Способ получения 3-(глиоксилиденметил)-2Н-тиопиранов Российский патент 2024 года по МПК C07D335/02 

Изобретение относится к области получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов общей формулы:

где R¹=арил, гетарил; R²=гетарил, или фенил, или замещенный арил.

Имея в своей структуре три двойные связи, сопряженные с карбонильной группой и атомом двухвалентной серы, такие соединения потенциально могут быть использованы в качестве полупродуктов при получении красителей, биологически активных веществ и других продуктов тонкого органического синтеза.

Известен метод синтеза 7,8-дигидро-7-метил-6-формил-8aH-1-бензотиопиранов (1). Он является двухстадийным и включает в себя получение дициклогексиламмониевых солей монотио-β-дикарбонильных соединений (2) реакцией β-хлор-α,β-ненасыщенных карбонильных соединений (2) с сульфидом натрия с последующей обработкой дициклогексиламином. Полученные соли монотио-β-дикарбонильных соединений (2) вводят в реакцию с 6-метилциклогекса-1,3-диен-1-карбальдегидом (4). (DD Pat. 234674 Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Acyl-2H-thiopyranen / Greif Dieter, Pulst Manfred, Teichert Jens, Weissenfels Manfred; Applicant Karl-Marx-Universität, DD; filed 21.11.1984; published 09.04.1986. - 4 p.- Режим доступа http://ep.espacenet.com; DD Pat. 236088 Verfahren zur Stabilisierung enolisierba-rer Monothio-β-dicarbonylverbindungen / Greif Dieter, Pulst Manfred, Weissenfels Manfred; Applicant Karl-Marx-Universität, DD; filed 09.04.1985; published 28.05.1986. - 3 p.- Режим доступа http://ep.espacenet.com).

Раствор 2,9 г (0,012 моль) нонагидрата сульфида натрия в 20 мл горячего метанола порциями прибавляют при перемешивании к 0,01 моль β-хлор-α,β-ненасыщенного карбонильного соединения (3) в течение примерно 15 минут. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Выпавший осадок отфильтровывают по горячему и большую часть растворителя отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают водой и эфиром, прибавляют бензол и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции, сушат и обрабатывают небольшим избытком дициклогексиламина. К раствору добавляют небольшое количество эфира, выпавшую в осадок соль монотио-β-дикарбонильного соединения (2) отфильтровывают. Выход составляет 85-97%. Полученную на первой стадии соль (3) (0,01 моль) суспендируют в 25 мл метанола и при перемешивании добавляют 0,7 г (0,01 моль) 6-метилциклогекса-1,3-диен-1-карбальдегида (4). Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут, затем несколько концентрируют в вакууме, после чего продукт выпадает в осадок. Его отсасывают и перекристаллизовывают. Выход составляет 68-70%.

Недостатками этого способа являются необходимость применения токсичных растворителей и трудность получения β-хлор-α,β-ненасыщенных карбонильных соединений (3).

Наиболее близким к предлагаемому является метод синтеза 7,8-дигидро-7-метил-6-формил-8aH-1-бензотиопиранов (1) гетерореакцией Дильса-Альдера енамин-3-онов (5) с 6-метилциклогекса-1,3-диен-1-карбальдегидом (4) (Greif, D. Die Synthese von 2H-Thiopyranen aus β-Thioxoaldehyden / D. Greif, M. Pulst, M. Weißenfels // Synthesis. - 1987. - Issue 5. - P. 456-460).

Смесь енаминотиокетона (5) (0,08 ммоль) и 6-метилциклогекса-1,3-диен-1-карбальдегида (4) кипятят с обратным холодильником в 50 мл бензола в течение 1 часа. После охлаждения раствор пропускают через колонку, заполненную нейтральным оксидом алюминия. Затем растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают метанолом, закристаллизовавшийся продукт (1) отсасывают и перекристаллизовывают. Выход составляет 40-50%.

Недостатками данного способа является сложность очистки продукта препаративной хроматографией и использование токсичного бензола.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов с использованием доступных и относительно безопасных реагентов, позволяющего выделять целевые продукты без применения препаративной хроматографии.

Технический результат достигается следующим образом.

Заявляется однореакторный способ получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов на основе енамин-3-онов, позволяющий получать целевые продукты без выделения промежуточных веществ и применения препаративной хроматографии.

Способ включает в себя три стадии, проводимые без выделения промежуточных продуктов в одном реакторе, выделение целевых продуктов осуществляется путем фильтрования осадка.

Где R¹=арил, гетарил; R²=гетарил или фенил или замещенный арил.

На первой стадии проводят тионирование енамин-3-она (6) реагентом Лавессона (7) в неполярном органическом растворителе при комнатной температуре, при мольном соотношении енамин-3-он: реагент Лавессона от 2:1 до 1:1. На второй стадии енамин-3-тион (8) вводят в гетерореакцию Дильса-Альдера с акролеином при комнатной температуре с мольным соотношением енамин-3-тион: акролеин от 1:2 до 1:3. На третьей стадии 2H-тиопиран-3-карбальдегид (9) вводят в реакцию альдольно-кротоновой конденсации с метиларилкетоном, для чего от реакционной смеси при пониженном давлении отгоняют растворитель, прибавляют этанол и метиларилкетон, охлаждают смесь до -10°С и прибавляют гидроксид натрия при мольном соотношении альдегид: метилкетон:гидроксид натрия от 1:1:4 до 1:1,2:5. Смесь перемешивают, давая нагреться до 25°С. Выпавший осадок 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопирана отфильтровывают.

Отличиями предлагаемого способа от прототипа являются:

- исходными соединениями являются енамин-3-оны, отсутствует необходимость предварительного синтеза и выделения енамин-3-тионов;

- выделение целевых продуктов путем фильтрования;

- проведение всех стадий синтеза в одном реакторе.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1.

К раствору 1 г (5,71 ммоль) 3-(диметиламино)-1-фенилпроп-2-ен-1-она в 28 мл сухого дихлорметана прибавляют 1,155 г (2,86 ммоль) реагента Лавессона, смесь перемешивают при комнатной температуре 10 минут, затем прибавляют 0,95 мл (14,29 ммоль) акролеина, смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 10 мл этанола, прибавляют 0,67 мл (5,71 ммоль) ацетофенона, раствор охлаждают до -10°С, затем прибавляют 0,91 г (22,86 ммоль) гидроксида натрия. Смесь перемешивают 1 час, давая нагреться до комнатной температуры. Выпавший осадок продукта отфильтровывают, промывают этанолом.

Примеры 2-5.

Синтез других 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов проводят аналогично примеру 1. Выходы продуктов реакций и результаты их анализа приведены в таблице 1.

Результатом изобретения является новый однореакторный способ получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов с использованием доступных и относительно безопасных реагентов, позволяющий выделять целевые продукты без применения препаративной хроматографии.

Изобретение относится к способу получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов на основе енамин-3-онов, который включает в себя три стадии, проводимые без выделения промежуточных продуктов в одном реакторе, выделение целевых продуктов осуществляется путем фильтрования осадка. На первой стадии проводят тионирование енамин-3-она реагентом Лавессона в неполярном органическом растворителе при комнатной температуре, при мольном соотношении енамин-3-он:реагент Лавессона от 2:1 до 1:1. На второй стадии енамин-3-тион вводят в гетерореакцию Дильса-Альдера с акролеином при комнатной температуре с мольным соотношением енамин-3-тион:акролеин от 1:2 до 1:3. На третьей стадии 2H-тиопиран-3-карбальдегид вводят в реакцию альдольно-кротоновой конденсации с метиларилкетоном, для чего от реакционной смеси при пониженном давлении отгоняют растворитель, прибавляют этанол и метиларилкетон, охлаждают смесь до -10°С и прибавляют гидроксид натрия при мольном соотношении альдегид:метилкетон:гидроксид натрия от 1:1:4 до 1:1,2:5. Смесь примешивают, давая нагреться до 25°С. Выпавший осадок 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопирана отфильтровывают. Технический результат: разработан новый однореакторный способ получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов с использованием доступных и безопасных реагентов, позволяющий получать целевые продукты без выделения промежуточных веществ и применения препаративной хроматографии. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3-(глиоксилиденметил)-2H-тиопиранов по гетерореакции Дильса-Альдера енамин-3-тионов с диенофилом в неполярном органическом растворителе, включающий отгонку растворителя при пониженном давлении, отличающийся тем, что все стадии проводят в одном реакторе, енамин-3-оны тионируют реагентом Лавессона при мольном соотношении енамин-3-он:реагент Лавессона от 1:0,5 до 1:1 при комнатной температуре, полученные енамин-3-тионы вводят в реакцию с акролеином с мольным соотношением енамин-3-тион:акролеин от 1:2 до 1:3 при комнатной температуре, реакцию альдольно-кротоновой конденсации полученных 2Н-тиопиран-3-карбальдегидов с метиларилкетонами в присутствии гидроксида щелочного металла при мольном соотношении альдегид:метилкетон:гидроксид щелочного металла от 1:1:4 до 1:1,2:5 ведут при температуре -10 - +25°С, выделение целевых продуктов осуществляют путем фильтрования.