СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОКСИНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Советский патент 1974 года по МПК C07D213/67 

Изобретение относится к способам получения пиридоксина - одного из витаминов группы Вб. Известен способ получения пиридоксина или его кислотно-аддитивных солей взаимодействием 4-замещенных-5-алкоксиоксазолов с соединениями общей формулы 1 где RI и R2 представляют собой водород, низший алкил или фенил, проходящий по схеме диенового синтеза. Целевой продукт выделяют известными способами. С целью упрощения процесса, предлагается в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов использовать оксазолы общей формулы 2 N-трСНгСООН где Кз - водород или карбоксильпая группа R4-иизщая алкильная группа, и процесс вести в присутствии соединений общей формулы 3 А-СН СН-В где А и В - электроноакцепторные группы, например CN, COOR, имеющих транс-конфигурацию, и полученный аддукт переводят в пиридоксин, например, гидролизом. Использование вместо менее доступного 4метил-5-алкоксиоксазола более доступных оксазолов, содержащих карбоксильные группы, позволяет упростить процесс, так как не требует нагревания в автоклаве и сокращает несколько время процесса, поскольку в присутствии соединепий формулы 3 оксазолы, содержащие карбоксильные группы, постепенно декарбоксилируются и образующийся при этом 4-метил-5-алкоксиоксазол вступает в реакцию уже по известной схеме. Необходимые для этого соединения формулы 2 получают, например, из эфиров аспарагина его формилированием или оксалкилировапием с последующей циклизацией. В качестве соединений общей формулы 3 используют такие, в которых А и В - электроноакцепторные группы, например сложноэфирные группы COOR (R предпочт1 тельно является радикалами от СНз до СйНц); нитрильные группы, ацильные и сульфонильные остатки. В качестве примеров таких соединений можно назвать дибутилфумарат, дибензилфумарат, г/уанс-дибензилэтилен, транс-бензальацетофенон, транс-1,2-б«с-(п-толилсульфонил) этилен, но особенно эффективны фумародииитрил и диметил- или диэтилфумараты. Характерно, что эти соединения, сами являющиеся диенофилами, в данном способе не вступают в реакцию с оксазолами и действуют лишь как декарбоксилнрующие средства. В процессе нагревания реакционной смеси наблюдается выделение С02, что свидетельствует о протекании реакции декарбоксилирования. Наиболее оптимальными условиями проведения реакции является нагревание при 150- 200°С, а в случае использования в качестве соединения формулы 1,2-изопроцил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина реакцию осуществляют просто нри кинячении смеси (температура ), обычно применяют 5-20-кратный избь1ток соединения формулы 1. Соединения формулы 3 берут обычно в каталитических количествах, однако для увеличения скорости их можно применять и в соотношении 0,1-0,5 моль на 1 моль оксазола. Соединения 1 и 2 предпочтительно использовать в соотношении 15:1. Полученный в рез льтате реакции аддукт имеет структуру СН2- Нг-0 Вг Он превращается в пиридоксин известным способом, например, в результате гидролиза в слабокислой среде при возможно «изкой (комнатной или ниже) температуре. Для создания слабокислой среды обычно добавляют 10%-ный раствор хлоргидрата пиридоксина. Пример 1. В круглодонной колбе емкостью в 500 мл, снабженной термометром, обратным холодильником и газоподводной трубкой, кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона смесь 213,6 г 2-изонропил-4,7дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль), 17,1 г 5этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) и 3,6 г диметилфурмата (0,025 моль) на масляной бане нри 190°С в течение 3 час. Отгоняют ненрореагировавшие исходные соединения. К остатку от перегонки (аддукту Дильса-Альдера) прибавляют 200 мл воды и воду опять отгоняют для удаления с азеотропом следов диметилфумарата. В четырехгорлую колбу емкостью 300 мл, снабл енную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мг иирндксин-гидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%ого этилового спирта и к полученному расвору прикапывают при 25°С (водяная баня) аствор указанного аддукта Дильса-Альдера 6 мл 94%-ного метилового снирта в течеие 2 час. Массу перемешивают еще 15 час ри комнатной температуре, рН полученной смеси доводят до 3, добавляя 3 н. соляную кислоту, и спирт отгоняют в вакууме водоструйного насоса. К полученному таким образом раствору гидохлорида ниридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 и. соляной кислоты, отгоняют в вакууме изомасляный альдегид, носле чего упаривают смесь в вакууме досуха (водяная баня 70С). Кристаллический остаток сушат в вакуумном сушильном шкафу при в течение иочи. На следующее утро суспендируют сухой продукт в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставляют стоять в течение 10 час при -20°С. После этого отсасывают нродукт на нутче и сушат до постоянного веса. Получают 14,7 г пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 204-206°С. Выход 14,7-0,50 -14,2 г (71,5%). Пример 2. Аналогично проводят реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 3,8 г диэтилфумарата (0,025 моль). Получают 13,5 г пиридоксии-гидрохлорида (65,7%), т. пл. 203-205°С. Н р и м е р 3. Аналогично нримеру 1 нроводят реакцию 213,6 г 2-изонропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 11,4 г ди-я-бутилфумарата (0,05 моль). Получают 11,6 г пиридоксингидрохлорида (56,4%), т. пл. 202-204°С. Пример 4. Аналогично примеру 1 проводят реакцию 213,6 г 2-изопропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина (1,5 моль) с 17,1 г 5-этокси-4оксазолилуксусной кислоты (0,10 моль) в присутствии 1,95 г фумардинитрила (0,025 моль). Получают 12,8 г пиридоксии-гидрохлорида (62%), т. пл. 205-207°С. Пример 5. Смесь 213,6 г 2-изопропил-4,7дигидро-1,3-диоксепина (1,5 моль), 21,5 г 2карбокси-5-этокси-4-оксазолилуксусной кислоты (0,1 моль) и 3,6 г диметилфумарата (0,025 моль) кипятят на масляной бане при 190°С в течение 4 час, отгоняют непрореагировавшие исходные вещества с обратным холодильнико.м, к остатку (аддукту Дильса- Альдера) прибавляют 200 мл воды и воду онять отгонят для удаления следов диметнлфурмарата. Остаток сушат в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 40°С. В четырехгорлую колбу емкостью 200 мл, снабженную смесителем, термометром, капельной воронкой и газоподводной трубкой, прибавляют в атмосфере аргона 500 мл пиридоксингидрохлорида, 10 мл воды и 12 мл 94%-ного спирта. К полученному таким образом раствору прикапывают в течение 2 час раствор полученного аддукта Дильса-Альдера в 30 мл 94%-иого спирта. Во время прибавления поддерживают температуру реакционной смеси 20-25°С, перемешивают ее еще в течение 3 час при комнатной температуре. рН получеппой смеси доводят до 3, добавляя 3 н. соляпую кислоту, и спирт отгоняют Б вакууме.

К полученному раствору гидрохлорида пиридоксинизобутиральдегидацеталя прибавляют 30 мл 3 и. соляной кислоты, упаривают его досуха в вакууме (водяная баня, ), кристаллический остаток сушат при 40°С в вакуумном сушильном шкафу, сухой продукт (20°С) суспендируют в 20 мл абсолютного этилового спирта и оставляют стоять в течепие 5 час при -20°С. После этого отсасывают продукт па путче и сушат до постоянного веса. Получают 14,5 г пиридоксин-гидрохлорида, т. пл. 205-208°С, выход 14,5-0,,0 г (68%).

Аналогично вместо 2-изопропил-4,7-дигидро1,3-диоксепина может быть использован другой 4,7-дигндро-1,3-диоксепин, например сам 4,7-дигидро-1,3-диоксепин, 2,2-диметил-4,7-дигидро-1,3-диоксепин или 2-фенил-4,7-дигидро1,3-диоксепин.

Конечный продукт получают также аналогичным способом, если вместо указанных в примерах 1-5 соединений (диметнлфумарат, диэтилфумарат, ди-н-бутилфумарат, фу.мардииитрил) применяют другие соответствуюш,ие формулы 3 соединения, например дибензилфумарат г/ аяс-дибензоилэтилеп, транс-бензальапетофенон или транс-1,2-б«с-(п-толилсульфоНИЛ)-этилен.

Предмет изобретения

Способ получения ниридоксина или его кислотно-аддитивных солей нагреванием 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов с соединениями общей формулы

о R,

где RI и Кг представляют водород, низший алкил или фенил,

с последующим выделением целевого продукта известными способами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 4-замещенных 5-алкоксиоксазолов используют оксазолы общей формулы

(,

где Кз - водород или карбоксильная группа;

R, - низшая алкильная группа, и процесс ведут в присутствии соединений общей фор.мулы

А-СН СН-В

где А и В - электропоакцепторные группы, напри.мер СХ, COOR,

имеющих грояс-коифигурацию, и полученный аддукт переводят в пиридоксин, например, гидролизом.