ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И ХИНАЗОЛИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D401/12 C07D403/12 A61K31/47 A61K31/495 

Настоящее изобретение относится к противовоспалительному средству, в частности средству для лечения артрита, содержащему производное хинолина или хиназолина, а также к новым производным хинолина или их солям, применимым в качестве противовоспалительного средства.

Артрит - это воспалительное заболевание суставов. Характерным примером артрита является ревматоидный артрит и аналогичные ему заболевания, при которых наблюдается воспаление в суставах.

К разновидностям ревматоидного артрита, называемого также хроническим ревматизмом, относится хронический полиартрит, основные проявления которого заключаются в воспалительных изменениях в синовиальной мембране внутренних слоев капсулы сустава. Артрит, подобный ревматоидному артриту, способен прогрессировать и приводить к изменениям в суставе, например деформации сустава, тетании и т. п. Если не проводить эффективного лечения и при обострении болезни, часто возникают серьезные физические нарушения.

До сего времени при лечении подобных артритов осуществлялась химиотерапия с применением стероидов, таких как адренальные кортикальные гормоны (например, кортизон и т.п.) и т.д., нестероидных противовоспалительных средств, таких как аспирин, пироксикам, индометацин и т.д., препаратов золота, таких как тиомалат золота и т.д., противоревматических средств, таких как препараты хлорохина, D-пеницилламин и т.д., противопадагрических средств, таких как колхицин и т.д., иммуносупрессивных средств, таких как циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, левамизол и т.д. или аналогичных средств.

Однако химиотерапия с применением лекарств создает такие проблемы, как серьезные побочные эффекты, побочные эффекты, затрудняющие долговременное применение лекарств, недостаточная эффективность, неэффективность к артриту с уже выраженными симптомами.

Таким образом, для клинического лечения артрита необходимы лекарства с низкой токсичностью и отличным действием при профилактике и лечении артрита.

Одной из целей настоящего изобретения является создание нового противовоспалительного средства, включающего производное хинолина или хиназолина.

Другая цель настоящего изобретения заключается в создании новых производных хинолина или хиназолина, применимых в качестве противовоспалительных средств.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в создании способов получения указанных производных хинолина или хиназолина.

Эти и другие цели изобретения для специалиста станут очевидными из следующего описания.

Создателями настоящего изобретения обнаружено, что производные хинолина или хиназолина, в которых во 2-положении через метилен присоединен возможно окисленный атом серы, кислород или алкилен, обладают противоартритной, противовоспалительной, противоожоговой, анальгетической, анти-ИЛ-1 активностью, ингибирующей активностью вызванного антигеном роста Т-клеток и т.п. В результате такого наблюдения и было создано настоящее изобретение.

Таким образом, предлагаются
1) противовоспалительная композиция, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, содержащая в качестве активного начала эффективное количество соединения формулы (I)

в которой Y представляет собой атом азота или G-C, где G - С_1-6-алкилоксикарбонил;
X представляет возможно окисленный атом серы или группу -(CH₂)_q, q = 1-5, целое число;
R₄ - С₁-С₁₀-алкил, фенил или фенил С_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых в качестве циклообразующего атома содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота; причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена С_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом; фенилом; фенил(C_1-4)алкилом; гидроксилом или оксогруппой; группой C_1-6-алкокси или галогеном;
A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, С_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -O(CH₂)_n-O- (n = 1-3, целое число), образующей кольцо;
k = 0 или 1;
или его соль;
2) производные хинолина и хиназолина формулы (I')

в которой Y представляет собой C-G, где G - C_1-6-алкоксикарбонил;
X представляет собой необязательно окисленный атом серы или фрагмент -(CH₂)_q- (где q = 1-5, целое число) при условии, что, когда X представляет группу -(CH₂)_q-, R не представляет алкил, фенил и фенил-C_1-4-алкил;
R представляет С_1-10-алкил, фенил или фенил C_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых включает в качестве циклообразующего атома по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена С_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом; фенилом; фенил(С_1-4)алкилом; гидроксилом или оксогруппой; С_1-6-алкокси группой; галогеном или пиридилом;
A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, С_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -О-(CH₂)_n-O- (где n = 1-3, целое число, образующей кольцо;
k = 0 или 1,
или их соли;
3) способ получения соединения формулы (I-1)

где R имеет значения, указанные выше;
Y означает группу C-G, где G - алкилоксикарбонил;
X - возможно окисленный атом серы;
каждый из циклов A или B возможно замещен по меньшей мере одним заместителем;
k = 0 или 1,
или соли этого соединения, способ заключается в реакции соединения формулы (II)

в которой Q¹ представляет отщепляемую группу;
Y, циклы A и B, k имеют значения, указанные выше,
или соли этого соединения с соединением формулы (III)
R - SH,
в которой R имеет значения, указанные выше,
и, если необходимо, окислении полученного продукта;
4) способ получения соединения формулы (I-2)

в которой символы принимают значения, указанные выше,
или его соли путем осуществления взаимодействия соединения формулы (IV)

в которой Q² - атом галогена;
значения других символов определены выше,
или его соли с соединением формулы (V)
R-(CH₂)_q-1-CHO,
в которой значения каждого символа определены выше,
при условии, что гетероциклическая группа R содержит циклообразующий атом углерода, присоединенный к -(CH₂)_q-1), с последующим восстановлением полученного продукта.

Рекомендуемые примеры алкилов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.

Под гетероциклическими группами, представленными в формулах (I), (I'), (I-2) и (V) символом R, имеются в виду ароматические гетероциклические группы или насыщенные или ненасыщенные неароматические гетероциклические группы (алифатические гетероциклические группы), каждая из которых содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота в качестве атома, входящего в циклическую систему (циклообразующий атом). Гетероциклическая группа присоединена к группе, обозначенной символом X, через циклообразующий атом углерода.

Примеры ароматических гетероциклических групп включают ароматические моноциклические гетероциклические группы, ароматические конденсированные гетероциклические группы и т.п.

Рекомендуемые примеры ароматических моноциклических гетероциклических групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиразолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, фуразанил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т.п.

Рекомендуемые примеры ароматических конденсированных гетероциклических групп включают бензофуранил, изобензофуранил, бензо[b] тиенил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 1H-бензотриазолил, хинолил, изохинолил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил, карбазолил, α-карболинил, β-карболинил, γ-карболинил, акридинил, феноксазинил, фенотиазинил, феназинил, феноксатинил, тиантренил, фенантридинил, фенантролинил, индолизинил, пирроло[1,2-b]пиридазинил, пиразоло[1,5-а] пиридил, имидазо[1,2-a] пиридил, имидазо[1,2-a] пиримидинил, 1,2,4-тpиaзoлo[4,3-a] пиpидил, 1,2,4-тpиaзoлo[4,3-b] пиридазинил, имидазо[1,5-a]пиридил, [1,2-b]пиридазинил и т.п.

Рекомендуемые примеры неароматических гетероциклических групп включают оксиранил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, пиперидил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и т.п.

Каждая из вышеуказанных групп может быть замещена по меньшей мере одним, предпочтительно 1-3 подходящими заместителями.

Примеры подобных заместителей включают C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкинил, C₂-C₆-алкенил, циклоалкил, арил, ароматические гетероциклические группы, неароматические гетероциклические группы, аралкил, аминогруппу, N-замещенную аминогруппу, N, N-дизамещенную аминогруппу, амидиногруппу, ацил, карбамоил, N-монозамещенный карбамоил, N,N-дизамещенный карбамоил, сульфамоил, N-монозамещенный сульфамоил, N,N-дизaмeщeнный сульфамоил, карбоксил, низший алкоксикарбонил с C₁-C₆-алкоксигруппой, гидроксил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₂-C₆-алкенилоксигруппу, циклоалкилокси и аралкилоксигруппы, арилоксигруппу, меркаптогруппу, C₁-C₆-алкилтиогруппу, аралкилтиогруппу, арилтиогруппу, сульфогруппу, цианогруппу, азидогруппу, нитрогруппу, нитрозогруппу, галоген и т. п.

Примеры алкила в алкилоксикарбониле включают С₁-С₆-алкил, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т. д.

Возможно окисленный атом серы, представленный символом X, включает тиогруппу, сульфинил и сульфонил.

Примеры атома галогена, представленного в формуле (IV) символом Q², включают хлор, бром и йод.

Кольца A и B в формулах (I), (I-1), (I-2) и (IV) могут иметь один или несколько заместителей. Примеры заместителей включают галоген, нитрогруппу, возможно замещенный алкил, возможно замещенный гидроксил, возможно замещенный тиол, возможно замещенную аминогруппу, возможно замещенный ацил, возможно этерифицированный карбоксил и возможно замещенную ароматическую циклическую группу.

Примеры галогена в качестве заместителя включают фтор, хлор, бром и йод. В частности, рекомендуются фтор и хлор.

Возможно замещенный алкил может быть представлен любым нормальным, разветвленным или циклическим C₁-C₁₀-алкилом, таким как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, актил, нонил, децил, циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклогептил и т.п.

Примеры возможно замещенного гидроксила включают сам гидроксил и гидроксил, замещенный соответствующим образом, в частности, замещенный группой, используемой в качестве защитной группы для гидроксила, такой как алкокси-, алкенилокси-, аралкилокси-, ацилокси-, арилоксигруппа и т.п.

Примеры алкоксигрупп включают С₁-С₁₀-алкоксигруппы, такие как метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, изопентокси-, неопентокси-, гексилокси-, гептилокси-, нонилокси-, циклобутокси-, циклопентокси-, циклогексилокси-группа и т.п.

Заместитель в кольце A и кольце B может находиться в любом положении каждого кольца, и заместители могут быть одинаковыми или различными. Число заместителей равно 1-4. Если заместители в кольце А или в кольце B находятся рядом друг с другом, то такие заместители могут соединяться друг с другом с образованием группы формулы -O-(CH₂)_n-O- (n = 1-3). Образовавшийся в результате цикл представлен 5-7-членным циклом, включающим атомы углерода бензольного цикла.

Соединения формулы (I) включают также новые соединения формулы (I').

Рекомендуемые примеры соединений формулы (I') включают
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)сульфинилметил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 2);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метилфенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 33);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4,3-диметоксифенил)-2-[(4- метил-1,2,4-триазол-3-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 35);
этиловый эфир 6,7-диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 36);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-метилендиоксифенил)-2- [(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 69);
этиловый эфир 6,7-диэтокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой"кислоты (пример 72);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2- (1-метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 87);
этиловый эфир 2-[(2-бензимидазолил)сульфинилметил] -6,7- диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 3);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(5- фторбензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 54);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- [(бензотиазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 60);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(3,4- дигидро-4-оксохиназолин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 64);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2- [(бензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 27);
этиловый эфир 6,7-диметкоси-4-(4-метоксифенил)-2-[(1- метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 28);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(4- хлорфенил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 42);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- [(пиридо(1,2-а] [1,3,4]триазол-5-ил)тиометил]хинолин-3- карбоновой кислоты (пример 66);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметкосифенил)-2-[(4- хлорфенил)метилтиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 41);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2- [(бензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 53);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(6 (1Н)-пиримидон-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 45);
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(3- гидроксипиридин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (пример 46) или
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(2- тиазолин-2-ил)тиометил]хинолин-карбоновой кислоты (пример 47).

Номер указанного в скобках примера соответствует номеру в последующем описании.

Наиболее рекомендуемым соединением формулы (I') является этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1- метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты.

Соли целевого соединения формулы (I) настоящего изобретения - это предпочтительно фармацевтически приемлемые соли, такие как соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислотными аминокислотами и т.п.

Рекомендуемые примеры солей с неорганическими основаниями включают соли с щелочным металлом, таким как натрий, калий и т.п., соли с щелочноземельным металлом, таким как кальций, магний и т.п., соли с алюминием, соли с аммонием и т.п.

Рекомендуемые соли с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и т. п.

Рекомендуемые примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной, кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.п.

Рекомендуемые примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфокислотой, п-толуолсульфокислотой и т.п.

Рекомендуемые примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п. Рекомендуемые примеры солей с кислотными аминокислотами включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п.

Вышеуказанные соединения формулы (I) могут быть синтезированы, например, следующими способами.

Способ А.

где Y' представляет атом азота или группу C-G',
G и другие символы принимают вышеуказанные значения.

В данном способе соединения формул (II) и (III) реагируют в приемлемом растворителе в присутствии основания с образованием соединения формулы (I-3).

Примеры растворителя включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), этилацетат, ацетонитрил, пиридин, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, ацетон, 2-бутанон и их смеси.

Примеры оснований включают соли щелочных металлов, такие как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия и т.п., карбонат серебра, амины, такие как пиридин, триэтиламин, N,N-диметиланалин и т.п. Количество применяемого основания составляет 1-5 молей на моль соединения формулы (II).

Реакцию обычно проводят при температуре от -20^oC до 150^oC, предпочтительно от -10^oC до 100^oC.

Полученные в результате производные хинолина или хиназолина могут быть выделены и очищены обычными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ В.

В данном способе соединение формулы (I-4), а именно соединение формулы (I-3), в которой X' представляет атом серы, подвергают окислению с получением соединения формулы (I-5)

где p = 1 или 2;
другие символы принимают вышеуказанные значения.

Подобное окисление может быть осуществлено обычным путем с применением такого окислителя, как м-хлорнадбензойная кислота, перекись водорода, надэфиры, метапериодат натрия и т.п.

В случае применения окислителя в эквимолярном количестве или меньше в пересчете на соединение формулы (I-4) преимущественно образуется соединение формулы (I-5), в которой p = 1. Соединение формулы (I-5), в которой p = 2, получают окислением соединения формулы (I-5), в которой p = 1, если окислитель применяют в избытке от эквимолярного количества. Окисление с успехом проводят в инертном в условиях реакции растворителе, таком как галоидированные углеводороды (например, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т. д. ), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.д.).

Реакцию ведут при комнатной температуре или ниже, предпочтительно от -50^oC до 20^oC, в течение 0,5-10 часов.

Производное хинолина или хиназолина формулы (I-5) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ C.

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения.

В данном способе соль фосфония формулы (IV) и альдегид формулы (V) конденсируют с получением соединения формулы (VI), последующим восстановлением которого получают соединение формулы (I-2).

Реакцию конденсации между соединениями формул (IV) и (V) проводят в приемлемом растворителе в присутствии основания.

Примеры растворителей включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), простые эфиры (например, этиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси.

Примеры оснований включают гидриды щелочных металлов (например, гидрид натрия, гидрид калия и т.д.), алкоксиды (например, этоксид натрия, метоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.), литийорганические соединения (например, метиллитий, бутиллитий, фениллитий и т.д.), амид натрия и т.д. Основание рекомендуют применять в количестве 1-1,5 моля на моль соединения формулы (IV).

Данную реакцию обычно ведут при температуре от -50^oC до 100^oC, предпочтительно от -20^oC до 50^oC. Время реакции 0,5 - 20 часов.

Соединение формулы (VI) получают в виде смеси (Е)- и (Z)-изомеров по вновь образованной двойной связи. После или без разделения (Е)- и (Z)-изомеры каждый подвергают восстановлению в соединение формулы (I-2).

Восстановление проводят обычными методами в растворителе в присутствии катализатора, такого как палладиевый катализатор (например, палладий на угле, палладиевая чернь и т.д.), платиновый катализатор (например, двуокись платины и т.д.), никель Ренея и т.п. в атмосфере водорода. Примеры растворителей включают спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т. д.), простые эфиры (например, этиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д. ), дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, этилацетат, ацетонитрил, ацетон, 2-бутанон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и их смеси. Давление водорода составляет 1 - 150 атм, предпочтительно 1 - 20 атм.

Полученное в результате производное хинолина или хиназолина формулы (I-2) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Исходные соединения формул (II) и (IV) могут быть получены в настоящем изобретении, например, следующим способом.

Способ D.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном случае производное 2-аминобензофенона формулы (VII) и соединение формулы (VIII) вступают в реакцию в приемлемом растворителе и в присутствии кислоты с образованием соединения формулы (II-1).

Примеры растворителей включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан и т.д.), N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2-тетрахлорэтан, уксусную кислоту и т.п.

Примеры кислот включают кислоты Льюиса (например, хлористый алюминий, хлористый цинк и т.д.), п-толуолсульфокислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.п. Кислоту рекомендуют применять в количестве 0,05 - 0,5 моля на моль соединения формулы (VII).

Реакцию обычно проводят при 20 - 200^oC, предпочтительно при 30 - 150^oC. Время реакции 0,5 - 20 часов, предпочтительно 1-10 часов.

Полученное в результате соединение формулы (II-1) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ Е.

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения,
В данном способе производное 2-аминобензофенона формулы (VII) в присутствии кислоты вводят в реакцию с производным ацетоуксусного эфира формулы (IX) и получают соединение формулы (X), последующим бромированием которого получают производное 2-бромметилхинолина формулы (II-2).

Реакция между соединениями формул (VII) и (IX) может быть осуществлена методом способа D.

Бромирование соединения формулы (X) может быть осуществлено обычными методами в приемлемом растворителе и в присутствии свободнорадикального инициатора. Примеры растворителей включают галоидированные углеводороды, такие как четыреххлористый углерод, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, 1,1,2,2- тетрахлорэтан и т. п. Примеры свободнорадикального инициатора включают перекись бензоила, 2,2-азобис(изобутиронитнил) и т.п. Свободнорадикальный инициатор рекомендуют применять в количестве 0,001 - 0,01 моля на 1 моль соединения формулы (X). Реакцию обычно ведут при 20 - 150^oC, предпочтительно при 30 - 100^oC. Время реакции 0,5 - 20 часов, предпочтительно 1 - 10 часов.

Полученное в результате соединение формулы (II-2) может быть выделено и очищено обычными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т. п.

Способ F.

где каждый из символов принимает вышеуказанные значения.

В данном способе производное 2-аминобензофенона формулы (VII) вводят в реакцию с производным галогеноацетонитрила формулы (XI) и получают соединение формулы (II-3). Реакцию между соединениями формул (VII) и (XI) проводят в присутствии избыточного количества соединения формулы (XI) в качестве растворителя, а также в присутствии кислоты. Что касается кислоты, то могут быть использованы те же кислоты, что и в способе D. Кислоту рекомендуют применять в количестве 1 - 5 молей, предпочтительно 1 - 2 моля, на 1 моль соединения формулы (VII). Время реакции обычно 0,5 - 30 часов, предпочтительно 1-10 часов, и температура реакции обычно 20 - 200^oC, предпочтительно 30 - 150^oC.

Полученное в результате производное хиназолина формулы (II-3) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ G.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе производное 2-аминобензофенона формулы (VII) вводят в реакцию с ацетонитрилом и получают производное 2- метилхиназолина формулы (XII), бромированием которого получают производное 2-бромметилхиназолина формулы (II-4). Реакцию соединения формулы (VII) с ацетонитрилом проводят методом способа F. Бромирование соединения формулы (XII) осуществляют по методике бромирования соединения формулы (X) в способе Е.

Производное хиназолина формулы (II-4) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ H.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе соединения формул (II-1), (II-2), (II-3) и (II-4), полученные соответственно способами D, E, F и G, окисляют в соединение формулы (II-5).

Окисление проводят вышеприведенным методом с применением в качестве окислителя м-хлорнадбензойной кислоты, перекиси водорода, надэфиров, метапериодата натрия и т.п. Окислитель рекомендуют применять в количестве 1 - 5 моля, предпочтительно 1 - 3 моля, на 1 моль соединения формулы (II-1), (II-2), (II-3) или (II-4).

Окисление с успехом проводят в инертном в условиях реакции растворителе, таком как галоидированные углеводороды (например, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т.д.), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол и т.д.), спирты (например, метанол, этанол, пропанол и т.д.).

Реакцию ведут при температуре от -10^oC до 150^oC, предпочтительно при 0 - 100^oC, обычно 0,5 - 10 часов.

Полученное в результате производное хинолин-1-оксида или хиназолин-1-оксида формулы (II-5) может быть выделено и очищено известными методами выделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, экстрагирование растворителем, кристаллизация, перекристаллизация, перераспределение, хроматография и т.п.

Способ I.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе соединение формулы (II-6) вводят в реакцию с соответствующим количеством трифенилфосфина и получают фосфониевую соль формулы (IV).

Реакцию проводят в растворителе, таком как ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол и т.д.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и т.д.), ацетонитрил и их смеси. Реакцию проводят при 10 - 200^oC, предпочтительно при 30 - 150^oC, в течение 0,5 - 50 часов.

Способ J.

где каждый символ принимает вышеуказанные значения.

В данном способе гидролизом соединения формулы (I-6) получают соединение формулы (I-7).

Гидролиз может быть осуществлен в воде или в водном растворителе по обычной методике.

В качестве растворителя применима смесь воды со спиртом (таким как метанол или этанол), простым эфиром (таким как тетрагидрофуран или диоксан), N,N-диметилформамидом, диметилсульфоксидом, ацетонитрилом или ацетоном.

Реакцию проводят в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития, или кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, бромистоводородная кислота. Кислоту или основание рекомендуют применять в избыточном количестве (основания - 1,2 - 6 эквивалентов, кислоты - 2-50 эквивалентов) относительно соединения формулы (I-6), Обычно реакцию ведут в температурном интервале от - 20^oC до 150^oC, предпочтительно от -10^oC до 100^oC.

Соединения и их соли, получаемые согласно настоящему изобретении, обладают противовоспалительной, противоожоговой и анальгетической активностью. Кроме того, прекрасная противоартритная активность наблюдалась в экспериментальной модели адъювантного артрита с симптомами, аналогичными симптомам ревматоидного артрита млекопитающих. Более того, наблюдалась также анти-ИЛ-1 активность и ингибирующая активность вызываемого антигеном роста Т-клеток, и эти виды активности предполагают механизм действия противовоспалительной активности соединений настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения обладают низкой токсичностью. К примеру, при введении мыши перорально в дозе 300 мг/кг соединений, полученных согласно примерам 36, 45, 47, 54 и 64, мышь оставалась живой. Таким образом, соединения настоящего изобретения применимы в качестве противовоспалительных средств, в частности, средства лечения артрита, дающего воспалительные симптомы у человека и других млекопитающих.

Соединение формулы (I) настоящего изобретения смешивают с фармакологически приемлемым носителем и вводят перорально или парентерально в виде твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки, или жидких препаратов, таких как сиропы, инъекции и т.п.

В качестве фармакологически приемлемого носителя могут быть использованы разнообразные органические и неорганические носители, обычно применяемые в фармацевтике. Носители вводят в составы в качестве наполнителей, смазок, связующих веществ или размельчителей для твердых препаратов, повторных растворителей, адъювантов в растворе, суспендирующих средств, тонизирующих средств, буферных веществ или смягчающих средств для жидких препаратов и т.п. При необходимости могут быть также использованы фармацевтические добавки, такие как антисептики, антиокислители, красители, вкусовые добавки и т.п.

Рекомендуемые примеры наполнителей включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий кремневый ангидрид и т.п.

Рекомендуемые примеры смазок включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную двуокись кремния и т.п.

Рекомендуемые примеры связующих веществ включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и т.п.

Рекомендуемые примеры размельчителей включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кроскармелозу натрия, натрийкарбоксиметилцеллюлозу и т.п.

Рекомендуемые примеры повторных растворителей в жидких препаратах включают воду для инъекций, спирты, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло и т.п.

Рекомендуемые примеры адъювантов в растворе включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминоэтан, холестерин, этаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.

Рекомендуемые примеры суспендирующих средств включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, натрийлаурилсульфат, лауриламинопропионовую кислоту, лецитин, бензалконийхлорид, бензтонийхлорид, моностеарат глицерина и т.п., гидрофильные макромолекулы, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и т.п.

Рекомендуемые примеры тонизирующих средств включают хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.

Рекомендуемые примеры буферных веществ включают фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и т.п.

Рекомендуемые примеры смягчающих средств включают бензиловый спирт и т. п.

Рекомендуемые примеры антисептиков включают эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.

Рекомендуемые примеры антиокислителей включают сульфиты, аскорбиновую кислоту и т.п.

Доза соединения формулы (I) настоящего изобретения колеблется в широких пределах в зависимости от конкретного пути введения, состояния конкретного больного и т.п. Ежедневная доза для взрослого пациента может быть подобрана в интервале 5 - 1000 мг при пероральном введении и 1 - 100 мг при парентеральном введении. Соединение формулы (I) может быть введено вышеуказанной ежедневной дозой, поделенной на 1-4 части.

Фармакологическая активность соединений формулы (I) настоящего изобретения или их солей может быть выявлена в следующих примерах испытаний. Экспериментальные методики и результаты испытаний приводятся ниже.

Пример 1 испытаний. Действие на адъювантный артрит крыс.

Для сенситилизации в подошвенную область правой задней лапки крыс (самец, возраст 7 недель, линия Льюиса, Чарльз Ривер, Дзиапан Инк.) вводят инъекцией подкожно полный адъювант Фрейнда (0,05%-ная суспензия убитых бацилл туберкулеза в жидком парафине) (0,05 мл). Испытуемое лекарство (50 мг/кг) суспендируют в 5%-ной камеди акации и вводят один раз в день в течение 14 дней. Введение начинают непосредственно перед сенситилизацией (день 0) и на 14-ый день измеряют объем левой лапки и массу тела животного, на основании чего определяют степень ингибирования опухания (%) и степень прироста (%) массы тела с учетом группы крыс, не получавших лекарства.

Результаты определяют в средних значениях ±S.E. для каждой группы N=6 и сравнивают и оценивают в тесте Дуннетта. Степень риска в менее чем 5% определена как значительная. Как видно в таблице 1, соединение настоящего изобретения оказалось эффективным в улучшении всех симптомов, наблюдаемых в виде опухания подошвы и прироста массы тела.

Пример 2 испытаний. Ингибирующая активность на вызванный каррагинином отек лапки крыс.

Определяют объем подошвенной области правой задней лапки крыс линии Jc1: SD (самцы, возраст 6 недель) и затем перорально вводят суспензию испытуемого лекарства (50 мг/кг) в 5%-ной камеди акации. Кроме того, крысам дают воду, так что полный объем введенной животному жидкости составляет 5 мл/ крыса. Спустя 1 час для индуцирования опухания в подошву крысы внутрикожно вводят инъекцией суспензию (0,05 мл), содержащую 1% каррагинина в физиологическом солевом растворе (Winter С. А. и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. III, 544 (1962)). Объем правой задней лапки измеряют снова спустя 3 часа после инъекции каррагинина и по разнице в объеме до и после инъекции подсчитывают степень ингибирования опухания.

Полученные результаты приведены в таблице 2. Соединение настоящего изобретения показало активность в ингибировании вызванного каррагинином отека лапки крысы.

Пример 3 испытаний. Анальгетическая активность на мышах.

Лекарство (50 мг/кг), суспендированное в 5% камеди акации, вводят перорально мышам линии slc: IСР (самцы, возраст 4 недели). Через 30 минут внутрибрюшинно вводят 0,02%-ный раствор фенилхинона (0,1 мл/10 кг массы тела) в 5%-ом этаноле. Через 20 минут после инъекции для выявления анальгетической активности испытуемого лекарства для каждой мыши подсчитывают конвульсивные реакции (Siegmund Е. и др., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)).

Полученные результаты приведены в таблице 3. Соединения настоящего изобретения показали значительную анальгетическую активность на модели с вызываемыми фенилхиноном конвульсиями у мышей.

Пример 4 испытаний. Анти-ИЛ-1 активность.

По известной методике приготовлены клетки хрящей крысы (Fijio Suzuki и дp. , Sin Seikagaku Jikken Kohza, 18, стр. 871-875 (1990)), которые культивируют в среде Дульбеко, содержащей 10% плотной телячьей сыворотки. Спустя 8 дней добавляют в различных концентрациях испытуемое лекарство, а также ИЛ-1β (0,2 нг/мл) и клетки культивируют еще 3 дня. Затем определяют количество образованных в результате экстраклеточных субстратов.

Полученные результаты приведены в таблице 4. Хотя ИЛ-1β ингибируют синтез экстраклеточных субстратов клеток хряща, добавление лекарства ингибирует активность ИЛ-1, и количество экстраклеточных субстратов восстанавливается.

Пример 5 испытаний. Активность по ингибированию вызываемого антигеном роста Т-клеток.

По методике примера 1 испытаний у крыс линии Льюис (самцы, возраст 7 недель) индуцируют адъювантный артрит. Спустя 14 дней вырезают паховые лимфоузлы. Затем готовят одноклеточную суспензию использованием среды RPM1-1640, содержащую 5% плотной телячьей сыворотки, и инкубируют 1 час при 37^oC в колонке с найлоновым волокном. Клетки элюируют с колонки той же средой. Реакцию неадсорбированных клеток используют в качестве T-клеток.

С другой стороны, у несенситилизированных крыс линии Льюис (самцы, возраст 8 - 9 недель) отбирают клетки селезенки, которые облучают мягкими рентгеновскими лучами (20000 P). К клеткам селезенки (1 • 10⁵ клеток/ячейку) добавляют вышеприготовленные T-клетки (5 • 10⁵ клеток/ячейку). ОБП (очищенные белковые производные, конечная концентрация 2 мкг/мл) и 2% сыворотки крыс линии Льюис (обработка 30 минут при 56^oC). Смесь инкубируют 72 часа при 37^oC в инкубаторе с 5% карбоновой кислоты. Кроме того, добавляют ³H-Tdr (0,5 мкCi/ячейку) с последующим инкубированием 24 часа. Клетки извлекают и определяют радиоактивность введенного в клетки ³H-Tdr. Непосредственно перед прибавлением ОБП к клеточной суспензии добавляют испытуемое лекарство и наблюдают влияние на клетки введенного ³H-Tdr.

Полученные результаты приведены в таблице 5. Соединения настоящего изобретения обладают активностью по ингибированию стимулируемого ОБП роста T-клеток.

Нижеследующие ссылочные примеры (СП) и примеры (Пр.) более подробно иллюстрируют настоящее изобретение, но их не следует рассматривать как ограничивающие его объем.

Ссылочный пример 1.

К смеси 2-амино-3'-4'-диметокси-4,5-этилендиоксибензофенона (6,5 г), этилового эфира 4-хлорацетоуксусной кислоты (3,7 г) и уксусной кислоты (60 мл) добавляют конц. серную кислоту (0,3 мл) и полученную смесь перемешивают 3 часа при 100^oC. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в воду, подщелачивают 2 н. NaOH и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (7:3, об./об.), выделяют этиловый эфир 2-хлорметил-4-(3,4-диметоксифенил)-6,7-этилендиоксихинолин-3- карбоновой кислоты (5,5 г, 60%), перекристаллизацией которого из ацетона получают бесцветные призмы с т.пл. 197 - 198^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₃H₂₂NO₆Cl: С 62,24; H 5,00; N 3,16%.

Найдено: С 61,95; H 5,15; N 3,01%.

Ссылочные примеры 2 - 25.

По методике, приведенной в ссылочном примере 1, синтезированы соединения из таблиц 6 - 8.

Ссылочный пример 26.

К смеси 2-амино-4,5,3', 4'-тетраметоксибензофенона, этилацетоацетата и уксусной кислоты добавляют конц. серную кислоту. Полученную смесь обрабатывают по методике ссылочного примера 1 с получением этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (83%), перекристаллизацией которого из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 147-148^oC.

Ссылочный пример 27.

К смеси 2-амино-4,5,3',4'-тетраметоксибензофенона, пропилацетоацетата и уксусной кислоты добавляют конц. серную кислоту. Обработкой полученной смеси по методике ссылочного примера 1 получают пропиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (79%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 153-155^oC.

Ссылочный пример 28.

К смеси 2-амино-4,5,3',4'-тетраметоксибензофенона, бутилацетоацетата и уксусной кислоты добавляют конц. серную кислоту. Обработкой полученной смеси по методике ссылочного примера 1 получают бутиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (53%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т. пл. 119-120^oC.

Ссылочный пример 29.

Смесь этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (411 мг), N-бромсукцинимила (НБС) (214 мг), 2,2'-азобис(изобутиронитрила) (10 мг) и четыреххлористого углерода (10 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 5 часов. Реакционную смесь промывают водой, сушат (МgSO₄) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (10:1, об./ об.), выделяют этиловый эфир 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (285 мг, 58%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т.пл. 135-136^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₃H₂₄NO₆Br: С 56,34; H 4,93; N 2,86%.

Найдено: С 55,98; H 5,23; N 2,62%.

Ссылочный пример 30.

По методике ссылочного примера 29 получен пропиловый эфир 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (48%). Перекристаллизацией продукта из смеси этилацетат-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 160-161^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₄H₂₆NO₆Br: С 57,92; H 5,44; N 2,70%.

Найдено: С 56,96; H 5,53; N 2,50%.

Ссылочный пример 31.

По методике ссылочного примера 29 получен бутиловый эфир 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (56%). Перекристаллизацией продукта из смеси этилацетат-эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 160-161^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₅H₂₈NO₆Br: С 57,92; H 5,44; N 2,7%.

Найдено: С 57,96; H 5,53; N 2,5%.

Ссылочный пример 32.

Смесь этилового эфира 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (3 г), м-хлорнадбензойной кислоты (85%, 2,3 г) и метанола (40 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании 2 часа. Растворитель отгоняют из реакционной смеси при пониженном давлении, а остаток переносят в хлороформ. Слой хлороформа промывают водой, сушат (MgSO₄) и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (6:4, об./об.), выделяют этил 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоксилат 1-оксид (2 г, 65%), перекристаллизацией которого из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 193-194^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₃H₂₄NO₇Cl: С 59,81; H 5,24; N 3,03%.

Найдено: С 59,69; H 5,32; N 3,05%.

Ссылочный пример 33.

К смеси 2-амино-4,5,3', 4'-тетраметоксибензофенона (8 г) и хлорацетонитрила (25 мл) добавляют порошок хлористого алюминия (6,7 г) и полученную смесь перемешивают 2 часа при 100^oC. Затем реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (10: 1, об./об.), выделяют этиловый эфир 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин-3-карбоновой кислоты (4,9 г, 52%), перекристаллизацией которого из ацетона получают бесцветные призмы с т. пл. 183-184^oC.

Ссылочный пример 34.

Смесь этилового эфира 2-хлорметил-6,7-диэтокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (7,1 г), трифенилфосфина (3,9 г) и толуола (70 мл) кипятят с обратным холодильником с перемешиванием 2 часа. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают и получают [6,7-диэтокси-4-(3,4-диметоксифенил)-3-этоксикарбонилхинолин-2-ил] метилтрифенилфосфонийхлорид (9,6 г, 87%), т.пл. 172-174^oC (разл.).

Ссылочный пример 35.

По методике ссылочного примера 34 получен [6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-3-этоксикарбонилхинолин-2-ил] метилтрифенилфосфонийхлорид, т.пл. 200-202^oC (разл.).

Ссылочный пример 36.

По методике ссылочного примера 34. получен [6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-3-этоксикарбонилхинолин-2-ил] метилтрифенилфосфонийхлорид, т. пл. 178-180^oC (разл.).

Ссылочный пример 37.

По методике ссылочного примера 34 получен [6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин-2-ил] метилтрифенилфосфонийхлорид, т. пл. 208-210^oC (разл.).

Ссылочный пример 38.

По методике ссылочного примера 1 получен этиловый эфир 2-хлорметил-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метилхинолин-3-карбоновой кислоты. Перекристаллизацией продукта из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 125-126^oC.

Ссылочный пример 39.

Смесь иодида натрия (1,68 г) и метилэтилкетона (15 мл) перемешивают 1 час при 80^oC. Затем добавляют этиловый эфир 2-хлор-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (2 г) и полученную смесь перемешивают 12 часов при той же температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют. Остаточное масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (1: 1, об./об.), выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-йодметилхинолин-3- карбоновой кислоты (1,4 г, 58%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т. пл. 170-171^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₃H₂₄NO₆I: С 51,41; H 4,50; N 2,61%.

Найдено: С 51,25; H 4,53; N 2,58%.

Пример 1.

Смесь этилового эфира 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (3 г), 1-этил-2- меркаптоимидазола (1 г), карбоната калия (1,1 г) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (3: 2, об./об.), выделяют этиловый эфир 2-[(1-этилимидазол-2-ил)тиометил]-6,7-диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (2,8 г, 78%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т.пл. 157-158^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₈H₃₁N₃O₆S: С 62,55; H 5,81; N 7,82%.

Найдено: С 62,55; H 5,84; N 7,79%.

Пример 2.

К раствору этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил] хинолин-3-карбоновой кислоты (3 г) в дихлорметане (75 мл) небольшими порциями прибавляют м-хлорнадбензойную кислоту (85%, 830 мг). Реакционную смесь перемешивают 2,5 часа при комнатной температуре, промывают последовательно 5%-ным водным раствором NaHSO₃, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (MgSO₄) и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью этилацетат-метанол (10: 1, об./об.), извлекают этиловый эфир[6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)сульфинилметил]хинолин-3-карбоновой кислоты (1,8 г, 58 %), перекристаллизацией которого из смеси ацетон-этиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 193-194^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₇H₂₉N₃O₇S: С 60,11; H 5,42; N 7,79%.

Найдено: С 59,8; H 5,60; N 7,51%.

Пример 3.

По методике примера 2 получен этиловый эфир 2-[(2-бензоимидазолил)сульфинилметил] -6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил) хинолин-3-карбоновой кислоты. Перекристаллизацией продукта из ацетона получены бесцветные призмы с т.пл. 160-161^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₃₀H₂₉N₃O₇S: С 62,60; H 5,08; N 7,30%.

Найдено: С 62,21; H 5,10; N 7,09%.

Пример 4.

К охлаждаемому льдом раствору этилового эфира 6,7-диметокси-4- (3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил хинолин-3-карбоновой кислоты (2,5 г) в дихлорметане (60 мл) небольшими порциями прибавляют м-хлорнадбензойную кислоту (85%, 2,5 г). Реакционную смесь перемешивают 4 часа при комнатной температуре, промывают последовательно 5%-ным водным раствором NaHSO₃, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат (MgSO₄) и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью этилацетат-метанол (10: 1, об./об.), выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)сульфонилметил]хинолин- 3-карбоновой кислоты (1,5 г, 58%), перекристаллизацией которого из смеси ацетон-этиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 183- 184^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₇H₂₉N₃O₈S: С 58,37; H 5,26; N 7,56%.

Найдено: С 58,46; H 5,24; N 7,20%.

Пример 5.

По методике примера 4 получен этиловый эфир 2-[(2-бензоимидазолил)сульфонилметил]-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты. Перекристаллизацией продукта из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 181-182^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₃₀H₂₉N₃O₈S: С 60,90; H 4,94; N 7,10%.

Найдено: С 60,76; H 4,86; N 7,09%.

Пример 6.

К раствору этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил] хинолин-3-карбоновой кислоты (4,9 г) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре по каплям прибавляют раствор хлористого водорода в этаноле (27%, 1,3 г). Затем примерно две трети растворителя отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют этиловый эфир и осадившиеся кристаллы отфильтровывают. Перекристаллизацией выделенных кристаллов из изопропанола получают в виде бесцветных призм моногидрат гидрохлорида этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (3 г, 55%), т.пл. 133-134^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₇H₂₉N₃O₆S • HCl • H₂O: С 56,10; H 5,58; N 7,27%.

Найдено: С 55,84; H 5,72; N 7,16%.

Пример 7.

Смесь пропилового эфира 2-бромметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (3,3 г), 2-меркапто-1-метилимидазола (821 мг), карбоната калия (1,08 г) и N,N-диметилформамида перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (7: 3, об. /об.), выделяют пропиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил] хинолин-3-карбоновой кислоты (1,77 г, 51%), перекристаллизацией которого из смеси ацетон-изопропиловый эфир получают бесцветные призмы с т.пл. 131-132^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₈H₃₁N₃O₆S: С 62,55; H 5,81; N 7,82%.

Найдено: С 62,18; H 5,72; N 7,73%.

Пример 8.

По методике примера 7 получен бутиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (60%). Перекристаллизацией продукта из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т.пл. 131-132^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₉H₃₃N₃O₆S: С 63,14; H 6,03; N 7,62%.

Найдено: С 62,87; H 6,00; N 7,39%.

Пример 9.

По методике примера 1 получен метиловый эфир 6,7- диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил) тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (69%). Перекристаллизацией продукта из смеси ацетон-эфир получают бесцветные призмы с т. пл. 159-160^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₆H₂₇N₃O₆S: C 61,28; H 5,34; N 8,25%.

Найдено: С 61,05; H 5,59; N 8,13%.

Пример 10.

По методике примера 1 получен этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(2-метоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил] хинолин-3-карбоновой кислоты (89%), масло.

ЯМР (δ млн^-1) в CDCl₃: 0,9 (3H, т, J = 7 Гц), 3,34 (3H, с), 3,7 (3H, с), 3,74 (3H, с), 3,98 (2Н, к, J = 7 Гц), 4,03 (3H, с), 4,64 (2Н, с), 6,66 (1Н, с), 6,86 (1Н, с), 7,01-7,16 (4Н, м), 7,34 (1Н, с), 7,45 (1Н, дв. т, J =8 и 2 Гц).

Полученное масло растворяют в этаноле (15 мл), после чего прибавляют раствор хлористого водорода в этаноле (23%, 1,2 г). Отгонкой растворителя при пониженном давлении получают гидрохлорид этилового эфира 6, 7-диметокси-4-(2-метоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (2 г), перекристаллизацией которого из смеси этанол-эфир получают бледно-желтые призмы с т.пл. 180-181^oC.

Элементный анализ;
Выч. для C₂₆H₂₇N₃O₅S • HCl • 1/2Н₂О: С 57,93; H 5,42; N 7,80%.

Найдено: С 58,05; H 5,32; N 7,72%.

Пример 11.

По методике примера 1 получен в виде масла этиловый эфир 6,7-диметил-4-(3,4-диметилфенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил) тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (97%).

ЯМР (δ млн^-1) в CDCl₃: 0,93 (3H, т, J = 7 Гц), 2,31 (3H, с), 2,32 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,44 (3H, с), 3,42 (3H, с), 4,03 (2Н, к, J = 7 Гц), 4,61 (2Н, с), 6,88 (1Н, д, J = 1 Гц), 7,03 - 7,1 (3H, м), 7,23 (1Н, д, J = 1 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,78 (1Н, с).

Полученное масло растворяют в этаноле (10 мл), после чего прибавляют раствор хлористого водорода в этаноле (23%, 0,584 г). Отгонкой растворителя при пониженном давлении получают гидрохлорид этилового эфира 6,7-диметил-4-(3,4-диметилфенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил) тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (1,1 г), перекристаллизацией которого из смеси этанол-вода получают бледно-желтые призмы с т.пл. 133-134^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₇H₂₉N₃O₂S • HCl • 3/2Н₂О: С 62,00; H 6,36; N 8,03%.

Найдено: С 62,31; H 6,01; N 7,98%.

Пример 12.

По методике примера 1 получен этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил) тиометил]хинолин-1-оксид-3-карбоновой кислоты (69%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т.пл. 171- 172^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₇H₂₉N₃O₇S: С 60,10; H 5,42; N 7,79%.

Найдено: С 60,29; H 5,53; N 7,49%.

Примеры 13-72.

По методике примера 1 получены соединения, приведенные в таблицах 9 - 17.

Примеры 73-75.

По методике примера 1 получены соединения, приведенные в таблице 18.

Пример 76.

Смесь 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолина (4,5 г), 2-меркаптоэтанола (1,13 г), карбоната калия (2,8 г) и N,N-диметилформамида (50 мл) перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и сушат (MgSO₄). Отгонкой растворителя получают 6,7-диметокси-4- (3,4-диметоксифенил)-2-[(2-гидроксиэтилтио)метил]хиназолин (4,1 г, 82%), перекристаллизацией которого из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 154-155^oC.

Примеры 77-83.

По методике примера 76 получены соединения, приведенные в таблице 19.

Примеры 84-86.

По методике примера 2 получены соединения, приведенные в таблице 20.

Пример 87.

К раствору этилата натрия (получен из Na (0,62 г) и этанола (150 мл)) при комнатной температуре добавляют [6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-3-этоксикарбонилхинолин-2-ил] - метилтрифенилфосфонийхлорид (17,4 г). Затем по каплям прибавляют раствор 2-формил-1-метилимидазола (3,7 г) в этаноле (20 мл). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре, переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-метанол (100:1, об./об. ), выделяют этиловый эфир (Е)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)винил] хинолин-3-карбоновой кислоты (8,3 г, 67%), перекристаллизацией которого из этилацетата получают бесцветные призмы с т. пл. 206-208^oC.

Из фракций, элюируемых позднее, получают в виде масла этиловый эфир (Z)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)винил] хинолин-3-карбоновой кислоты (2,6 г, 21%).

ЯМР (δ млн^-1) в CDCl₃: 0,96 (3H, т, J = 7 Гц), 3,35 (3H, с), 3,78 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,96 (3H, с), 3,97 (3H, с), 3,98 (2Н, к, J = 7 Гц), 6,69 (1Н, д, J = 12 Гц), 6,8-7,1 (7Н, м), 7,13 (1Н, с).

Каждый из этиловых эфиров (Е)- и (Z)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)винил]хинолин-3-карбоновой кислоты гидрируют под давлением водорода в 1 атм в смеси этанол-тетрагидрофуран (1:1, об./об.) в присутствии 5% палладия на угле и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)этил] хинолин-3-карбоновой кислоты, перекристаллизацией которого из этанола получают бесцветные призмы с т.пл. 147-148^oC.

Пример 88.

К раствору этилата натрия в этаноле (получен из Na (0,394 г) и этанола (100 мл)) при комнатной температуре добавляют [6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хиназолин-2-ил] метилтрифенилфосфонийхлорид (9,1 г). Затем по каплям прибавляют раствор 2-формил-1-метилимидазола (1,7 г) в этаноле (10 мл). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре, переносят в воду и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-метанол (20:1, об./об.), выделяют этил (Е)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)винил]хиназолин (5,1 г, 82%), перекристаллизацией которого из смеси этанол-хлороформ получают бесцветные призмы с т.пл. 254-255^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₄H₂₄N₄O₄ • 3/2H₂O: С 62,73; H 5,92; N 12,19%.

Найдено: С 62,62; H 5,85; N 11,90%.

Из фракций, элюируемых позднее, выделяют этил-(Z)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)винил] хиназолин (0,61 г, 10%), перекристаллизацией которого из смеси этанол-хлороформ получают бесцветные пластинки с т.пл. 180-181^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₄H₂₄N₄O₄ • 1/2H₂O: С 65,29; H 5,71; N 12,69%.

Найдено: С 65,28; H 5,66; N 12,42%.

Каждый из этил (E)- и (Z)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)винил]хиназолинов гидрируют под давлением водорода в 1 атм в смеси хлороформ-этилацетат (1:1, об./об.) и получают этил 6,7-диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил) этил] хиназолин, перекристаллизацией которого из этилацетата получают бесцветные призмы с т. пл. 170-171^oC.

Примеры 89 - 94.

По методике примера 87 получены соединения, приведенные в таблице 21.

Пример 95.

В 40 мл этанола суспендируют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты и к суспензии добавляют этанольный раствор хлористого водорода (22%, 10 г). Смесь перемешивают 5 минут при комнатной температуре. Добавляют эфир (150 мл), осадившиеся кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из смеси этанол-эфир получают в виде бледно-желтых призм дигидрохлорид этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 158-160^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₈H₃₁N₃O₆ • 2HCl • 1/3C₂H₅OH • 1/2H₂O: С 57,11; H 6,02; N 6,97%.

Найдено: С 57,03; H 6,15; N 7,00%.

Пример 96.

К раствору этилата натрия в этаноле (получен из Na (0,13 г) и этанола (45 мл)) при комнатной температуре добавляют [6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-3-этоксикарбонил-хинолин-2-ил]метилтрифенилфосфонийхлорид (3 г), после чего прибавляют раствор 3-(1-метилимидазол-2-ил) пропиональдегида (0,787 г). Смесь перемешивают 3 часа при комнатной температуре, переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют. Остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью этилацетат-метанол (30:1, об. /об. ), выделяют этиловый эфир (Е)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)этил] винил]хинолин-3-карбоновой кислоты (0,36 г, 15%), масло.

ЯМР (δ млн^-1) в CDCl₃: 1,03 (3H, т, J = 7 Гц), 2,7 - 3,0 (4Н, м), 3,6 (3H, с), 3,79 (3H, с), 3,87 (3H, с), 3,97 (3H, с), 4,05 (3H, с), 4,09 (2Н, к, J = 7 Гц), 6,7-7,2 (8Н, м), 7,43 (1Н, с).

Из фракций, элюируемых позднее, выделяют в виде масла этиловый эфир (Z)-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)этил] винил]хинолин-3-карбоновой кислоты (0,2 г, 8%).

ЯМР (δ млн^-1) в CDCl₃: 1,02 (3H, т, J = 7 Гц), 2,8 - 3,2 (4Н, м), 3,58 (3H, с), 3,80 (3H, с), 3,88 (3H, с), 3,96 (3H, с), 4,05 (3H, с), 4,07 (2Н, к, J = 7 Гц), 6,08 (1Н, дв. т, J = 7,4 и 1,4 Гц), 7,42 (1Н, с).

Смесь этиловых эфиров (Е)- и (Z)-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)-2-[2-[2-(1-метилимидазол-2-ил)этил] винил] хинолин-3-карбоновой кислоты гидрируют под давлением водорода в 1 атм в смеси этанол-тетрагидрофуран (1: 4, об./об.) в присутствии 5% палладия на угле с последующей обработкой этанольным раствором хлористого водорода и получают этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)-2-[4-(1-метилимидазол-2-ил)бутил] хинолин-3-карбоновой кислоты. Его перекристаллизацией из смеси хлороформ-этилацетат получают бледно-желтые призмы с т.пл. 180-183^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₃₀H₃₅N₃O₆ • 2HCl • H₂O: С 57,69; H 6,29; N 6,73%.

Найдено: С 57,48; H 6,09; N 6,60%.

Пример 97.

Смесь этилового эфира 2-хлорметил-6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (1,5 г), 2-гидрокси-6- метилпиридина (0,4 г), карбоната калия (0,511 г) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают 2 часа при 120^oC. Затем смесь переносят в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют. Остаточное масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых этилацетатом, выделяют этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(2-метил-6- пиридил)оксиметил] хинолин-3-карбоновой кислоты (0,79 г, 46%), перекристаллизацией которого из смеси хлороформ-гексан получают желтые призмы с т.пл. 173-174^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₉H₃₀N₂O₇: С 67,17; H 5,83; N 5,40%.

Найдено: С 66,97; H 6,02; N 5,16%.

Пример 98.

Смесь этилового эфира 2-йодметил-6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты (9 г), 2-гидрокси-1- метилимидазола (1,8 г), карбоната серебра (AgCO₃) (5,1 г) и бензола перемешивают 18 часов при 50^oC. Затем нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают водой, сушат (MgSO₄) и растворитель отгоняют. Остаточное масло подвергают колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракций, элюируемых смесью хлороформ-этилацетат (5:1, об./об.), выделяют этиловый эфир 6,7-диметкоси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метил-2-имидазолил) оксиметил] хинолин-3-карбоновой кислоты (0,8 г, 9%), перекристаллизацией которого из смеси этилацетат-гексан получают бесцветные призмы с т.пл. 151-152^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₇H₂₉N₃O₇: C 63,90; H 5,87; N 8,28%.

Найдено: С 63,74; H 5,87; N 7,99%.

Пример 99.

Смесь этилового эфира 6,7-диметокси-4-(3,4-диметокси)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты (0,6 г), 2 н. NaOH (1,7 мл) и этанола (12 мл) кипятят с обратным холодильником 6 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток разбавляют водой, промывают этилацетатом, подкисляют 2 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над MgSO₄ и после концентрирования в вакууме получают кристаллический продукт. Перекристаллизацией из смеси этанол-этиловый эфир получают 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновую кислоту (0,3 г, 53%) в виде бесцветных призм, т.пл. 213-214^oC.

Элементный анализ:
Выч. для C₂₅H₂₅N₃O₆ • 1/2H₂O: С 59,51; H 5,19; N 8,32%.

Найдено: С 59,38; H 5,40; N 7,93%.

Пример 100 (см. табл. 22 в конце описания).

В грануляторе (Powrex Co., модель FD-5S, FD-25: Japan) 75 г компонента (1), 798,8 г компонента (2) и 160,2 г компонента (3) гранулируют с водным раствором 34,2 г компонента (4), который используется в качестве связующего раствора. После сушки и дробления 961,4 г гранул смешивают с 51,3 г компонента (5), 10,26 г компонента (6) и 3,08 г компонента (7), получают порошкообразную смесь. Из этой смеси изготавливают таблетки, используя известную установку для изготовления таблеток, в результате получают препарат в виде таблеток диаметром 8,0 мм и весом 190 мг с содержанием компонента (1) в количестве 12,5 мг.

Таблетки с другим содержанием действующего вещества получают таким же способом.

Все полученные таблетки, как было установлено, обладают прекрасными характеристиками, включая твердость, способность к дезинтеграции и растворимость.

Соединение (А): этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4- диметоксифенил)-2-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тиометил]хинолин-3- карбоновой кислоты.

Описывается новая противовоспалительная композиция, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы I, в которой Y - атом азота или G - C, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил; X представляет возможно окисленные атом серы или группы - (CH₂)_q, q = 1 - 5, целое число, R - C_1-10-алкил, фенил или фенил C_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическая группа, выбранная из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых в качестве циклообразующего атома содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена C_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом, фенилом, фенил (C_1-4)-алкилом, гидроксилом или оксогруппой, группой C_1-6-алкокси или галогеном или пиридилом; A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, C_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -O(CH₂)_n-O- (n = 1 - 3, целое число), образующей кольцо; и k = 0 или 1, или его соль. Композицию могут использовать для лечения артрита. Описываются также производные хинолина и хиназолина, а также способ их получения. 4 с. и 26 з.п. ф-лы, 22 табл.

1. Противовоспалительная композиция, включающая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала содержит эффективное количество соединения формулы (I)

в которой Y - атом азота или C-G, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил;
X представляет возможно окисленный атом серы или группу -(CH₂)_q, q = 1 - 5, целое число;
R - C_1-10-алкил, фенил или фенил-C_1-4-алкил, возможно замещенный галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкоксикарбонилом, или гетероциклическая группа, выбранная из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых в качестве циклообразующего атома содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы или азота, причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена C_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом; фенилом; фенил-(C_1-4)алкилом; гидроксилом; или оксогруппой, группой C_1-6-алкокси; или пиридилом; или галогеном;
A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, C_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -O(CH₂)_n-O- (n = 1 - 3, целое число), образующей кольцо;
k = 0 или 1;
или его соль. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что X представляет собой -(CH₂)_q, где q = 1 - 5. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что Y представляет собой C-G, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил. 4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что гетероциклический радикал R представляет собой ароматическую гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей имидазолил, тиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,4-триазолил, пиридил, пиримидинил, тетразолил, ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей бензоимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, имидазо[1,2-а] пиридил, 1,2,4-триазоло[4,3-а]-пиридил, имидазо[1,2-b] пиридазинил. 5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что обладает противоартритной активностью. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что X представляет собой -(CH₂)_q-, где q = 1 - 5. 7. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что Y представляет собой C-G, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил. 8. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что гетероциклическая группа R представляет собой группу, определенную в п.4. 9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что обладает противоревматической активностью. 10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что X представляет собой -(CH₂)_q-, где q = 1 - 5. 11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что Y представляет собой C-G, где G представляет C_1-6-алкилоксикарбонил. 12. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что гетероциклический радикал R имеет значения, определенные в п.4. 13. Производные хинолина и хиназолина формулы I¹

в которой Y представляет собой C-G, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил;
X представляет собой необязательно окисленный атом серы или фрагмент -(CH₂)_q-, где q = 1 - 5, целое число, при условии, что, когда X представляет группу -(CH₂)_q-, R не представляет алкил, фенил и фенил C_1-4-алкил; R представляет C_1-10-алкил, фенил или фенил C_1-4-алкил, возможно замещенные галогеном, гидроксилом или C_1-6-алкилоксикарбонилом, или гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей ароматическую гетероциклическую группу и насыщенную или ненасыщенную неароматическую гетероциклическую группу, каждая из которых включает в качестве циклообразующего атома по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, причем гетероциклическая группа включает циклообразующий атом углерода, присоединенный к X, и она может быть необязательно замещена C_1-6-алкилом, необязательно замещенным галогеном или гидроксилом, фенилом, фенил(C_1-4)алкилом; гидроксилом или оксогруппой, C_1-6-алкокси группой, или пиридилом, или галогеном;
A-цикл и B-цикл каждый может быть независимо замещенным от 1 до 3 одинаковыми или различными заместителями, выбраными из группы, включающей галоген, необязательно галогенированный низший алкил, C_1-4-алкоксил, и рядом расположенные заместители могут быть связаны друг с другом с образованием группы формулы -O-(CH₂)_n-O- (где n = 1 - 3, целое число), образующей кольцо;
k = 0 или 1,
или их соли. 14. Соединение по п.13, в котором X представляет собой -(CH₂)_q-, q = 1 - 5, целое число, или его соль. 15. Соединение по п.13, в котором G представляет собой этоксикарбонил, или его соль. 16. Соединение по п.13, где X представляет собой тиогруппу, сульфинил или сульфонил, или его соль. 17. Соединение по п.16, где X представляет собой тиогруппу, или его соль. 18. Соединение по п.14, где q = 1, или его соль. 19. Соединение по п.13, где заместителем в A-цикле является метоксигруппа, находящаяся в положении 6 или 7 хинолинового цикла, или его соль. 20. Соединение по п.13, где заместителем в B-цикле является метоксигруппа, или его соль. 21. Соединение по п.20, где метоксигруппа находится в положении 3 или 4 B-цикла, или его соль. 22. Соединение по п.13, где k = 0, или его соль. 23. Соединение по п.14, которое представляет собой:
этиловый эфир [6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-(1-метилимидазол-2-ил)сульфинилметил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метилфенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)-тиометил] хинолин-2-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметилоксифенил)-2-[(4-метил-1,2,4-триазол-3-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-метилендиоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диэтокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)этил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 2-[(2-бензимидазолил)сульфинилметил] - 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(5-фторбензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(бензотиазол-2-ил)тиофенил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(3,4-дигидро-4-оксохиназолин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2-[(бензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(4-метоксифенил)-2-[(1-метилимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(4-хлорфенил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(пиридо[1,2-а] [1,3,4]триазол-5-ил)-тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(4-хлорфенил)метилтиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(бензимидазол-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(6(1H)-пиримидон-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(3-гидроксипиридин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 6,7-диметокси-4-(3,4-диметоксифенил)-2-[(2-тиазолин-2-ил)тиометил]хинолин-3-карбоновой кислоты и его соль. 24. Способ получения соединения формулы (I-1)

в которой Y представляет собой C-G, где G - C_1-6-алкилоксикарбонил;
Z представляет собой необязательно окисленный атом серы;
R, k, A-цикл и B-цикл принимают значения, указанные в п.13,
или его соль, отличающийся тем, что соединение формулы II

в которой Q¹ - отщепляемая группа;
значения других символов определены выше,
или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R - SH,
в которой R принимает значения, определенные выше,
при условии, что гетероциклическая группа содержит циклообразующий атом углерода, присоединенный к атому серы, и, если необходимо, полученный продукт подвергают окислению. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что Q¹ - галоген. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что Q¹ - хлор, бром, йод. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что Q¹ - хлор или бром. 28. Способ получения соединения формулы (I-2)

в которой символы принимают значения, указанные в п.13,
или его соли, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы (IV)

в которой Q² - атом галогена;
значения других символов определены выше,
или его соли с соединением формулы (V)
R- (CH₂)_q-1-CHO,
в которой значения каждого символа определены выше,
при условии, что гетероциклическая группа R содержит циклообразующий атом углерода, присоединенный к -(CH₂)_q-1, с последующим восстановлением полученного продукта. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что R представляет собой гетероциклическую группу по п.13. 30. Способ по п.28, отличающийся тем, что Q² - хлор.

Приоритет по признакам:
24.04.92 при X - возможно окисленный атом серы;
14.05.92 при X - возможно окисленный атом серы;
23.10.92 при X - группа -(CH₂)_q, где q = 1 - 5, целое число;
26.02.93 при X - группа -(CH₂)_q, где q = 1 - 5, целое число.