Способ получения производных пирролинона или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D209/46 

Изобретение относится к области получения новых производных пирро- линона общей формулы

Z(A

о JN-X

(1)

где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метокси- группой

Y - группа -СООН, -СООК,где R, С -С -алкил, -CONR Rj, где R 2 и RJ - одинаковы или различны и каждый - водород, С -С -алкил, фенил-С -С -ал- кил, фенил, тиазилил, бенз- тиазолил, ди-С -С -алкилами- но-С, -С -алкил, С -С5-алкок- сикарбонил-С,-С -алкил, или RJ и RJ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидроазепи- нил, пиперазинил, морфолино- группу, или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, С -С алки- лом, С5-С5-алкоксикарбони- лом, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом, трифторметкпом, Z - группа или

кольцо А может быть замещено галоидом, если Z - группа - целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей,которые обладают успокаивающим центральную нервную систему действием и связьшающей диазепам противосудорожной активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа по лучения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Пример 1. З-Оксо-2-фенилизо индолин-1-уксусная кислота,

А. Концентрированную соляную кислоту (1 мл) приливают к раствору 27 г 3-окси-2-фенилизоиндолин-1-она в 300 мл метанола и нагревают смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Затем 200 мл метанола отгоняют при пониженном давлении и добавляют 500 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, после чего осуществляют экстрагирование из этилг ацетата. Экстракт промывают водой, высушивают, растворитель отгоняют и получают 28 г кристаллов 3-метокси- -2-фенш1Изоиндолин-1-она, которые после рекристаллизации из этилацета10 та имеют т, пл, 83-84 С,

Вычислено, %: С 75,30; Н 5,48; N 5, 85.

C,,H,,NO,

Найдено, %: С 75,57; Н 5, 33;

15 N5,93,

Б, Раствор 8,3 г указанного продукта и 6,7 г диэтилового эфира малоновой кислоты в 50 мл дихлорэтана по каплям добавляют в суспензию 7,5 г

20 хлористого алюминия в 80 мл дихлорэтана при перемешивании при комнатной температуре, После завершения добавления смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 40 мин

25 и затем охлаждают. Затем добавляют 300 мл в 6 и, Соляной кислоты перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 150 мл дихлорэтана, Полу30 ченную смесь встряхивают, отделяют органический слой, промывают его водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке и высушивают. Затем отгоняют раствори-г тель и получают 10,5 г этилового эфира 3-оксо-2-фенш1изоиндолин-1- -малоновой кислоты в виде масла,

В. Полученный продукт (10,5 г) растворяют в 20 мл диметилсульфокси- 40 прибавляют к раствору 0,51 г воды и 1,7 г хлористого натрия и перемешивают смесь при нагревании при 170-180°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь вливают в

.j 500 мл ледяной воды и экстрагируют

400 мл смеси 1:1 этилацетата и прос- того диэтилового эфира. После промывки и обезвоживания отгоняют растворитель. Кристаллический остаток . промывают гексаном, собирают фильт- рованием и получают 5,6 г этил-3-ок- со-2-фенилизоиндолин-1-ацетата, который очищают путем рекристаллизации из диэтилового эфира, т.пл, 109-110 С,

„ Вычислено, %: С 73,20; Н 5,80j N 4,74,

с„н,,мо,

Найдено, %: С 72,89; Н 5,61; N 4,79,

Г. Полученные кристаллы (5 г) растворяют в 50 мл метанола, добавляют в раствор 15 мл 15%-ного водного раствора карбоната калия и нагреваю смесь при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч. Метанол отгоняют при пониженном давлении, после чего добавляют 100 мл воды и 100 мл диэти- лового эфира. Смесь встряхивают,водный слой отделяют и подкисляют кон- центрированной соляной кислотой.Криталлический осадок собирают фильтрованием и высушивают. После рекристаллизации из смеси метанол - этил- ацетат получают указанное соединени т.шт. 204-205°С, выход 3,8 г.

С 71,90; Н 4,90;

N

Вычислено, 5,24. uH,jNO,

Найдено, %: С 72,07; Н 5,00; N 5,30.

Пример 2. Следующие 3-оксо -2-(замещенные-фенш1)изоиндолин-1- -уксусные кислоты получают из соответствующих 3-окси-2-(замещенные- фенш1)-изоиндолин-1-оноБ по примеру 1.

A.3-Оксо-2-(2-хлорфенил)изоиндо лин-1-уксусная кислота.

Т. пл. 163-165°С.

Вычислено, %: С 63,82; Н 4,00; М 4,64.

C,,H,,NO,C1

Найдено, %: С 63,79$ Н 4,12i N 4,77.

Б. 3-Оксо-2-(3-хлорфенил)изоиндо лин-1-уксусная кислота.

Т. пл. 157-160 С.

Вычислено, %: С 63,69 Н 4,00; N 4,64.

СиН,,,ШзС1

Найдено, %: С 63,82; Н 4,04; N 4,46.

B.З-Оксо-2-(4-хлорфенш1)изоиндо лин-1-уксусная кислота.

Т. пл. 204-205 С.

Вычислено, %: С 63,69 Н 4,00;

IN 4,64.

с ,,Н ,.NO,C1

Найдено, %: С 63,74; Н 3,97- N 4,16.

Г. 3-Оксо-2-(4-метоксифенил) изо- индолинт -уксусная кислота.

Т. пл. 222-223.°С.

Вычислено, %: С 68,67; Н 5,08; N 4,71.

C,,H,,NO,

Найдено, %: С 68,49,- Н 4,90;- N 4,69.

5 5

0

5

0

5

0

5

0

5

Д. 3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)и-зо - индол-1-уксусная кислота.

Т. пл. ISQ-ieO C.

Вычислено, %: С 59,51; Н 3,66; N 9,25.

C,,H,,N,0,C1

Найдено, %: С 59,76; Н 3,66; N 9,11.

Пример 3. 2-Фенил-З-пипе- ридинкарбонилметилизоиндолин-1-он.

Смесь 1,8 г 3-оксо-2-фенш1изоин- допин-1-уксусной кислоты и 7 мл тио- нилхлорида нагревают при 70°С в течение 10 мин, затем избыток тионил- хлорида отгоняют при пониженном давлении и получают соответствующий хлорангидрид. Триэтиламин (1 мл) добавляют в раствор 0,62 г пиперидина в 30 мл метиленхлорида и к этому раствору приливают по порциям указанный хлорангидрид при перемешивании при Комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре еще 30 мин, приливают 100 мл нетиленхло- рида и всю смесь промывают водой.- После обезвоживания отгоняют растворитель и получают 1,8 г кристаллов, которые перекристаллизовывают из зтилацетата. Т. пл. 122-123°С, 134- 136°С (двойная температура плавления) ,

Вычислено, %: С 75,42-, Н 6,63; N 8,38.

С ,,,OI

Найдено, %: С 75,42; Н 6,44; N 8,25.

Пример 4, Аналогично примеру 3. получают соединения, перечисленные в табл. 1.

Пример 5. 3-(4-Бензилпипе- разин-1-ил)карбонилм6тил-2-фенилизо- индолин-1-он-оксалат.

Маслянистый продукт (4,3 г), полученный из 2,67 г З-оксо-2-фенилизо- индолин-1-уксусной кислоты и 1,94 г 1-бензилпиперазина аналогично примеру 3, растворяют в 4 мл метанола, к этому раствору приливают раствор 1,5 г дигидрата щавелевой кислоты в 6 мл метанола и осажденные кристаллы собирают фильтрованием. Выход ,90 г, т. пл. 207-2Ю С (перекристаллизован из метанола).

Вычислено, %: С 66,40; Н 5,76, N 8,01.

C,H,,N.,Ov 1/2Н,0

Найдено, %: Я 8,17.

С 66,26; И 5,63;

Пример 6. ()ксо-2-фенил изоиидолин-1-пропиоиовая кислота,

А, Этил-3-оксо-2 фенилизоиндолин- -1-ацетат (5,9 г) растворяют в тетра гидрофуране, добавляют к раствору 0,88 г борогидрида лития, перемешивают смесь в течение 48 ч, после чего проводят разложение 20%-ной уксусной кислотой и экстрагирование этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Затем отгоняют растворитель и остаток обрабатывают смесью этилацетата с диэтиловым эфиром, получая 4,1 г кристаллов 3-(2- -оксиэтил)-2-фенилизоиндолин-1-она, т.пл. 143-144°С.

Вычислено, %: С 75,87 Н 5,97 5,53.

N

C,,H,,NO,

Найдено, %: С 75,88-, Н 5,87 N 5,29.

Б. MeтилсульфоНИЛхлорид (4,1 мл) приливают к раствору 11,0 г полученных кристаллов и 9 мл триэтиламина дихлорметане и перемешивают смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают водой, высушивают и концентрируют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, получая кристаллы (13,6 г) 3-(2-метилсульфонилок- сиэтил)-2-фенилиэоиндолин-1-она, т.пл. 100-101°С.

Вычислено, %: С 61 ,6U Н 5,17; N 4,23.

C,,H,,NO,5

Найдено, %: С 61,52; Н 4,98; N 4,20.

В. Полученный мезилат (4,97 г) растворяют в водном растворе этилового спирта, добавляют к раствору 3,0 г цианида калия и нагревают сме при температуре дефлегмации в течение 3 ч. Приливают воду и экстрагируют смесь этилацетатом, промывают водой, высушивают, концентрируют и получают кристаллы (3,4 г) 3-оксо- -2-фенилизоиндолин-З-пропионитрила, т. пл. 144-145°е.

Вычислено, %: С 77,84j Н 5,38; N 10,68.

,,N,0

N

Найдено, %: С 77,71 Н 5,18$ 10,55.

Г. Полученный нитрил (3,1 г) растворяют в концентрированной соляной кислотр и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 15 ч. После охлаждения осевшие кристаллы

собирают фильтрованием и получают 3,3 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1- -пропионовой кислоты, т.пл. 186 - 187°С.

Вычислено, %: С 72,58; Н 5,37 N 4,98.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

0 N

С,,Н„НОэ Найдено, 4,99. Приме

С 72,49-, И 5,10;

р 7. 3-Пиперидинкарбо- нилэтил-2-фенилизоиндолин-1-он.

Тионилхлорид (5 мл) добавляют в 1,4 г 3-оксо-2-фенилизоиндолин-1-про- пионовой кислоты и смесь нагревают при 70 с в течение 10 мин. Лосле удаления избытка тионилхлбрида получают соответствующий хлорангидрид. Полученный таким образом хлорангидрид прибавляют к смеси 0,51 г пиперидина и 1 , О мл триэтиламина в дихлорметане, смесь перемешивают, промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток обрабатьтают этилацетатом и получают кристаллы, т.пл. 144-145°С.

Пример 8. 3-(4-Метилпипера- зин-1-ил)карбонилэтил-2-фенилизоин- дол-1-он.

Аналогично примеру 7, но используя 11-метилпиперазин вместо пиперидина получают указанное соединение. Т. Ш1. 204-205°С.

Пример 9. 3-Пиперидинкар6о- нилметил-2-(5-хлор-2-пиридил)-изоИНДОЛ-1-ОН.

3-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридил)изоинДОЛ-1-ОН.

З-Оксо-2-(5-хлор-2-пиридш1)изо- индол-1-уксусную кислоту (1 г) и три- этиламин (0,8 г) растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и при ледяном охлаждении и перемешивании по порциям добавляют 0,39 г этокси- карбонилхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин, добавляют 0,56 г пиперидина и всю смесь перемешивают еще 30 мин. Реакционную смесь вливают в 500 мл ледяной воды, после чего экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают. Затем этилацетат отгоняют и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром. Полученные таким образом кристаллы целевого соединения собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из этилацетата, получая 0,32 г бесцветных кристаллов, т. пл. 1б5-166°С.

П p и и e p 10. Аналогично примеру 9, но за исключением того, что вместо пиперидина используют 4-ме- тилпиперазин, получают 3-(Д-метил- пиперазин-1-ил)карбонилметил-2-(5- -хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-он, т.пл. 190-193°С.

Пример 11, Метил-З-оксо-2- -(5-хлор-2-пиридил)изоиндолин-1-ацетат.

К 1 г 3-оксо-2-(5-хлор-2-пири- дил)изоиндолин-1-уксусной кислоты добавляют 20 мл 10%-ной метансоляно кислоты, и смесь нагревают при температуре дефлегмации. Через 5 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку прибавляют 100 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют смес этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают, концентрируют и получают около 1 г кристаллов, которы перекристаллизовывают из смеси этил ацетата с дизтиловым эфиром. Т. шт. 110-11ГС.

Вычислено, %: С 60,67; Н А,13; N 8,84.

C,,H,N,0,C1

Найдено, %: С 60,50-, Н 4,13- N 8,78.

Пример 12. Аналогично примеру 11 получают метил-3-оксо-2-(4- -метоксифенил)изоиндолин-1-ацетат. Т. пл. 80°С.

Вычислено %: С 69,44 Н 5,50-, N 4,50.

С,вН„Ш,

Найдено, %: С 69,56; Н 5,07; N 5,62.

Пример 13. Аналогично примеру 1 (пункты А-В) получают следующие соединения:

Этил-З-оксо-2-(З-хлорфенил)-изоиндолин- 1 -ацетат, т. пл. 82-83 С.

Вычислено, С 65,55; Н 4,89; N 4,24.

C,gH,,NO,Cl

Найдено, %: С 65,51; Н 4,73; N 4,11.

Этил-З-оксо-2-{4-хлорфенил)изоин долин-1-ацетат, т. пл. 55-56°С.

Вычислено, %: С 65,55; Н 4,89; N 4,24.С„Н,

Найдено, %: С 65,27-, Н 4,64 N 4,00.

Пример 14. 6-(5-Хлор-2-пи рндил)-6,7-дигидро-7-окси-5Н-пирро

to

15

„

3769418

(3,4-Ь)пиразин-5-он (1,05 г) и эток- сикарбонилметилентрифенилфосфоран (1,39 г) растворяют в безводном толуоле (30 мл) и раствор нагревают при температуре дефлегмации в течение 6 ч. После охлаждения растворитель отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле. Фракции, элюированные смесью дихлорметана и этилацетата (2:1), собирают,растворитель отгоняют и получают сырые кристаллы.После рекристаллизации из смеси диэти- лового эфира и дихлорметана (5:1) получают 1,2 г 6-(5-хлорпиридил-6,7- -дигидро-7-этоксикарбонилметил-5Н- -пиррол (3,4-Ь)пиразин-5-она. Т.пл.

5

0

5

0

5

0

5

170-17ГС.

Вычислено, %: С 54,14; Н 3,94; N 16,84.

С .jH ,

Найдено, %: С 54,01 ; Н 4,00; N 16,84.

Б. Полученное соединение (1,2 г) растворяют в 30 мл метанола, в раствор добавляют 200 мг едкого натра и смесь нагревают до 60 С. Через 1 ч реакционную смесь нейтрализуют при помощи смеси 3 н. соляной кислоты и метанола и отфильтровывают полученный осажденный хлористый натрий.Затем фильтрат концентрируют и получают кристаллический остаток, который представляет собой сырую 6-(5- -хлор-2-пиридил)-6,7-дигидро-5Н-пир- рол(3,4-Ь)пиразин-5-он-7-уксусную кислоту. Этот продукт без очистки растворяют в 20 мл безводного диме- тилформамида. Раствор подвергают ледяному охлаждению и прибавляют к нему 0,5 г К-метилпипе)азина и 0,5 мл триэтиламина, а затем 0,82 г диэ.тил- фосфорцианидата. Смесь перемешивают при ледяном охлаждении в течение 3ч. К реакционной смеси прибавляют 100 мл воды, после чего осуществляют экстрагирование дихлорметаном. Дихлорме- тановый слой промьгоают водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют и получают сырые кристаллы. Этот продукт рекристаллизуют из смеси диэтилового эфира с дихлорметаном (3:1) и получают 1,0 г полугидрата 6-(5-хлор-2- -пиридш1)-6,7-ДИГИДРО-7-(4-метш1пи- перазин-1-Ш1)карбонилметил-5Н-пир- рол(3,4-Ь)-пиразин-5-она. Т. пл.

244-246 0.

Вычислено, %: С 54,61; Н 5,09; N 21,23.

C,jH „ClNtO, 1/2 HjO

Найдено, %: С 54,80, Н 4,74, N 21,21.

Пример 15. А. Смесь З хлор- -3-окси-2-(4-метоксифенил)изоиндо- лин-1-она (34 г) и этоксикарбонилме- тилентрифенилфосфорана (47 г) в сухом толуоле (500 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения растворитель удаляют при пониженном давлении

и получают масло, которое растворяют 15 (15,9 г) в виде призматических крисв серном эфире (300 мл). После выстаивания при комнатной температуре в течение 4 ч выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием для удаления образовавшейся в ходе реакции окиси 20 трифенилфосфина. Фильтрат концентрируют и получают сырые кристаллы (36 г), которые перекристаллизовьшают из смеси серный эфир : н-гексан (2:1) и получают чистьй 5-хлор-З-этоксикар- 25 бонилметил-2-(4-метоксифенил)изоин- ДОЛИН-1-ОН (32,1 г) в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 129- 131°С.

Вычислено, %: С 63,42; Н 5,04; зО N 3,89.

C,5H jClN04

Найдено, %: С 63,41; Н 5,07; N 3,92.

Б. Смесь 5-хлор-З-этоксикарбонил- метил-2-(4-метоксифенил)изоиндолин- -1-она (12,4 г) и карбоната калия (9,1 г) в смеси метанол:вода (3:1) (250 мл) нагревают при в течение 4 ч. После охлаждения раствор доводят до рН 2,0 с помощью 5%-ной хлористоводородной кислоты для выделения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, после чего про- мьшают водой, сушат и получают чистую б-хлор-З-оксо-2-(4-метоксифе- нил)изоиндолин-1-уксусную кислоту (11,0 г) в виде игольчатых кристаллов, плавящихся при 250-251 С.

Вычислено, %: С 61,54; Н 4,25; N 4,22.

G,,H „CINO

Найдет о, %: С 61,61-, Н 4,31; N 4,23.

В. N-Метилпиперазин ( 8,8 г) прибавляют к раствору б-хлор-З-оксо-2- -(4-метоксифенил)изоиндолин-1-уксусной кислоты (13,3 г) и триэтиламина (8,1 г) п N,N-димeтилфopмaмидe

35

40

45

50

таллов, плавящихся при 169-171°С.

Вычислено, %: С 63,84; Н 5,84; N 10,15.

C.H.,

Найдено, %: С 63,97; Н 5,93; N 10,15.

Соединения (I) воздействуют на центральную нервную систему, оказывая сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальная смертельная доза (мед) предлагаемого соединения равна по меньшей мере 500 мг/кг для мышей, а минимальная эффективная доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг для крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединения очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действия по сравнению с имеющимися бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно использовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора.

Фармакологические свойства соединений (I) исследуют путем определения их замещающей силы для радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазе- пина.

Метод испытания. Специфическое связывание рецептора бензодиазепина осуществляют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).

Так, сырые митохондриальные фракции, полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в 50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечная концентрация 2 нМ) при 4° С в течение

(200 мл). Смесь охлаждают до , после чего в раствор прибавляют ди- этилфосфороцианидат (7,8 г) в N,N- -диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при в течение 4 ч. В раствор прибавляют воду (500 мл) и выделившиеся кристаллы собирают фильтрованием. После промывания водой кристаллы сушат, перекристаллизовывают из серного эфира и получают чистый 5-хлор-2-(4- -метоксифенил)-3-(4-метилпиперазин- -1-ил)карбонилметилизоиндолин-1-он

0 5

О

5

0

5

0

таллов, плавящихся при 169-171°С.

Вычислено, %: С 63,84; Н 5,84; N 10,15.

C.H.,

Найдено, %: С 63,97; Н 5,93; N 10,15.

Соединения (I) воздействуют на центральную нервную систему, оказывая сильное успокаивающее действие, как показали противоконфликтные тесты на крысах. Минимальная смертельная доза (мед) предлагаемого соединения равна по меньшей мере 500 мг/кг для мышей, а минимальная эффективная доза (МЭД) не более 2,5 кг/мг для крыс. Поскольку коэффициент безопасности соединения очень большой и оно имеет как побочные эффекты очень слабые наркотическое и релаксирующее действия по сравнению с имеющимися бензодиазепиновыми транквилизаторами, его можно использовать безопасно и эффективно в качестве транквилизатора.

Фармакологические свойства соединений (I) исследуют путем определения их замещающей силы для радиоактивного диазепама по рецептору бензодиазе- пина.

Метод испытания. Специфическое связывание рецептора бензодиазепина осуществляют по известному способу (Braestrup С. Sguires R.F. European I. Pharmacol. 1978, v. 48, p. 263-270).

Так, сырые митохондриальные фракции, полученные из коры головного мозга крыс (самцов) вида SD в возрасте 9-10 недель, суспендируют в 50 мМ буферном растворе трис-НС1 (рН 7,4) и инкубируют с предлагаемым соединением при одной из концентраций и (Н) диазепамом (конечная концентрация 2 нМ) при 4° С в течение

II

20 мин. Затем суспензию фильтруют через фильтр из стекловолокна Ватман CF/B и определяют радиоактивность (Н) диазепама, находящегося на фильтре, при помощи жидкостного сцинтилля- ционного метода. Концентрацию предлагаемого препарата, которая вызьша- ет 50%-ное ингибирование специфического связьшания (Н) диазепама, принимают за величину ИК Сингибирующая концентрация),

Результаты испытаний в сравнении с наиболее близким в этой области соединением - 6-(5-хлорпирид-2-ил)-5- -(4-метил-пиперазин-1-ил)-карбонил- ОКСИ-7-ОКСО-5,6-дигидропирроло-(3,4- -Ь)-пиразином(Зопиклон) даны в табл, 2,

Формула изобретения

Способ получения производных пир- ролинона общей формулы

де X - пиридил, замещенный хлором,

незамещенный фенил или заме-. щенный хлором или метокси- группой

Y - группа -СООН, -COOR,, где 35 R, - С -С -алкил -CONR Rj, где R , и R 3 - одинаковы или различны, каждый - водород С -С -алкил, фенил-С, кил, фенил, тиазилил, бенз- 40 тиазолил, ди-С -С -алкилами- но-С -С -алкил, С -Су-алкок- сикарбонил-Ст-С -алкил, или , R 2 и R J вместе с атомом азота, к которому они присое- 45 динены, образуют пирролиди- нил, пиперидил, гексагидро- азепинил, пиперазинил, мор- фолиногруппу, или тиазолиди- нил, которые незамещены или замещены гидроксилом, - алкилом, С -С -алкоксикарбо- НИЛОМ, незамещенным фенилом или фенилом, замещенным галоидом, трифторметилом пи- 55 ридилом или пиперидилом.

5

6941J2

Z - группа

или

кольцо А может быть замещено галоидом, если Z - группа

п целое число от 1 до 3, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

О

z

,к-х

СьН,-01

20

где X, чения;

А, Z,n-имеют указанные зна5

0

Q-группа -СООЯ,где низший алкил, или группа CN,

подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее кислотно- аддитивных солей, или полученную кислоту подвергают этерификации спиртом общей формулы

R,OH ,

где R, имеет указанные значения, или амидируют аминосоединением общей формулы

HN

.R, Яз

R,

и Rj имеютния.

УК аз анные з наче

Приоритет по признакам;

02.04,82 при Z - группа , А - незамещенное кольцо, X - фенил, незамещенный или замещенный хлором или метоксигруппой, или пиридил, замещенный хлором, Y - СООН, COOR,,, где R - низший алкил, CONR jR ,

где R и RJ имеют указанные муле изобретения значения, п

в фор- - 1,3,

07.10,82 при Z - группа -N CH-CH N-,

05,02,83 при Z - группа -СН СН-СН СН-, А - кольцо, замещен- iibe хлором.

Таблиц 1

Изобретение относится к гетероциклическим, соединениям, в частности .к получению производных пирррлинона общей формулы о -ч (I) CnHin-Y где X - пиридил, замещенный хлором, незамещенный фенил или замещенный хлором или метоксигруппой; Y - группа -СООН-, -COOR,, где R - Ci-C4- ;алкил, -CONRjRj, где R и R - одинаковы или различны и каждый - водо- род, С -С -алкил,- фенил-С 1-С4-алкил, фенил, тиазилил, бензтиазолил, ди- -С -С -алкиламино-С -С -алкил, Cj- -Cj-алкоксикарбонил-С,-С -алкил, или R, и R. вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, пиперидил, гексагидро- азепинил, пиперазинил, морфолиногруппу, или тиазолидинил, которые незамещены или замещены гидроксилом, Q. - -С 4 -алкилом, С 2-С 5-алкоксикарбонилом., незамещенным фенилом или фенилом,замещенным галоидом, трифторметилом, пиридилом или пинеридилом-, Z - группа или ,кольцо А может быть замещено галоидом, если Z - группа , п 1-3, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают успокаивающим нервную систему действием. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладакщих ценными фармакологическими свойствами. Получение соединений ведут гидролизом соединения формулы (I), где вместо Y - Q-группа COOR, где - низший йлкил или группа CN, а X, А, п указаны. Целевой продукт вьоделяют в виде свободной кислоты или ее кислотно-аддитивных солей или полученную кислоту этерифицируют спиртом формулы , где R,, указано, или амидируют ами- носоединением формулы .Кг HNC , где R и RJ указаны. 2 табл. i СО а СО VI О со 4 СМ

.Хх

CHjCOK

СХУ

Nf N-CH-,

145-148 C,jH,,N,0, 74,79/74,94 7,48/7,3310,06/10,04

«

200-201 С„НцИ,0, 79,00/79,01 6,38/6,39 6,83/6,74

136-161 C,,H,,,N,0, 72,18/72,17 6,63/6,5512,03/11,82

wNHl/lC HsOH

238-244 C,,H,,N,0,. 63,87/63,73 6,38/6,03 10,64/10,93 «HCl 1/2 C,HjO

H N(JN-O 168-190 C,jH,,, 75,89/75,82 6,12/6,29 10,21/9,94

GN-Q

166-180 C,jH,4ClN,0, 70,02/70,04 5,43/5,32 9,42/9,34

H C O192-206С„Н,,79/72,635,87/6,1013,58/13,50

И

H иГ СНт/Л °° 207-210С,Н„Н4 О,66,40/66,265,76/5,638,01/8,17

СООНе,Н,0«- 1/2Н,0

J/2H,0

Н wQN-COOCjHs ® « at l°467,79/68,006,18/6,0810,31/10,22

Н VQO144-146С,.Н„Н,,41/71,495,99/5,838,33/7,95

В ИН-О177-178С„Н«11,0.77.17/77,403.30/5,37в,1в/8.2г

Н Н«с„,еао;.«,139-140С„Н„М«68,17/67,855,72/6.127,95/7,77

кй5

. HH(™,

М(3 0-С1 wQw-CHj -С1 nQ

-С1 NQtbcHj

P-CI«О

p-ci кОн-ш p-oce,, wQ

P-OCB, WQN-CH

H чЗ

H

iWiH- JCCHi i

O-Q

HCt f

347-248СнЯ„Н,0,865,31/65,394,33/4,2112,03/11,46

265,5267,,869,15/69,324,29/4,2410,52/10,46

oilC,,H,R,0, 72,30/70,517,45/7,4911,50/11,32

139-140C,,H,,HiO,Cl6в,3в/6в,415,73/5,577,59/7,38

132-134С„Н„Н,0,С165,70/65,575,77/5,7610,95/10,61

123-124С„Н„Н,0,С168,38/68,135,73/5,537,59/7,34

126-1 7С„Н,И,0,С165,70/65,805,77/5,6010,95/10,89

128-129C,,H,,N OtCl68,38/68,535,73/5,767,59/7,42

154-155Ct,H,,H/),Cl65,70/65,475,77/5,7910,95/10,6(1

86-88C,,H,iH,Oj72,5)/72,546,64/6,797,69/8,00

138-140CuHtjH.,63/69,596,64/6, 11,08/11,10

175-176C,jH,,J,0,S67,43/67,39 5,36/5,358,28/8,08

48-62 Ct,Hi,. 70,39/70,55 7,63/7,54 10,26/10,10 4CH,),a)

102-135 C,,0,. 62,85/62,88 4,88/4,94 8,14/8,12 «ИС1

Двойная температура ппажлввия.

Про ЕЮЛяеине таВл. 1

II NHC Таблица 2

ЗОПИКЛОН