на 1000 таблеток)

Все количество компонентов (1), (2) и (3) и 30 г компонента (4) замешивают с водой.

смесь сушат в вакууме, после чего гранулируют. Гранулированный порошок смешивают с 14 г компонента (4) и 1 г компонента (5) и затем прессуют в таблетирующей машине в 1000 таблеток, каждая из которых содер- жит 10 мг компонента (1).

Соединения нижеследующих примеров 50-55 синтезированы по методике, аналогичной методике примера 1.

Пример 50. 6-Хлор-4-(2-хлорфенил}- (4-хлорфенил)уреидо -хинолин, т.пл. 217-219°С (перекристаллизован из смеси ацетона с бензолом). Выход 56,8%.

Элементный анализ для С22Н14С з№0 Вычислено, %: С 59,68; Н 3,19; N 9,49 Найдено, %:С 59.47; Н 3,12; N 9,43 Пример 51. 4-(2-Хлорфенил)(4- хлорфенил)уреидо -6,8-диметилхинолин, т.пл. 219-221°С (перекристаллизован из смеси ацетона с бензолом). Выход 61,3%. Элементный анализ для С24Н1эС12МзО Вычислено, %: С 66.06; Н 4,39; N9,63 Найдено, %: С 65,96; Н 4,42; N 9,50 П р и м е р 52. 6-Хлор-3 3-(2,4-дифтор- фенил)уреидо -4-(2-метилтиофенил)-хино- лин, т.пл. 219-221°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 69,1%.

Элементный анализ для С2зН1бС1Р2Мз05 Вычислено, %: С 60,59; Н 3,54; N 9,22 Найдено, %:С 60,75; Н 3,46; N 9,29. Пример 53. 6-Дифторметилтио-3- 3- (2,4-дифторфенил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 110-112°С (перекристаллизован из метанола), Выход 20,6%.

Элементный анализ для C23HisF4N30 Вычислено, %: С 60,39. Н 3,31; N 9,19 Найдено, %:С 60,44; Н 3,28; N 9,08 Пример 54. 6-Дифторметокси-3- 3- (2,4-дифторфенил)уреидо -4-фенилхинолин, т.пл. 102-104°С (перекристаллизован из ме- танола). Выход 58,5%.

Элементный анализ для С2зН15Р4№02 Вычислено,%: С 62,59; Н 3,43; N 9,52 Найдено, %:С 62,50; Н 3,31; N 9,44. Пример 55. 8-Хлор-4-(2-хлорфенил}- (2,4-дифторфенил)уреидо 6-метилхино- лин,-т.пл. 220-222°С (перекристаллизован из смеси ацетона с бензолом), Выход 63%. Элементный анализ для С2зН15С12Р2МзО Вычислено, %: С 60.28; Н 3,3; N 9,17 Найдено, %: С 59,98; Н 3,2; N 9,13

Пример 56. По методике, аналогичной методике примера 40, с выходом 72 получен 3-(1-бутил-3-(2,4-дифторфенил)уре- идо -6-хлор-4-(2-хлорфенил)хмнолин, т.пл. 63-66°С.

лементный анализ для С2бН21С12Р2№0 Вычислено, %: С 62,416; Н 4,23; N 8,40 Найдено, %:С 62,37; Н 4,16; N 8,33

Пример 57. 4-(2-Хлорфенил),4- дифторфенил)уреидо -6,8 диметилхинолин примера 32 растворяют при нагревании до 80°С в смеси ацетона (10 мл) с 2 н.соляной кислотой (0,5 мл ), после чего раствор концентрируют. Образовавшийся осадок отфильтровывают и получают хлоргидрат 4-(2-хлорфенил)(2,4-дифторфенил)уре- ,8-диметилхинолина в виде бледно- желтых игл, т.пл, 227-228°С. Выход 0,19%. Элементный анализ для С24Н1зС1Р2МзОх х HCI

Вычислено, %; С 60,77; Н 4,04; N 8,86 Найдено, %: С 60,92; Н 4,01; N 8,78 Соединения нижеследующих примеров 58-60 синтезированы по методике, аналогичной методике примера 1.

П р и м е р 58. 6-Хлор-3(4-фтор-3-нитро- фенил)уреидо -4-(2-метилфенил)хинолин, т.пл; 229-232°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 58%.

Элементный анализ для С2зН1бС1Р№Оз

Вычислено, %: С 61,27; Н 3,58; N 12,43

Найдено. %:С 60,99; Н 3.56; N 12,34.

Пример 59. (2,4-Дифторфенил)уреидо -6-метил-4-(2-метил;тйОфенил)хинолин (сольват с метанолом), т.пл. 213215°С (перекристаллизован из метанола).

Выход 87%.

Элементный анализ для C24H.19F2N30S х хСЬЬЮ

В ычислено, %: С 64,22; Н 4,96; N 8,99.

Найдено, %: С 64,27; Н 4,94; N 9.03.

Пример 60. 6-Хлор-3- 3-(2.4-дифторфёнил)уреидо -4-(3,4-диметоксифенил)хмно- лин, т.,пл. 252-254°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 85,4%.

Элементный анализ для C24Hi8CIF2Ns03 Вычислено, %: С 61,35; Н 3,86; N 8,94 Найдено, %: С 61,33; Н 3,85; N 8.87 П р и м е р 61. По методике, описанной в примере 46, 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметмл- 3-хинолинкарбоновую кислоту обрабатывают дифенилфосфорилазидом и затем 2,4-дифторанилином и с выходом 35.9% получают 4-(2 хлорфенил)(2,4-дифтор- фенил)уреидо -6,8-диметилхинолин, т.пл, 198-200°С.

Полученное вещество идентично соединению примера 32.

П р им е р 62. По методике примера 46

проводят реакцию 4-(2-хлорфенил)-б,8-диметил-3-хинолинкарбоиовой кислоты с дифенмлфосфорилазодом и затем с

2,4,6-трифторанилином и с выходом 73%

получают 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметил-3-{3(2,4,6-трифторфенил)-уреидо хинолин, т.пл.

219-220°С (перекристаллизован из этанола).

Элементный анализ для С24Н1 С1Рз№0

Вычислено, %: С 63,23; Н 3,76: N 9.22

Найдено, %: -С 63,14; Н 3,67: N 9,08. Пример 63. Смесь 4-(2-хлорфенил)- (2,4-дифторфенил)уреидо -6,8-диметил- хинолина (1,1 г), м-хлорнадбензойной кислоты (1,08 г) и дихлорметана (15 мл) кипятят 20 ч, затем реакционную смесь последовательно промывают водным раствором сульфита натрия, водным раствором бикарбоната натрия и водой. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель отгоняют и перекристаллизацией остатка из смеси хлороформа с метанолом получают 0,72 г (63,2%) 4-(2-хлорфенил)(2,4-дифторфенил)уре- ,8-диметилхинолин-1-оксида в виде бледно-желтых призм, т.пл. 230-232°С. Элементный анализ для Вычислено, %: С 63,51; Н 4.00; N 9,26 Найдено. %:С 63,89; Н 3,91; N 9,09. Пример 64. К смеси 3,4,5-триметок- сибензойной кислоты (563 мг), дифенилфос- форилэзида (730 мг) и диоксана (10 мл) при перемешивании по каплям прибавляют три- этиламин (0.37 мл), смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят 40 мин с получением раствора 3,4,5- трмметоксифенилизоцианата. После охлаждения к полученному раствору добавляют 3-амино-4-(2-хлорфенил)-6,8-диметилхино- лин (500 мг) и реакционную смесь перемешивают сутки при комнатной температуре. Затем реакционную смесь концентрируют, остаток очищают колоночной хроматогра- фией на силикагеле и после перекристаллизации из дихлорметана получают 490 мг (56,3 %) 4-(2-хлорфенил)-6,8-димети (3,4.5-триметоксифенил)уреидо хинолин в виде бесцветных игл, т.пл. 204-206°С. Элементный анализ для С27Н2бС1ЫзСм Вычислено. %: С 65,92; Н 5,33; N 8.54 Найдено, %: С 65.81; Н 5,29; N 8,47. Соединения нижеследующих примеров 65 и 66 синтезированы способом, аналогичным способу примера 64.

Пример 65. (3.5-Ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)уреидо -4-(2-хлорфенил)-6, 8-диметилхинолин, т.пл. 262-264°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 20,6%. Элементный анализ для Сз2НзеС Мз02 Вычислено, %: С 72,50; Н 6.84; N 7,93 Найденоь %:С 72,22; Н 6.83: N 7.77. Пример 66. (3,5-Ди-трет-бутил-4- гидроксифенил)уреидо -6-хлор-4-фенилхи- нолин, т.пл. 277-280°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 13,2%.

Элементный анализ для СзоНз2СМзС 2 Вычислено. %: С 71,77: Н 6,42; N 8,37 Найдено, %:С 71,88; Н 6,39; N 8,36. Пример 67. По методике примера, аналогичной методике примера 40, с выходом 66.2% получен (3.5-ди-трет-бутил-4- гидроксибензил)-3-(2,4-дифторфенил)уреи (2-х л орфенил)-6,8-диметилхинолин, т.пл. 124-126°С (перекристаллизозан из ме- танола).

Элементный анализ для Сз9Н4оС1Р2МзОа Вычислено , %: С 71,38; Н 6,14; N 6,4 Найдено. %:С 71,27; Н 6,43; N 6,3. При м е р 68. По методике, аналогич- 0 ной методике примера 1, с выходом 94,9% получен 6-хлор-3-13-{2.4-дифторфенил)уреи- (2,3,4-триметоксифенил)хинолин, т.пл. 120-122°С (перекристаллизован из метанола).

5 Элементный анализ для С25Н2оС Р2№04 Вычислено, %: С 60,07; Н 4,03; N 8,41 Найдено, %:С 59,68; Н 4.05; N 8,30. Пример 69. По методике, аналогичной методике примера 1, с выходом 82% 0 получен 6-хяор-3- 3-(2,4-дифторфенил)уреи- до}-4 2-гидрокси-3,4-диметоксифенил)хино- лин, т.пл. 218-220°С (перекристэллизовзн из метанола).

Элементный анализ для С24Н1еС1РМз04 5Вычислено, %: С 59.33; Н 3,73; N 8,65 Найдено, %: С 59,53; Н 3,67; N 8.50 Соединения нижеследующих примеров 70 и 71 синтезированы способом, аналогичным способу примера 46.

0Пример 70. 4-(2-Хлорфенил)-6,8-ди- метил-3- 3-(2,6-диметилфенил)уреидо хино- лин, т.пл. 237-238°С (перекристаллизован из этанола). Выход 56,5%.

Элементный анализ для C26H24CIN30 5 Вычислено, %: С 72,63; Н 5,63; N 9,77 Найдено, %:С 72,85; Н 5,64; N 9,78 Пример 71. 4-{2-Хлорфенил}-3-{3-(2,6- диизопропилфенилуреидо -6,8-диметилхинолин, т.пл. 257-258 С (перекристаллизо- 0 ван из этанола). Выход 63,3%,

Элементный анализ для СзоНзаСМзО Вычислено, %: С 74,13; Н 6,64; N 8,65 Найдено, %:С 74.32; Н 6,64; N 8,63. Соединения нижеследующих примеров 5 72-75 синтезированы по методике, аналогичной методике примера 1,

П р и м е р 72. 4-(2-Хлорфенил)-3-{3-{4- нитрофен ил )уреидо -6,8-диметилхинолин, т.пл. 228 (разл.) (перекристаллизован из 0 смеси ацетона с гексаном). Выход 51,5%. Элементный анализ для Ca HigClN Os Вычислено, %: С 64,50; Н 4,29; N 12,54 Найдено, %: С64,29; Н 4,18; N 12,27. Пример 73. 4-(2-Хлорфенил)(2.4- 5 дифторфенил)уреидо -6,7-диметилхинолин, т.пл. 220-222°С (перекристаллизован из ацетона). Выход 73,8%. . Элементный анализ для Вычислено, %; С 65,83; Н 4,14; N 9,60 Найдено. %:С 65,65; Н 4.08; N 9,52.

Пример 74. 4-(2-Хлорфенил)(2,4- дифторфенил)уреидоЗ-6,7,8-триметилхино- лин, т.пл. 197-199°С (перекристаллизован из смеси этилового эфира с гексаном). Выход 65,6%.

Элементный анализ для С25Н2оС Р2№0

Вычислено,.%: С 66.45; Н 4,46; N 9,30

Найдено, %: С 66,41; Н 4,41; N9,27.

П р и м е р 75. К раствору 6-хлор-3- 3- (2,4-дифторфенил)уреидо -4-(3,4-диметокси- фенил хинолинэ (250 .мг) в дихлорметане (20 мл) прибавляют при 0°С 1 мл смеси трехбро- мистого бора и. дихлорметана (1:2 об/об), после чего смесь перемешивают 30 мин при 0°С, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом, растворитель отгоняют и перекристаллизацией остатка из метанола получают 167 мг (70,8%) 6-хлор-3- 2-(2,4-дифторфенил)уреидо -4-(3, 4-дигидроксифенил)хинолина (1/2 гидрат), т.пл. 300°С. .

Элементный анализ для С22Н14С1Р2ЫзОз х х 1/2 Н20

Вычислено, %: С 58,61; И 3,35; N 9.32.

Найдено, %:С 58,48; Н 3,18; N 9,21.

Пример 76. К смеси 4-ацетокси-3,5-ди- изопропилбензойной кислоты (238 мг), дифе- нилфосфорилазида (300 мг) и бензола (10 мл) при перемешивании по каплям прибавляют триэтиламин (0,15 мл), после чего перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем кипятят 40 мин с получением раствора 4-ацетокси-3,5-диизопропилфенилизоциана- та. После охлаждения к полученному раствору добавляют раствор 3-амино-4-(2-хлорфе- нил}-6,3-диметилхинолина (255 мг) в бензоле (255 мг) и затем триэтиламин (0,15 мл). Полученную смесь перемешивают 2 ч при комнат- ной температуре, затем кипятят 3 ч и добавляют зтилацетат. Органический слой отделяют, последовательно промывают 2 н, соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и после перекристаллизации остатка из смеси ацетона с диизопропмло- вым эфиром получают 367 мг (74,9%) (4ацетокси-(3,5-диизопропилфенил)-уреидо -4- (2-хлорфенил)-6,8-диметилхинолина в виде бесцветных игл, т.пл, 248-249°С.

Элементный анализ для Сз2Нз4С1МзОз Вычислено, % С 70,64; Н 6,30; N 7,72 Найдено, %:С 70,73; Н 6,57; N 7,48 Соединения нижеследующих примеров 77 и 78 синтезированы способом, аналогичным способу примера 76.

Прим-ер 77. 3-{3-(4-Ацетокси-3,5-диме- тмлфенил}уреидо 4-(2-хлорфенил)-б,8-диме- ТИЛХ.ИНОЛИН, т.пл. 179-181°С (перекристаллизован из смеси ацетона с изопропиловым

эфиром). Выход 69,9%.

Элементный анализ для С28Н2бСМзОз Вычислено, %: С 68,92; Н 5,37; N 8,61 5Найдено, %: С 68,90; Н 5,49; N 8,48. Пример 78. (4-Ацетокси-2,3,5-триметилфенил)уреидо -4-(2-хлорфенил)-6,8-диметилхинолин, т.пл, 222-224°С (перекристал- лизован из меси ацетона с изопропиловым 0 эфиром). Выход 61,1%.

Элементный анализ для С2эН28С МзОз Вычислено, %: С 69,38; Н 5,62; N 8,37 Найдено, %: С 69,24; Н 5,62; N 8,34. П р и м е р 79. Смесь 3-{3-(4-ацетокси-3,5- 5 диизопропилфенил)-уреидо -4-(2- хлорфе- нил)-6,8-диметилхинолина (300 мг), метанола (20 мл) и 1 н.гидроксида натрия (2 мл) перемешивают .1,5 ч при комнатной температуре. После концентрированна смесь разбавляют 0 водой, подкисляют 2 н.соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и после пере кристаллизации остатка из смеси ацетона с- 5 изопропиловым эфиром получают 116 мг (41,9%);4-(2-хлорфенил)(4-гидрокси- 3,5-диизопропилфенил)-уреидо - 6,8-диме- тилхинолина в виде бесцветных призм, т.пл. 194-19б°С.

0 Элементный анализ для СзоНз2С Мз02 Вычислено, %: С 71,39; Н 6,42; N 8,37 Найдено, %: С 71,39; Н 6,22; N 8,28. По методике, аналогичной методике примера 79, синтезированы соединения ни- 5 жеследующих примеров 80 и 81.

П р и м е р 80. 4-(2-Хлорфенил)(4- гидрокси-3,5-диметилфенил)уреидо.-6.8-ди- метилхинолин, т.пл. 229-231°С (перекристаллизован из смеси ацетона с изопропи- 0 ловым эфиром), Выход 54,8%.

Элементный анализ для C26H24CIN302 Вычислено, %: С 70,03; Н 5,42; N 9,42 Найдено, %; С 69,96; Н 5.60 N 9,29 Пример 81. 4-(2-Хлорфенил)(4- 5 гидрокси-2,3,5-триметилфенил)-уреидоЗ-6,8 -диметилхинолин, т.пл. 244-245°С (перекристаллизован из смёсИ ацетона с изопропиловым эфиром). Выход 43%.

Элементный анализ для С2 Н2бС1Мз02 0 Вычислено, %; С 70,50; Н 5,70; N 9,14 Найдено, %;С 70,51; Н 5,66; N 9.14. Пример 82. По методике, аналогич- . ной методике примера 75, с выходом 83% получен 6-хлор-3- 3-(2,5-дифторфенил)уреи- 5 (2,3,4-тригидроксифенил)хинолин (1/2 гидрат), т.пл. 300°С(перекристаллизован.из смеси ацетона с изопропиловым эфиром).

Элементный анализ для С22Н1-дС Р2№0 1 х х1/2 Н2О

Вычислено, %: С 56,6; Н 3,24; N 9,00

Найдено, %: С 56,9; Н 3,02; N 8,71, Пример 83. По методике, аналогичной методике примера 1, выходом 64,3% получен 4-(2-хлорфенил)(2,4-дифторфе- нил)уреидо -5-метилхинолин, т.пл. 218- 220 С (перекристаллизован из этаНола). Элементный анализ для СгзН1бС1Р2ЫзО Вычислено, %: С 65,18; Н 3,80; N 9,91 Найдено, %:С 65,39; Н 3,72; N 9,85, . Ссылочный пример 1. (1) К раствору 2-амино-5-трифтометилбензофе- нона (5,3 г) в ацетоне (100 мл) добавляют 20%-ную соляную кислоту (40 мл) и метазо- новую кислоту (5 г, влажная).

Смесь оставляют на ночь при комнат- ной температуре и затем разбавляют водой. Осадившиеся желтые кристаллы отфильтровывают и получают 6,4 г (95,2%) 2-(2-нитро- виниламино)-5-трифторметилбензофенон. Часть кристаллов перекристаллизована из ацетона с образованием желтых игл, т.пл. 196-198°С.

Элементный анализ для С1бНцРз№Оз Вычислено. %: С 57,15; Н 3.30; N 8,33 Найдено. %:С 57,16; Н 3.27; N 8,21.

(2) К смеси 2-(2-нитровиниламино)-6- трифторметилбензофенона (6 г) и метанола (60 мл) при перемешивании по каплям прибавляют 2 н.раствор гидроксида натрия (9 мл), перемешивают 30 мин при комнатной температуре, разбавляют водой и получают 4,88 г (84,5%) 3-нитро-4-фенил-6-трифтор- мётилхинолина в виде кристаллов, перекристаллизацией которых из смеси хлороформа с метанолом получают бледно-желтые иглы (4,5 г, 79,2%), т.пл. 192-193°С.

Элементный анализ для CieHgF3N202 Вычислено, %: С 60,38; Н 2.85; N 8.80 Найдено,%:С 60,16; Н 2,82; N 8,68.

(3) Смесь 3-нитро-4-фенил-6-трифторме- тилхинолина (2 г), дигидрата хлорида олова (II) (5 г) и конц. соляной кислоты (20 мл) перемешивают 1 ч при 100°С. Смесь нейтрализуют 6 н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлоро- форма промывают водой, сушат над безвод- ным сульфатом магния, растворитель отгоняют и перекристаллизацией остатка из смеси изопропилового эфира с гёксаном получают 1,46 г (80%) 3-амино-4-фенил-6- трифторметилхинолин, т.пл. 107-108°С.

Элементный анализ для С-|бНцРз№

Вычислено, %; С 66,66; Н 3,85; N 9,72

Найдено. %:С 66,67; Н 3,79; N 9,49.

Аналогичным способом синтезированы соединения нижеследующих ссылочных примеров 2-17.

Ссылочный пример 2.

(1) 5-Этил-2-(2-нитровиниламино)бензо- фенон (невыделен),

(2) б-Этил-З-нитро-4-фенилхинолин, т.пл. 139-140°С.

(3) 3-Амино-6-этмл-4-фенилхинолин. т.пл. 206-209°С.

Ссылочный п р и м е р 3.

(1) 5-Изопропил-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 166-167°С

(2) 6-Изопропил-3-нитро-4-фенилхино- лин, т.пл. 115-116°С.

(3) З-Амино-б-изопропмл-4-фенилхино- лин.т.пл. 128-129°С.

Ссылочный пример 4

(1) 4-Метил-2-(2-нитровиниламино)бен- зофенон. т.пл. 163-164°С

(2) 7-Метил-3-нитро-4-фенилхинолин, т.пл. 176-177°С

(3) 3-Амино-7-метил-4-фенилхинолин, т.пл. 167-168°С

Ссылочный пример 5

(1) 2 -Хлор-2-(2-нитровиниламино)бен- зофено, т.пл. 140-144°С

(2) 4-(2-Хлорфенил)-3-нитрохинолин, т.пл. 124-125°С

(3) 3-Амино-4-(2-хлорфенил)хинолин, т.пл. 155-156°С

Ссылочный пример 6

(1) 5-Хлор-2 -фтор-2-(нитровинилами- но)бензофено, т.пл, 219-221°С

(2)6-Хлор-4-(2-фторфенил)-3-нитрохино- лин.т.пл. 150-151°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(2-фторфенил)хи- нолин.т.пл. 150-151°С

СсылоЧ НЫйпример 7

(1) 5,3 -Дихлор-2-(нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 195-197°С

(2) 6-Хлор-4-{3-хлорфенил)-3-нитрохино- лин, т.пл. 135-136°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(3-хлорфенил)хи- нолин, т.пл. 154-155°С

Ссылочный пример 8

(1) 5,4-Дихлор-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 213-220°С

(2) 6-Хлор-4- 4-хлорфенил)-3-нитрохино- лин., т.пл. 148-149°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(4-хлорфенил)хи- нолин.т.пл. 190-191°С

Ссылочный пример 9

(1) 5-Хлор-4 -метил-2-(нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 227-228°С

(2) 6-Хлор-4-(4-метилфенил}-3-нитрохи- нолин. т.пл. 127-128°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(4-метилфенил)хи- нолин, т.пл. 144-145°С

Ссылочный пример 10

(1)5-Хлор-2 -метил-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 184-186°С

(2) 6-Хлор-4-(2-метилфенил)-3-нитрохи- нолин.т.пл. 176-177°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(2-хлорфенил)хи- НОЛ.ИН, т.пл. 132-133°С

Ссылочный пример 11

(1) 5-Хлор-2 -метокси-2-(2-нитровинила- мино)бензофенон, т.пл. 217-218°С

(2) 6-Хлор-4-(2-метоксифенил)-3-нитро- хинон, т.пл. 213-214°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(2-метоксифе- нил)хинолин, т.пл, 137-138°С

Ссылочный пример 12

(1)2 -Хлор-5-метил-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 137-136°С

(2) 4-(2-Хлорфенил)-6-метил-3-нитрохи- нолин, т.пл. 168-169°С

(3) 3-Амино-4-(2-хлорфенил)-6-метилхи- нолин, т.пл. 121-123°С

Ссылочный пример 13

(1) 5,2 -Диметил-2-(2 нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 148-149°С

(2) б-Метил-4-(2-метилфенил)-3-нитро- хинолин, т.пл. 112-113°С

(3) 3-Амино-6-метил-4-(2-метилфе- нил)хинолин, масло.

Ссылочныйпример 14

(1) 2 -Хлор-5-этил-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 180-181°С.

(2) 4-(2-Хлорфенил)-6-этил-6-нитрохино- лин, т.пл. 151-152°С

(3)3-Амино-4-(2-хлорфенил)-6-этилхино- дин, т.пл. 91-92°С

Ссылочныйпример15

(1) 2 -Хлор-5-изопро-лил-2-(2-нитровини- ламино)бензофенон, т.пл. 166-167°С

(2) 4-(2-Хлорфенил)-6-изопропил-3-нит- рохинолин, т.пл. 166-117°С

(3) 3-Амино-4-(2-хлорфенил)-6-изопро- пилхинолин, т.пл, 101-102°С

Ссылочный пример 16

(1) 5-Бутил-2 -хлор-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон, т.пл. 143-144°С

(2) 6-Бутил-4-(2-хлорфенил)-3-нитрохи- нолин, т.пл. 9б-97°С

(3) 3-Амино-6-бутил-4-(2-хлорфенил)хи- нолин, масло.

Ссылочный пример 17

(1) 2 -Хлор-5-фтор-2-(2-нитровинилами- но)бензофенон. т.пл. 118-119°С

(2) 4-(2-Хлорфенил)-б-фтор-3-нитрохино- лин, т.пл. 195-186°С.

(3) 3-Амино-4-(2-хлорфенил)-6-фторхи- нолин.т.пл. 131-133°С.

Ссылочный п р и м е р 18 (1) Смесь 2-амино-2 -хлор-3,5-Диметил- бензофенона (1 г), ацетона (50 мл), 20%-ной соляной кислоты (20 мл) и метазоновой кис-. лоты (4,5 г влажная) перемешивают 2 ч при комнатной температуре и кипятят 4 ч. Затем смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой, оушэт над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют. Очисткой колоночной хроматографией на силикагеле

получают 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметил-3- нитрохинолин в виде кристаллов, которые перекристаллизовывают из смеси метанола с хлороформом, т.пл. 130-131°С. Выход 1,95 г (54,2%).

(2) По методике, аналогичной методике

ссылочного примера 1-(3)-4-(2-хлорфенил)6,8-диметил-З-нитрохинолин с выходом

- 80,1% , восстанавливают в 3-амино-4-(20 хлорфенил)-6,8-диметилхинолин, т.пл. 152154°С.

Ссылочный пример 19. Нижеперечисленные соединения син- тезированы способом, аналогичным спосо- 5 бу ссылочного примера 18.

(1) 6-Хлор-4-(2-хлорфенил)-8-метил-3- нитрохинолин, т.пл. 138-139°С.

(2) 3-Амино-6-хлор-4-(2-хлорфенил)-8- метилхинолин, т.пл. 138-139°С. 0 Ссылочный пример 20.

Нижеприведенные соединения синтезированы способом, аналогичным способу ссылочного примера 18,

(1) б,8-Диметил-4-(2-метилфенил)3-нит- 5 рохинолмн, т.пл. 10Т-102°С.

(2) 3-Амино-6,8-диметил-4-(2-метилфе- нил)хинолин, т.пл. 204-206°С.

Ссылочный пример 21. (1) Смесь б-метокси-2-нитро-4-фенилхи- 0 нолина (3,5 г) и 47-й бромистоводородной кислоты (50 мл) кипятят 7 ч. После охлаждения оставшиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизацией из ацетона получают 3,01 г (90,7%) 6-гидрокис-З-нитро- 5 4-фенилхинолина в виде желтых игл, т.пл. 282-284°С.

Элементный анализ для СчзНюМаОз Вычислено, %: С 67,67; Н 3,79; N 10,52 Найдено, %:С 67,68; Н 3,79; N 10.42. 0 (2) К раствору 6-гидрокси-3-нитро-4-фе- нилхинолина (2,5 г) в N.N-диметилформами- де (30 мл) прибавляют М,М-диметилтиокар- бамоилхлорид (1,28 г) и 1,4-диазобицик- ло(2.2,2)октан(1,05г).

5 Полученную смесь перемешивают сутки при комнатной температуре и затем переносят в смесь воды со льдом. Выпавший осадок отфильтровывают и после перекристаллизации из ацетона получают 1,7 г 0 (51,2%) 6-(М,М-диметилтиокарбамоилокси)- З-нитро-4-фенилхинолина в виде желтых призм, т.пл. 205-208°С.

Элементный анализ для CieHisNsOaS Вычислено, %: С 61,18; Н 4,28; N 11,89 5 Найдено, %:С 61,40; Н 4.28; N 11,74 (3) 6-(М,М-Диметилтиокэрбамоилокси)- З-нитро-4-фенилхинолин (1,5 г) нагревают 3 ч при 215-220°С, охлаждают и после перекристаллизации из ацетона получают 1.3 г (86,7%) 6-(М,М-диметилкарбамоилтио)-3нитро-4-фенилхинолин в виде желтых игл,

т.пл. 171-173°С.

Элементный анализ для CieHisNsOa Вычислено, %: С 61,18; Н 4,28; N 11,89 Найдено, %:С 61,40; Н 4,28; N 11,74.

(4) К раствору 6-(,1Ч-диметилкарбамо- илтио)-3-нитро-4-фенилхинолина (2,5 г) в ди- оксане (100 мл) добавляют 2 н. NaOH (50 мл) и метанол (20 мл) и смесь перемешивают 7 ч .при комнатной температуре. После раз- бавления водой смесь подкисляют соляной кислотой, всадившиеся кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из ацетона получают 1,86 г(84%)6-меркапто-3- нитро-4-фенилхинолина. т.пл. 160-163°С.

Элементный анализ для CisHioN202S

Вычислено, %: С 63, 82; Н 3,57; N 9,92.

Найдено, %:С 63,80; Н 3,49; N 9,68.

(5) К раствору 6-меркапто-3-нитро-4-фе- нилхинолина (1,55 г) в диоксане (30 мл) до- бавляют раствор карбоната калия (1,14 г) в воде (10 мл) и йодистый метил (1.17 г) и все перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре. После разбавления водой смесь подкисляют соляной кислотой, осадившие- ся кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из ацетона получают 1,39 г (85,3%) б-метилтио-З-нитр.о-4-фенилхино- лина в виде желтых игл. т.пл. 131-133°С.

Элементный анализ для CieHiaNaC S Вычислено, %: С 64,85; Н 4,08; N 9,45 Найдено, %:С 64,77; Н 4,07; N 9,42

(6) По методике, аналогичной методике ссылочного примера 1-(3), 6-метилтио-З-нит- ро-4-фенилхинолин восстанавливают а 3- амино-6-метилтио-4-фенилхинолин в виде бесцветных стерженьков,-т.пл. 135-137°С. Выход 0,77 г (71,3%).

Элементный анализ для CieHi NaS Вычислено, %: С 72,15; Н 5.30; N 10,52. Найдено. %:С 72,00; Н 5,31; N 10,52

Ссылочный пример 22. (1) К раствору 3-ацетамидо-6-хлор-4-фенилхино- лина (1 г) в N.N-диметилформамиде (10 мл) добавляют 60%-ный гидрид натрия в масле (0,15 г), перемешивают 30 мин при комнатной температуре, при перемешивании по каплям добавляют метийодид (0,25 мл) и перемешивание при комнатной температуре продолжают еще 1 ч. После разбавления смеси водой осадившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из меси метанола с хлороформом с получением 0,96 г (91,4%) 6-хлор-3-(М-метилацета- мидо)4-фенилхинолина в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 268-270°С.

Элементный анализ для Ci8HisCIN20 Вычислено, %: С 69,57; Н 4.86; N 9.01 Найдено, %:С 69,52; Н 4.85; N 8,89

(2) Смесь б-хлор-З-(М-метилэцетамидо)- 4-фенилхинолина (0,9 г), метанола (5 мл) и конц. соляной кислоты (5 мл) кипятят 5 ч, после чего разбавляют водой и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия. Образовавшийся осадок отфильтровывают и после перекристаллизации из метанола получают 0,65 г (83,5%) 6-хлор-З-метилзми- но-4-фенилхинолина в виде бледно-желтых кристаллов, т.пл. 139-140°С.

Элементный анализ для CieHi3C N2 Вычислено, %: 071,51; Н 4,88; N 10,42 Найдено, %:С 71.71; Н 4,87; N 10,45 Соединения нижеследующих ссылочных примеров 23-26 синтезированы способом, аналогичным способу ссылочного примера 22.

Ссылочный пример 23.

(1) 6-Хлор-3-(М-этилацетамид)-4-фенил- хинолин, т.пл. 227-228°С.

(2) 6-Хлор-3-этиламино-4-фенилхино- лин.т.пл. 106-107°С

Ссылочный пример 24.

(1) 3-(М-Бутилацетамидо)-6-хлор-4-фе- нилхинолин, т.пл. 108-110°С

(2) 3-Бутиламино-6-хлор-4-фенилхино- лин.т.пл. 71-73°С.

Ссылочный пример 25

(1) 6-Хлор-3-(М-гептилацетамидо)-4-фе- нилхинолин, масло.

(2) 6-Хлор-3-гептиламино-4-фенилхино- лин, т.пл. 62-63°С.

Ссылочный пример 26.

(1) 3-(М-Бензилацетамидо)-6-хлор-4-фе- нилхинолин, т.пл. т.пл. 57-61°С

. (2) 3-Бензиламино-6-хлор-4-фенилхино- лин.т.пл. 140-141°С.

Ссылочный пример 27.

Нижеперечисленные соединения синтезированы способом ссылочного примера 1.

(1) 5-Хлор-2-(2-нитровинилам ино)-2 -ме- тилтиобензофенон, т.пл. 188-190°С

(2) 6-Хлор-4-(2-метилтиофенил)-3-нитро- хинолин, т.пл. 180-182°С

(3) 3-Амино-6-хлор-4-(2-метилтиофе- нил)хинолин, т.пл. 153 155°С.

Ссылочный пример 28.

(1) В смеси 2 н.гидроксида натрия (20 мл) и диоксана (20 мл) растворяют 6-меркапто- З-нитро-4-фенилхинолин (1 г) и в полученный раствор подают 2 ч при 75-80°С газообразный хлордифторметан. Затем реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водным раствором гидроксида натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и после перекристаллизации остатка из изопропилового эфира получают 948 мг

(80,5%) 5-дифторметилтио-3-нитро-4-фе- нилхинолин в виде желтых призм, т.пл. 101- 03°С.

Элементный анализ для CieHioFaNaOa Вычислено, %: С 57,83; Н 3,03; N 8,43 Найдено, %:С 57,92; Н 3,13; N 8,37 (2) Способом, аналогичным способу ссылочного примера 1-(3), 6-дифторметил- тио-3-,читро-4-фенилхинолин восстанавливают в З-амино-6-дифторметилтио- 4-фенилхинолин (масло), который используют в качестве исходного продукта без очистки.

Ссылочный пример 29.

(1) В смеси 2 н.гидроксида натрия (20 мл) и диоксана (20 мл) растворяют 6-гидро- кси-З-нитро-4-фенилхинолин (1 г) и в полученный раствор пропускают 3 ч при 75-80°С газообразный хлордифторметан. Обработкой по методике ссылочного примера 28-(1) получают 794 мг(66,8%) 6-дифтоме- токси-З-нито-4-фенилхинолина в виде бледно-коричневых призм, т.пл, 112-114°С.

Элементный анализ для СчеЖоРг Оз

Вычислено, %: С 60,76; Н 3,19; N 8,86.

Найдено, %: С 61,04; Н 3,24; N 8,80.

(2) По методике ссылочного примера 1- (3) полученный 6-дифторметокси-3-нитро-4- фенилхинолин восстанавливают в

3-эмино-6-дифторметокси-4-фенилхинолин (масло), который без очистки используют в качестве исходного продукта,

Ссылочный пример 30.

Нижеследующие соединения получены по методике, аналогичной методике ссылочного примера 18.

(1) 8-Хлор-4-(2-хлорфенил)-6-метил-3- нитрохинолин, т.пл. 152-154°С.

(2) 3-Амино-8-хлор-4-(2-хлорфенил)-6- метилхинолин, т.пл. 148-149°С.

Ссылочный пример 31.

Нижеследующие соединения синтезированы способом, описанным в ссылочном примере 22.

(1) 3-(ЬЬБутилацетамидо)-6-хлор-4-(2- хлорфенил)хинолмн, т.пл. 108-109°С.

(2) 3-Бутиламино-б-хлор-4-(2-хлорфе- нил)хинолин, т.пл. 90-91°С.

Ссылочный п р и м е р 32.

(1) Смесь днэтилового эфира (2-бензоил4-хлорфенил)аминометиленмалоновой кислоты (7 г), хлористого лития (3,7 г) и диметилсульфоксида нагревают 1,5 ч при 180°С. После разбавления водой получают этиловый эфир 6-хлор-4-фенил-3-хинолин- карбоновой кислоты в виде кристаллов (3,8 г, 70%), перекристаллизованные из этанола в виде игл. т.пл. 123-124°С.

Элементный анализ для CieHi4CIN02 Вычислено, %: С 69,35; Н 4,53; N 4,49.

Найдено, %:С 69,32; Н 4.48: N 4,31. (2) Смесь этилового эфира 6-хлор-4-фе- нил-3-хинолинкарбоновой кислоты (2,5 г). гидроксида калия (2,24 г) и этанола (25 мл) 5 нагревают 10 мин при 80°С. Затем смесь разбавляют водой и после подкисления разбавленной соляной кислотой получают 2,2 г (96,9%) 6-хлор-4-фенил-3-хинолинкарбоно- .-.вой кислоты в виде кристаллов, перекри- 0 сталлизованных из смеси метанола с хлороформом в виде желтых призм, т.пл. 269-270°С.

Элементный анализ для CieHio N02 Вычислено, %: С 67,74; Н 3,55; N 4,94. 5 Найдено, %: С 67,77; Н 3,52; N 4.94. Ссылочный пример-33.

(1) Смесь 2-амино-2-хлор-3,5-диметилбензофеиона (2,59 г) метилового эфира 3,3диметоксипропионовой кислоты (3,7 г),

0 гидрата п-толуолсульфокислоты (0,19 г) и

бензола (30 мл) кипятят 16 ч. с удалением

воды в насадку Дина-Старка, Растворитель

отгоняют и очисткой остатка колоночной

хроматографией. На силикагеле получают

5 1,9 г (58,5%) метилового эфира 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметил-3-хинолинкарбоновой

кислоты,, перекристаллизованного из из.опропилового эфира в виде бесцветных

призм, т.пл. 117-118°С.

0 Элементный анализ для CigHi6CIN02

Вычислено, %: С 70,50; Н 4,95; N 4,30.

Найдено, %: С70,14;Н 4.97; N4,27.

(2) Смесь метилового эфира 4-(2-хлорфе- нил)-6,8-диметил-3-хинолинкарбоновой 5 кислоты (0,98 г), гидроксида калия (0,5 г) и . 80%-ного этанола (10 мл) кипятят 15 мин. разбавляют водой и после подкисления разбавленной соляной кислотой получают 0,9 г (96,8%) кристаллической 4-(2-хлорфенил)- 0 6,8-диметил-З-хинолинкарбоновой кислоты, перекристаллизованной из этанола в. виде бесцветных призм, т.пл. 234-235°С.

Элементный анализ для CisHi4CIN02 Вычислено, %: С 69,35; Н 4,53; N 4,49. 5 Найдено, %: С 69,10; Н 4,53; N4,41. Ссылочный пример 34. К смеси 2-амино-2 -хлор-3,5-диметил- бензофенона (15,54 г) 6 н.соляной кислоты (60 мл) и этилацетата (180 мл) добавляют 0 1-морфолино-2-нитроэтен (9,48 г) и все перемешивают при 60-70°С. Спустя 2 и 4 ч к смеси добавляют 1-морфолин-2-нитроэтен (9,48 г), после чего смесь перемешивают еще 4 ч, разбавляют водой и экстрагируют этила- 5 цетатом. Экстракт последовательно промы- . вают водой, раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом, растворитель отгоняют и перекристаллизацией из этанола получают 15,75 г (84,1%) 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметил-3-нитрохинол

ина в виде желтых кристаллов, т.пл. 132- 131°С. Полученное вещество идентично соединению ссылочного примера 18-(1). Ссылочный пример 35.

(1) По методике, аналогичной методике ссылочного примера 34, получают б-хлор-4- (3,4-диметоксифенил)-3-нитрохинолин,т.пл. 188-190°С. Выход 83,5%.

(2) По методике, описанной в ссылочном примере 1-(2), восстановлением 6-хлор-4- (3,4-диметоксифенил)-3-нитрохинолина с выходом 92,9% получен 3-амино-6-хлор-4- (3,4-диметоксифенил)хинолин, т.пл. 187- 190°С.

Соединения нижеследующих ссылоч- ных примеров 36 и 37 синтезированы способом, аналогичным способу ссылочного примера 35.

Ссылочный п р и м е р 36.

(1) 4-(2-Хлорфенил)-6,7-диметил-3-нит- рохинолин, т.пл. 156-158°С. Выход 50,9%,

(2) 3-Амино-4-(2-хлорфенил)-6,7-диме- тилхинолин, т.пл. 194-195°С. Выход 68,9%. С с ы л очный пример 37.

(1) 4-(2-Хлорфенил)-6,7,8-триметил-3- нитрохинолин, т.пл. 190-191°С. Выход 53,3%.

(2) З-Амино - -хлорфенилЭ-бЛ.З-три- метилхинолин, т.пл. 116-118° С. Выход 79,8%.

С с ы л р.ч н ы и п р и м е р 38.

Смесь 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (2,34 г) N-бромсукцинимида (1,88 г) и четы- реххлористого углерода (25 мл) кипятят 2 ч, после чего нерастворимое вещество от- фильтровывают с получением раствора 4- бромметил-2,б-ди-трет-бут.и л фенола. К полученному раствору добавляют 3-амино- 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметилхинолин (2т) и смесь перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляют хлороформом, промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и перекри- сталлизацией из смеси ацетона с изопропи- ловым эфиром с получением 1,59 г (44,9%) 4-(2-хлорфенил)-3-(2,6-ди-третбутил-4-гидр- оксифенил)амино-6,8-диметилхинолина в виде бесцветных призм, т.пл. 183-185°С.

Элементн ый анализ для Сз2Вз7С М02

Вычислено, %: С 76,7; Н 7,44; N 5.59.

Найдено, %: С 76,7; Н 7,53; N 5.52.

Ссылочный пример 39

(1) Смесь 2-амино-2 -хлор-3,5-диметил- бензофенона (20 г), 2,2-диметоксипропио- нитрила (11,5 г), гидрата М-толуолсуль- фокислоты (1.46 г) и толуола (200 мл) кипятят с 3 ч удалением воды в насадку Дина-Старка. Затем смесь промывают раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. Образовавшийся осадок отфильтровывают и после промывания гексаном получают 20,7 г (92%) 4-(2-хлорфенил}-6.8- диметил-3-хинолинкарбонитрила, перекристаллизованного из этанола в виде бледно-желтых пластинок, т.ел. 153-154°С.

Элементный анализ для CiaHi3CIN2

Вычислено, %: С 73,85; Н 4,48; N 9,57.

Найдено, %:С 73,66; Н 4,42; N 9,54.

(2) Смесь 4-(2-хлорфенил)-6,8-диметил- 3-хинолинкарбонитрила (0,5 г), 6 н.гидро- ксида натрия (1,5 мл) и 2-метоксиэтанола (3 мл) кипятят с перемешиванием 8 ч, затем разбавляют водой и подкисляют соляной кислотой. Фильтрованием образовавшегося осадка получают 4-(2-хлорфенил)-6,8-ди- метил-2-хинолинкарбоновую кислоту (0,46 г 86,8%), перекристаллизованную из этанола в виде бесцветных призм, т.пл. 234-235°С, Полученное соединение идентично соединению ссылочного примерз 33.

Ссылочный пример 40.

(1) Смесь 4-(2-хлорфенил)т6,8-диметил- 3-хинолинкарбонитрила (17,6 г), полученного в ссылочном примере 39-(1), и 97%-ной серной кислоты (120 мл) перемешивают 24 ч при комнатной температуре, после чего переносят в ледяную воду, подщелачивают водным аммиаком и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Прибавлением к остатку метанола поулчают 18,5 г (90,2%) 4-{2-хлор- фенил)-6,8-диметил-3-хи.нолинкарбоксамид (сольват с метанолом), перекристаллизованного из метанола в виде бесцветных призм, т.пл. 163-164°С.

Элементный анализ для CisHisCI O CH Вычислено, %: С 66,57; Н 5,59; N 8,17 Найдено, %:С 66,75; Н 5,52; N 8,19.

(2) К раствору гидроксида натрия (10,4 г) в виде (100 мл) при перемешивании и охлаждении льдом по ка.плям прибавляют бром (3,2 мл), после чего к смеси по каплям прибавляют раствор 4-(2-хлорфенил)-6,8-диме- тил-3-хинолинкарбоксамида в виде сол ьвата с метанолом (13,5 г) в диоксане (100 мл) и смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и 40 мин при 90°С. Добавлением 6 н.соляной кислоты в смеси устанавливают рН 1, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем фильтрованием удаляют небольшое количество образовавшегося красного осадка. Фильтрат подщелачивают 6 н.раствором гидроксида натрия, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и после перекристаллизации остатка из гексана получают 3-амино-4-(2-хлорфенил)-6,8-ди- метилхинолин(14г, 91,7%),т.пл. 151-152°С. Полученный продукт идентичен соединению ссылочного примера 18.

Ссылочный пример 41.

(1) Смесь 5-хлор-2-трзиламинобензой- ной кислоты (14 г), тионилхлорида (30 мл) и М,1М-диметилформамида (0,5 мл) кипятят 40 мин и концентрируют при.пониженном давлении досуха. Остаток растворяют в 1,2-дих- лорэтане (100 мл) и к полученному раствору прибавляют безводный хлористый алюминий (6,88 г). После перемешивания 10 мин при комнатной температуре к смеси добавляют 1,2,3-триметоксибензол (8,67 г) исмесь перемешивают 10 мин при комнатной температуре и затем кипятят 45 мин;. После охлаждения к смеси добавляют 2 н.соляную кислоту и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Органический;Слрй отделяют и экстрагируют разбавленным раствором гидроксида натрия. Щелочный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом, Хлороформен- ный слой промывают водой, сушат безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и перекристаллизацией остатка из ацетона получают 2-тозиламино-5-хлор-2 - гидрокси-3 ,41-диметоксибензофенон в виде призм (5,89 г, 29,6%), т.пл. 185-18.7°С. Элементный анализ для C22H2oCINp6 Вычислено, %: С 57,21; И 4,36; N з;03 Найдено, %: С 57,16; Н 4,24; N3,17.

(2) Смесь 2-тозиламино-5-хлор-2 -гидро- кси-3 ,4-диметоксибензофенона (5,89 г) и 70%-ной серной кислоты (50 мл) нагревают 1 ч при 90°С, после чего разбавляют водой л экстрагируют сульфатом -магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хро- матографией на силикагеле и .после перекристаллизации из смеси эфира с гек- саном получают 3,01 г (76,8%) 2-амино-5- хлор-2 -гадрокеи-3 ,4 -диметоксибензофе- нон в виде бесцветных призм, т.пл. 112- 115°С.

Элементный анализ для Ci5Hi4CIN04 Вычислено, %: С 58,55; Н 4,59; N 4,55 Найдено, %:С58.65; Н 4,61; N 4.51

Ссылочный пример 42.

2-Амино-5-хлор-2 -гидрокси-3 ,4 -диме- токсибензофенон ссылочного примера 41 вводят а реакции по методике ссылочного примера 41 с образованием следующих соединений.

(1) 6-Хлор-4-(2-гидрокси-3,1-диметокси- фенил)-3-нитрохинолин, т.пл. 15б-158°С. Выхо91,8%.

(2) 3-Амино-6-хлор-4-(2-гидрокси-3,4-ди- метоксифенил)хинолин, т.пл. 198-201°С. Выход 60.5%.

С с ы лочный пример 43. (1) Смесь 6-хлор-4-(2-гидрокси-3,4-диме- токсифенил)3-нитрохинолина (1.2 г) N.N-ди- метилформамида (20 мл), порошка карбоната калия (0,92 г) и метилиодида (0,41 мл) перемешивают 10 мин, при 0°Си 2 ч при комнатной температуре, после чего разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняют. Перекристаллизацией остатка из метанола получают 1,12 г (89.6%) 6-хлор-4- (2,3,4-триметрксифенил)-3-нитрохинолина в виде желтых кристаллов, т.пл. 114-116°С.

(2) Вышеполученный 6-хлор-4-(2.3.4- триметоксифенил)-3-нитрохинолин по мето- дике ссылочного примера 1-(2) с выходом 95,9% восстановлен в 3-амино-6-хлор-4- (2,3,4-триметоксифенил)хинолин, т.пл. 180- 181°С.: : . -.-:.

С е ы л о ч н ы и п р и м е р 44. По методике, аналогичной методике ссылочного примера 35, синтезированы следующие соединения.

(1) 4-(2-Хлорфенил 5-метил-3-нитрохи- нолин, т.пл. 147-148°С. Выход 69,8%. (2) 3-Амино-4-(2.-хлорфенил)-5-метилхи- нолин, т.пл. 152-1530С. Выход 97,8%. Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я Способ получения производного хино- лина общей формуль I

R6

,Re R9 н ынчснг) г R

if

О

м

где Ri-водород или С1-С4-алкил;

R2 - водород, галоген, С1-С4-алкил, галоид- С1-С4-алкил, С|-С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкилтиогруппа, галоид- С1-С4-эл- 0 килтиогруппа, нитрогруппа или галоид-Ci- С4-алкоксигруппа;

РЗ-водород, С1-С4-алкил или С1-С4-ал- коксигруппа;

R4 - водород, С1 С4-алкил или С1-С4-ал- 5 коксигруппа;

RS - водород, галоген, С1-С4-алкил, Ci- С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкилтиогруппа или гидроксйл;

Re - водород, галоген, С1-С4-алкоксиг- руппа или гидроксил;

водород, галоген, Сн-Сз-алкил, Ci- С4-алкоксигруппа или гидроксил;

Re - водород, галоген, С1-С4-алкил;

Rg - водород, галоген, С1-С4-алкоксиг- руппа или С1-С4-алкил;

Rio - водород, галоген. С|-С4-ацилокси, С1-С4-алкоксигруппа, С1-С4-алкил, гидроксил или нитрогруппа;

RH - водород, галоген, С1-С4-алкил, га- ломд-Сг-Сз-алкил, нитрогруппа или С1-С4- алкоксигруппа;

Ri2 - водород, галоген С1-С4-алкоксиг- руппу или С1-С4-алкил;

Ri3 - водород, d-Св-алкил или аралкил. который может быть замещен С1-С4-алкилом и гидроксилом;

m 0 или 1;

п 0 или 1 и в случае, когда m 0, тогда (1) по меньшей мере один из Rs, Re и R отличен от водорода или (И) все из Rs, Re и R - водород и по меньшей мере один из R8-R12 - фтор или его соли, отличающийся тем. что

осуществляют реакциюсоединения формулы

где имеют указанные значения,

или его соли, с соединением общей формулы

9,8 R1(TQ-(CH2lh-Q2

11 «12 где Rg-Ri2 имеют указанные значения,

Ria где Q2 - NCO, если СИ - NH или

R13

Q2 - NH2, если Qi - -NCO или NCOX где RIS имеет значения, отличные от водорода;

X - галогент

п принимает указанные значения, или с его солью, и при необходимости окис- ляют полученное соединение до соответствующего соединения, где m 1.

Приоритет по признакам:

С1-С4-алкоксигруппа; R - водород, Ci-C4- алкил или С1-С4-алкоксигруппа; RS - водород, галоген, С1 С4-алкил, С1-С4-злкокси- группа, С1 С4-алкилтиогруппа или гидроксил; Re-водород, галоген, Си-С -алкоксигруппа или гидроксил; R - водород, галоген, С1-С4-алкил. С1 С4-алкоксигруппа или гидроксил; Re - водород, галоген, С1-С4-алкил, Rg-водород, галоген, С1-С4-алкоксигруппа или Ci-Gi-алкил; Ню- водород, галоген, CiС4-алкоксигруппа, С1-С4-алкил, гидроксил или нитрогруппа, С1-С4-ацилокси; RII - водород, галоген. С1 С4-алкил, галоид-Сг-С4- алкил, нитрогруппа или С1-С4-алкокси- группа; Ri2 - водород, галоген, С1-С4-алкоксигруппа или С1 С4-алкил; Ria - водород, Ст-Св-алкил или бензил, который может быть замещен С1-С4-алкилом или гидроксилом; m 0, п 0 или 1. 27.03.89

значения радикалов Ri-Ria указаны выше; m 1.

Таблица 1

Продолжение табл. 1

г Соединение В - 6-хлор-3-/3-{4-хлорфенил}уреидо/-4-фенилхинолин (патент США № 3 862 152, получен по п. 14).

Таблица 2

Приведенные величины являются средними величинами ±стандартное отклононения. р 0,05 (t-испытания против контрольной группы)

Продолжение табл. 1