N`-БИС-(ЭТИЛЕНИМИНО)ФОСФОНИЛ-N``-АРИЛМОЧЕВИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБЛАСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, N`-ДИХЛОРФОСФОНИЛ-N``-АРИЛМОЧЕВИНЫ ДЛЯ СИНТЕЗА N`-БИС-(ЭТИЛЕНИМИНО)ФОСФОНИЛ-N``-АРИЛМОЧЕВИН- И ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ АНИЛИНЫ ДЛЯ СИНТЕЗА N`-ДИХЛОРФОСФОНИЛ-N``-АРИЛМОЧЕВИН Советский патент 1995 года по МПК C07F9/22 A61K31/675 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям ряда фосфорорганических мочевин, конкретно к N-бис-(этиленимино)фосфонил-N"-арилмочевинам общей формулы
где Х 4 SCF₂CHCClF, 4-SC₃F₇, 4-SCF₃, 4-SO₂CHF₂, 3-OCF₂CHFCF₃, обладающим антибластической активностью, которые могут найти применение в медицине, а также к новым N'-дихлорфосфонил-N''-арилмочевинам общей формулы II
где Х имеет указанные значения, для синтеза N'-бис-(этиленимино)фосфорил-N''-арилмочевин общей формулы I, и к новым фторсодержащим анионам общей формулы III
где Х 4-SC₃F₇, 3-OCF₂CHFCH₃, для синтеза N'-дихлорфосфонил-N''-арилмочевин общей формулы II, где Х 4-SC₃F₇, 3-OCF₂CHFCF₃.

Целью изобретения является изыскание новых производных фосфоpорганических мочевин, обладающих высокой противоопухолевой активностью, а также разработка полупродуктов для их синтеза.

П р и м е р 1. Синтез фторсодержащих анилинов (исходные вещества).

п-Гептафторпропилтиоанилин.

Раствор 68,75 г (0,55 моль) п-аминотиофенола и 220 г (0,66 моль) гептафторпропилидида в 0,5 л жидкого аммиака облучали 2,5 ч УФ-светом при интенсивном перемешивании и кипении аммиака. После удаления аммиака к смеси прибавляют 150- 200 мл 5% -ного раствоpа КОН, продукт извлекают эфиром, эфирный раствор промывают водой и сушат над поташом. После отгонки эфира продукт перегоняют при 95-96^оС/0,5 мм рт.ст.

Выход 113 г (70%)-n_D²⁰ 1,4655, ТСХ на силикагеле: Rf 0,27 (бензол-ацетон, 6:4), ГЖХ (носитель Хроматон N-AW-DMCS c 5% силикона SE 30, длина колонки 2,4 м, температура 175^оС, газ= носитель гелий, расход 15 мл/мин): время удержания 4,83 мин.

Найдено, C 36,99; H 2,00; F 45,24; S 10,73.

C₉H₆F₇NS
Вычислено, C 36,86; Н 2,06; F 45,35; S 10,93.

Спектр ЯМР ¹⁹F [(CD₃)₂CO, δ, м.д. с. 80,14 (CF₃); c. 89,15 (СF₂); c. 123,57 (CF₂), эталон: CCl₃F.

3-(1,1,2,3,3,3-Гексафторпропокси)ани-лин.

В смесь 75 г (0,5 моль) 3-ацетиламинофенола, 200 мл триэтиламина и 200 мл воды при 90^оС барботируют 75 г (0,5 моль) перфторпропилена так, чтобы он весь поглощался в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают, выливают в 1 л 20% -ной соляной кислоты со льдом. Органический слой извлекают бензолом. Бензольные вытяжки промывают водой, 20%-ным раствором гидроокиси натрия (3 х 200 мл) для удаления непрореагировавшего фенола, водой и растворитель отгоняют. К остатку прибавляют 250 мл этилового спирта и 250 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь кипятят 10 ч, охлаждают, выливают в 1 л воды и нейтрализуют твердой гидроокисью натрия до рН 7-8. Органический слой отделяют, сушат MgSO₄ и перегоняют.

Выход 3-(1,1,2,3,3,3, -гексафторпропо-кси)анилина 94 г (72%), т,кип. 82-84^оС/5 мм рт.ст. n_D²⁰ 1,4392.

Найдено, C 41,48; H 2,56; F 44,15; N 5,10.

C₉H₇F₆NO
Вычислено, С 41,70; H 2,70; F 44,02; N 5,40.

Спектр ЯМР ¹⁹F [(CD₃)₂CO, δ, м.д. м. 4,90 (CF₃), д.кв. (СF₂), F^A 77,02, F^B 78,43; м. 212,87 (CFH); I_FH 50 Гц; эталон: ССl₃F.

ИК-спектр (пленка, ν, 3420 см^-1.

П р и м е р 2. Синтез N'-дихлорфосфонил-N''-арилмочевин (промежуточные соединения).

Общий метод. К раствору 0,01 моль дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты в 20 мл безводного эфира при 2^оС и перемешивании прибавляют по каплям раствора амина в 40 мл безводного эфира и реакционную смесь продолжают перемешивать при 20^оС 8 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме 18-20 мм рт.ст. при 35-40^оС.

N'-Дихлорфосфонил-N"-4-(2-хлор-1,1,2- трифторэтокси)фенилмочевину получают из 2,25 г (0,01 моль) 4-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси) анилина и 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по общему методу. Выход 2,88 г (75%), т.пл. 122-123^оС (разлагается).

Найдено, Cl 27,61; P 7,72.

C₉H₇Cl₃F₃N₂O₃P
Вычислено, Cl 27,58; P 8,03.

N'-Дихлорфосфонил-N"-4-(перфторпро- пилтио)фенилмочевину получают из 2,9 г (0,01 моль) 4-(перфторпропилтио)анилина и 16 г (0,01 моль) хлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по общему методу. Выход 2,86 г (63%), т.пл 132-134^оС (разлагается).

Найдено, Cl 15,59; P 6,57.

C₁₀H₆Cl₂F₇N₂O₂PS
Вычислено, Cl 15,65; P 6,84.

N'-Дихлорфосфонил-N"-4-(трифторме-тилтио)фенилмочевину получают из 1,93 г (0,01 моль) 4-(трифторметилтио)анилина и 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по объему методу. Выход 3,12 г (88%), т.пл. 139-140^оС (разлагается).

Найдено, Cl 20,04; P 8,72.

C₈H₆Cl₂F₃N₂O₂PS
Вычислено, Cl 20,08; P 8,77.

N'-Дихлорфосфонил-N"-3-(1,1,2,3,3,3- гексафторпропокси)фенилмочевину получают из 2,6 г (0,01 моль) 3-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)анилина и 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты по общему методу. Выход 2,5 г (60%), т.пл. 116-118^оС (разлагается).

Найдено, Cl 16,80; P 7,35.

C₁₀H₇Cl₂F₆N₂O₃P
Вычислено, Cl 16,92; P 7,39.

П р и м е р 3. Синтез N'-бис-(этиленимино)фосфонил-N"-арилмочевин (N 1-013-1-017).

Общий метод. К раствору 0,021 моль азиридина, 0,021 моль триэтиламина в 50 мл сухого хлороформа при 4-6^оС и перемешивании постепенно присыпают 0,01 моль N'-дихлорфосфонил-N"-арилмочевины. Образуется бесцветный прозрачный раствор. Реакционную смесь перемешивают при 20^оС 8 ч, растворитель отгоняют в вакууме 18-20 мм рт.ст. при 30^оС, к остатку приливают 50 мл эфира. Выпавший осадок отсасывают, промывают эфиром, сушат при 20^оС 5 ч, промывают охлажденной до 5^оС дистиллированной водой, сушат и кристаллизуют из метанола, этанола или бензола.

N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"-4-(2- хлор-1,1,2-трифторэтилтио) фенилмочевину (N 1-013) получают из 4,02 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-4-(2-хлор-1,1,2-трифтор- этилтио)фенилмочевины, 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 2,07 г (50%), т.пл. 145-146^оС (при предварительном нагревании до 130^оС).

Найдено, C 37,60; H 3,64; Cl 8,55; N 13,46; P 7,40.

C₁₃H₁₅ClF₃N₃O₂PS
Вычислено, C 37,64; H 3,65; N 13,51; Cl 8,55; P 7,47.

Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂SO, δ, м. д. 9,51 (NH), c. 8,44 (NH); c. 7,54 (4H₁C₆H₄); д. д. 7,18 (Н), ^гемI_HF 47,1 Гц; ³I_HF 8,1 Гц; д. 2,19 ( N ), д. 2,18 (N ), ³I_HP 15,8 Гц.

Спектр ¹⁹F [(CD₃)₂SO, δ, м.д. м. 86,04 (CF₂) c. 148,1 (CF), ^гемI_FH 47,0 Гц; ³I_FF 19 Гц; эталон CCl₃F.

Спектр ³¹Р [(CH₃)₂SO] δ_p1 28,1 м.д.

ИК-спектры (KBr, ν), cм^-1: 960, 1190, 1280, 1590, 1700, 3130, 3320.

N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N''-4- (перфторпропилтио)фенилмочевину (N 1-014) получают из 4,53 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-4-(перфторпропилтио)-фенил- мочевины, 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 2,45 г (52%), т.пл. 162-164^оС (при предварительном нагревании до 150^оС.

Найдено, C 36,08; H 3,05; F 28,79; N 12,00; P 6,58.

C₁₄H₁₄F₇N₄O₂PS.

Вычислено, C 37,06; H 3,03; F 28,52; N 12,02; P 6,64.

Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂SO, δ, м.д. м. 2,159-2,238 (N ); c 8,475 (NH); c. 9,55 (NH); м. 7,595 (4H, C₆H₄).

Спектр ¹⁹F [(CD₃)₂SO, δ, м.д] т. 79,2 (CF₃); ³I_FF 10 Гц; м. 87,7 (CF₂) ³I_FF 5 Гц; м. 122,9 (CF₂); эталон: ССl₃F.

Спектр ЯМР ³¹P(CHCl₃): δ_р 29,5 м.д.

ИК-спектры (KBr, ν), cм^-1: 950, 1220, 1280, 1680, 3100, 3280.

N'-Бис-(этилимино)фосфонил-N"-4- (трифторметилтио)фенилмочевину (N 1-015) получают из 3,5 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-4-(трифторметилтио)фенилмо- чевины, 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 1,85 г (50%), т.пл. 151-153^оС (при предварительном нагревании до 150^оС).

Найдено, C 38,92; H 3,86; N 15,23; P 8,31.

C₁₂H₁₄F₃N₄O₂PS.

Вычислено, C 39,35; H 3,85; N 15,30; P 8,46.

Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂SO, δ, M.д. с. 9,49 (NH), c. 8,38 (NH), м. 7,57 (4Н, С₆H₄); д. 2,18 (Н ), ³I_HP 15,21 Гц.

Спектр ³¹Р(СHCl₃); δ_p 29,6 м.д.

Спектр ЯМР ¹⁹F [(CD₃)₂SO, δ, м.д. с. 32,5 (CF₃), эталон: ССl₃F.

ИК-спектры (KBr, ν), см^-1: 960, 1200, 1280, 1710, 3100, 3320.

N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"-4- (дифторметилсульфонил)фенилмочевина (N 1-016).

К раствору 1,6 г (0,01 моль) дихлорангидрида изоцианатофосфорной кислоты в 20 мл свежеперегнанного тетрагидрофурана при 5^оС и перемешивании прибавляют по каплям раствор 2,07 г (0,01 моль) 4-дифторметилсульфониланилинина в 30 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь продолжают перемешивать при 20^оС 8 ч. Полученный прозрачный раствор прибавляют постепенно при перемешивании и температуре 2^оС к смеси 2,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивают при 20^оС 4 ч и реакционную смесь оставляют при 20^оС на 12 ч. Выпавший осадок отделяют, промывают эфиром, сушат, промывают охлажденной до 5^оС дистиллированной водой, вновь сушат и кристаллизуют из этанола. Выход 1,52 г (35%), т.пл. 192-194^оС (при предварительном нагревании до 190^оС).

Найдено, C 37,97; H 4,01; N 14,72.

C₁₂H₁₅F₂N₂O₂PS
Вычислено, C 37,90; H 3,98; N 14,73.

Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂SO, δ, м.д. c. 9,82 (NH); c. 8,59 (NH); м. 7,80 (4Н, С₆Н₄); т. 7,19 (CHF), I_HF 52,25 Гц; д. 2,19 (N ); л. 2,18 (N ), ³I_HP 15,60 Гц.

Спектр ¹⁹F [(CD₃)₂SO, δ, м.д. д. 123,8 (CF₂), ^гемI_FH 52,25 Гц; эталон: ССl₃F.

Спектр ЯМР ³¹Р(CHCl₃): 29,0 м.д.

ИК-спектры (KBr, ν), см^-1: 950, 1175, 1280, 1710, 3300.

N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"-3- (1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)фенилмоче- вину (N 1-017) получают из 4,2 г (0,01 моль) N'-дихлорфосфонил-N"-3-(1,1,2,3,3,3-гекса- фторпропокси)фенилмочевины, 4,12 г (0,021 моль) триэтиламина, 0,9 г (0,021 моль) азиридина по общему методу. Выход 2,6 г (60%), т.пл. 138-140^оС (при предварительном нагревании до 120^оС).

Найдено, С 38,70; Н 3,69; F 26,64; N 12,83; P 7,20
C₁₄H₁₅F₆N₄O₃P
Вычислено, C 38,90; H 3,50; F 26,37; N 12,96; P 7,17.

Спектр ЯМР ¹Н [(CD₃)₂SO, δ, м.д. с. 9,45 (NH); c. 8,39 (NH); м. 7,56-6,88 (4Н, С₆Н₄), д.кв. 6,42 (Н), ^гемI_HF 41,6 Гц, ³I_HF 6,6 Гц; д. 2,19 (N ), д. 2,18 (N ) ³I_HP 15,8 Гц.

Спектр ЯМР ¹⁹F[CD₃)₂SO, δ, м.д. м. 73,8 (СF₃), м. 77,3 (CF₂), м. 213,2 (CF), ^гемI_FH 41,6 Гц; ³I_FF 10,7 Гц, эталон: CCl₃F.

Спектр ³¹Р [(CH₃)₂SO] δ_p 28,1 м.д.

ИК-спектры (KBr, ν), см^-1: 960, 1210, 1280, 1610, 1690, 3100, 3320.

П р и м е р 4. Антибластическая активность.

С целью установления противоопухолевых свойств вещества N 1-013-1-017 были испытаны на асцитной опухоли Р 388. Ее перевивали мышам-самцам линии CD F' (в расчете 10⁶ клеток/мышь) внутрибрюшинно. Для эксперимента использовали мышей 7-недельного возраста. Каждая группа состояла из 6 мышей. Вводили перорально на первый день и устанавливали продолжительность жизни (в днях). Показателем антибластической активности служило увеличение продолжительности жизни (в процентах), вычисленное из среднего периода выживания испытуемой группы по сравнению с контролем (ILS,).

В качестве эталона использовали N'-бис-(этиленимино)фосфонил-N"- 3-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси)фенилмочевину (N 1-009).

В таблице приведены результаты испытаний при пероральном введении в различных дозах.

Все заявленные вещества проявляют высокое противоопухолевое действие. По сравнению с эталоном (вещество N 1-009) вещество N 1-013 при дозе 160 мг/кг день на 24% увеличивает продолжительность жизни животных, вещество N 1-014 при дозе 320 мг/кг день на 72% вещество N 1-015 при дозе 80 мг/кг день на 16% вещество N 1-016 при дозе 320 мг/кг день на 35% вещество N 1-017 при дозе 80 мг/кг день на 30%
Следовательно, все заявляемые вещества при экспериментальном изучении антибластических свойств на опухоли Р 388 увеличивают продолжительность жизни животных и, таким образом, по действию превосходят эталон-вещество N 1-009.

Использование: в производстве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт 1 соединения общей ф-лы I где увеличение жизни животных в сравнении с известным эталоном N′ -бис-(этиленимино)фосфонил- N′, -3-(2-хлор-1,1,2-трифторэтокси)фенилмочевиной при меньшей токсичности. Продукт 2 соединения ф-лы II XC₆H₄-NH₂, где X 4-S-C₃F₇, 3-O-CF₂-CHF-GF₃. Продукт 3 соединение ф-лы III XC₆H₄-NH-C(O)-NH-P(O)-(Cl)₂, где X имеет значение, указанное для ф-лы I. Условия реакции для соединений ф-лы II: конденсация п-аминотиофенола с гептафторполипропилиодидом в жидком аммиаке и УФ-свете с последующим удалением аммиака, обработкой КОН и извлечением эфиром; барботаж перфторпропилена через водный раствор 3-ацетиламинофенола и триэтиламина при 90°С с последующей обработкой HCl при охлаждении и экстрагированием бензолом. Условия реакции для соединения ф-лы III: добавление раствора амина ф-лы II к дихлорангидриду изоцианатофосфорной кислоты в эфире. Условия реакции для соединений ф-лы I: обработка азиридина соединением ф-лы II в среде CHCl₃ в присутствии триэтиламина при 4 6°С. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

N'-Бис-(этиленимино)фосфонил-N"- арилмочевины общей формулы

где X 4 SCF₂CHClF; 4-SC₃F₇; 4-SCF₃; 4-SO₂CHF₂; 3-OCF₂CHFCF₃,
обладающие антибластической активностью.

2. N'-Дихлорфосфонил-N"-арилмочевины общей формулы

где X 4-SCF₂CHClF; 4-SC₃H₇; 4-SCF₃; 4-SO₂CHF₂; 3-OCF₂CHFCF₃,
для синтеза N'-бис-(этиленимино) фосфонил-N''-арилмочевин общей формулы

где X 4-SCF₂CHClF; 4-SC₃F₇; 4-SCF₃; 4-SO₂CHF₂; 3-OCF₂CHFCF₃.

3. Фторсодержащие анилины общей формулы

где X 4-SC₃F₇, 3-OCF₂CHFCF₃,
для синтеза N'-дихлорфосфонил-N'' -арилмочевин общей формулы

где X 4-SC₃F₇; 3-OCF₂CHFCF₃.