СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-БЕНЗОТИЕНО-[2,3-йг]-ПИРИМИДИНОВ Советский патент 1974 года по МПК C07D237/26 C07D333/52 

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Предложенный способ получения основан на известной в органической химии реакции взаимодействия реакционноспособного сложного эфира с амином. Описывается способ получения 1-бензотиено- 2,3-й(-пиримидинов общей формулы I которые содержат в карбоциклическом кольце по меньшей мере один ароматический карбоциклический остаток и где г/i - аминонизшийалкиламииогруппа, или их 5,6,7,8-тетрагидропроизводных, или солей этих соединений, заключающийся в том, что 4-г/- 1 -бензотнепо 2,3-й -пиримидин, содержащий в карбон..иклическом кольце по меньшей мере один ароматический карбоциклический остаток, где у - реакционноспособная этерифицированная в сложный эфир оксинизшийалкиламиногруппа, или его 5,6,7,8-тетрагидропроизводное подвергают реакции обмена с аммиаком или амином, имеющим у атома азота по меньшей мере один атом водорода, с последующим, в случае необходимости, замещением аминогрупп в анинонизшемалкиламиноостатке и выделением целевого продукта известными приемами в виде смеси изомеров, рацематов, оптических антиподов, а в свободном виде или в виде его соли. Концевая аминогруппа аминоалкиламиногруппы в положении 4 быть незамещена или замещена. Замещенной аминогруппой предпочтительпо является алифатическая аминогруппа, т. е. моно- или дизамещенная остатками алифатического характера аминогрупиа. Остатками алифатического характера являются алифатические углеводородные остатки. В качестве концевой вторичной или третичной аминогруппы следует назвать: низшие углеводородные оС1атки алифатического характера, которые могут быть прерваны в углеродной цепи гетероатомами (атомами кислорода, серы или азота) и/или замещены гидроксильными груннами. Низшими углеводородными остатками алифатического характера г качестве заместителей концевой аминогруппы являются прежде всего имеющие по крайней мере 8 атомов углерода алкил-, алкенил- или алкилен-остатки. Прерванными гетероатомами остатками этого типа являются прежде всего оксаалкилен-, азаалкилеп- или тиаалкилеп-остатки. В качестве заместителей концевой аминогруппы следует в особенности назвать: остатки метилена, этилена, аллила, пропила, изопропила, металлила, прямые или разветвленные соединенные на любом месте остатки бутила, пентила, гексила или геитила, 2-гидроксиэтила, 3-гидроксипропила, бутилена- (1,4), пентилена-(1,5), гексилена-(1,5), гексилена-(1,6), гексилена-(2,5), гептр1лена-(1,7), гептилена-(2,7), гептилена-(2,6), З-оксапентилена-(1,5), 3-тиапентилена-(1,5), 2,4-диметил3-тиапентилена- (1,5), 3-низшийалкил-З-азаиентилеиа-(1,5), такие как остатки 3-метил-З-азапентилена- (1,5), 3- (гидрокси-низшийалкил) -3азапентилен-(1,5), а также как остатки 3-(гидроксиэтил) -3-азапентилен- (1,5), 3-оксагексилен- (1,6) -3-азагексилена- (1,6).

В аминонизшийалкиламиногруппе в положении 4 соединяющий оба атома азота низший алкилен-остаток представляет собой прямой или разветвленный алкилен-остаток предпочтительно с 6 атомами углерода, разделяющий оба атома азота 2-5 (в особенности 2-3, прежде всего 2) атомами углерода, такой как остаток этилена-(1,2), пропилена-(1,3), бутилен-(1,4), пентилен-(1,5), пентилен-(2,5), бутилен-(2,4), пропилен-(1,2), пропилен-(2,3) или бутилен- (3,4).

В приведенной аминоалкиламииогруппе одип заместитель аминогруппы может быть связан со связывающим оба атома азота алкилен-остатком.

Находящийся на кольне ниримидина атом азота аминонизшийалкиламиногруппы предпочтительно незамещен, но он может быть замещен, нанри.мер, низшим алкил-остатком, нанример одним из названных.

Аминонизшийалкиламиногруппой в положении 4 является в основном мононизшийалкиламинонизшийалкиламиногруппа или прежде всего динизшийалкиламинонизшийалкиламиногруппа, С-алкилированная в соответствующем случае в кольце, и/или в кольце рненасыщенная пирролидино- или нинеридинонизшийалкил аминогруппа, С-алкилированная в соответствующем случае в кольце пиперазиНО-, N-низшийалкилпиперазино- или М-(гидроксинизшийалкил) -пиперазино-, тиоморфолино- или морфолинонизшийалкиламиногруппа или М-низшийалкилпирролидинил-2- или 3низшийалкиламиногруппа, причем находящийся на ядре пиримидина атом азота может быть дальше замещен низшим алкил-остатком ч таким образом стать третичным атомом.

Находящийся на карбоциклическом кольце ядра бензотионопиримидина ароматнческий карбоциклический остаток представляет собой главным образом фенил-остаток, который может быть замещенным или незамещенным. Он предпочтительно стоит в одном из положений

6 н 8 или в положении 7. В качестве заместителей ароматических карбоциклических остатков следует прелюде всего назвать: низшие алкил-остатки, напри.мер низшие алкокси-остатки - метокси, этокси-, пропоксн- или бутоксн-остатки, метилендиоксигруппы, атомы галогена - фтор-, хлор- или броматомы, трифтор.метилгруппы, гндроксильные группы, нитрогруппы, аминогруппы или ацилоксигруппы или ациламиногруппы, где ацил-остатки, в особенности остатки от насыщенных карбоновых кислот, имеющие нредиочтительно 8 атомов углерода, в особенности низших алкаповых кислот, таких как уксусная, пропионовая или

масляная, или как бензойная или фенилуксусная кислоты, которые .могут быть замещены названными заместителями для ароматических карбоциклических остатков.

Новые соединения в ноложении 5, 6, 7 и/или

8 могут иметь один или (в соответствующел-г случае) два заместителя. В качестве других заместителей следует назвать, например, замещенные в соответствующем случае углеводородные остатки, например низшие алкилостатки, прежде всего имеющие 1-6 ато.мов углерода, такие как остатки метила, этила, нропила, изопропила, разветвленные или прямые соединенные в любо.м месте остатки бутила, пентила или гексила или названные ароматические карбониклические остатки, или аралкил-остатки, в особенности остатки беизила, фенилэтила или фенилпропила, причем ароматические части могут быть замещены указанными заместителями для ароматических карбоциклических остатков. Названные другие за.местители представляют собой ароматические карбоциклические остатки.

Предпочитаемой групной новых соединений являются соединения, имеющие в положении

6 и/или 8 два ароматических карбоциклических остатка, в особенности замещенные в соответствующем случае фенил-остатки. Каждый из названных остатков находится предпочтительно в ноложении 6 и 8. Следует, кроме того, обратить внимаиие на 5,6,7,8-тетрагидро 1 -бензотиено- 2,3-d -пиримидины, несущие в положении 7 два ароматических карбоциклических заместителя.

Новые соединения могут, кроме того, быть

замеще}1ы и в положеиии 2 прежде всего замещенными в соответствующем случае углеводородными остатками, например низшими алкил- или аралкил-остатками, или низшими алкенил-остатками, например аллил- или металлил-остатками, низшими циклоалкил- или циклоалкил-остатками, как циклопропилом, остатками циклобутила, циклонентила или циклогексила, или остатками ци«лопропила, циклобутнла, циклопентила, циклогексила, циклогептил-метила, -этила или -пропила.

Нример 1. 12 г (|3-гидpoкcиэтил)-мeтилaминo -6,8-быc-(/г-xлopфeнил) - 5,6,7,8-тетрагидро- 1 -бензотиено - 2,3- -пиримидина нагревают в 50 мл тионилхлорида до прекраН1,ения выделения хлористого водорода. Затем избыточный тионилхлорид отгоняют и нагревают остаток со 100 мл этанольного диметиламина в течение 4 час. Выпаренный остаток обрабатывают водой, фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из полиэтиленгликоля/воды. (р-диметиламиноэтил)-метиламино -6,8-уис-(п-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро- I -беизотиено- 2,3-d -пиримидин формулыN- CHa-CHa-NiCHj), плавится при 150-153°С. Примененный в качестве исходного вещества (р-гидроксиэтил)-метиламино -6,8бис-(/г-хлорфенил) - 5,6,7,8 - тетрагидро- 1 Jбе 1зотиено- 2,3-с -пиримидин получают следующим образом: 114 г 4,4-дихлоралканона и 75 г ацетоуксусного эфира конденсируют в 350 мл этанола с 9,9 г натрия путем 8-часового кипения и получают 1,5-б«с-(п-хлорфенил)-4карбэтокси-циклогексен-(3)-он, т. .пл. 117- 118°С. 70 г этого соединения кипятят с 250 мл 2 н. соляной кислоты в течение 4 час при 160°С, причем идет омыление и декарбоксилирование, в результате чего получают 1,5-бмс-(пхлорфенил)-ииклогексеп-(3)-он, т. пл. 109- 11 ГС (после перекристаллизации из этано.ла). 47 г этого циклогексенона растворяют в 500 мл диоксана и гидрируют 5 г Pd-углем (10%). После дистилляции растворителя хроматографируют остаток на окиси алюминия. Элюирование метилеихлоридом дает 3,5-бис(/г-хлорфеиил)-циклогексанон, т. пл. 103- 105°С. 20 г этого соединения суспендируют вместе с 7,1 г уксусного эфира циана и 2 г серы в 50 мл этанола. 6 мл морфолина добавляют по каплям и перемещивают 6 час при 40- 50°С, причем все растворяется. При охлаждепии 2-амино-3-карбэтокси-5,7-бис- (п-хлорфелил)-4,5,б,7-тетрагидробензо - Ь - тиофен выкристаллизовывается. Его фильтруют на нутче и перекристаллизовывают из этанола, i. пл. 155-156°С. 8 г этого соединения нагревают в aт ocфepe азота в течение 6 час с фор.мамидом при 180°С. При этом сперва настунает растворение, некоторое вре.мя спустя раствор осветляют и до конца реакции выпадает 4-гидрокси6,8-бмс-(/г-хлорфенил)-5,6,7,8 - тетрагидро- 1 бензотиено- 2,3-(7 -ниримидин, т. нл. 260- 263°(:. 6,5 г 4-гидрокси-6,8-быс-(/г-хлорфенил)-5,6,7, -тетрагидро- 1 -бензотиено- 2,3-б; - пиримиин суспендируют в 30 мл хлорокиси фосфоа, прибавляют 1 г триэтиламина при KOAIатной температуре н нагревают 1 час с обатным холодильником. Избыточную хлоркись фосфора дистиллируют (остаток поглоается в метиленхлориде), раствор вводят ри перемешивании в ам.миачную ледяную оду. Органическую фазу отделяют, сущач а ыпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 4-хлор-6,8-оис-(л-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро - 1 - бензотиено 2,3- -ниримидин, т. пл. 170-172С. В результате взаимодействия 4-хлор-6,(я-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотиено- 2,3-й(-пиримидина с Ы-(|3-гидроксиэтил)-метиламином получают (|3-гидроксиэтил)-метиламино -6,8-бис-(/г - хлорфенил)5,6,7,8-тетрагидро- 1 -бензотиено - 2,3-d -пиримидин. Пример 2. Аналогично способу, описанному в примере 1, получают следующие соединения:4-((3-диэтиламиноэтн.-1амнно)-6,8 - дифенил5,6,7,8-тетрагидро-| 1 -бензо1иено- 2,3-й - ниримидин, т. пл. 154-155°С; 4-(7-ди.метилам1И йприпиламнно)-6,8 - дифенил-5,6,7,8-тетрагидро- 1 -бензотиено - 2,3-d пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 256°С; 4-(4-диэтиламино-1-метил-бутиламино) - 6,8дифенил-5,6,7,8-тетрагидро - 1 - бензотиено 2,3- -пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 225- 230°С; 4-(р-диэтиламиноэтиламино)-6,8 - бис - (пхлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотпено- 2,3-й -пиримидин, т. пл. 172-174С; 4-((3-диметиламиноэтиламино)-6,8-(Зис - (пхлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотиено- 2,3-й -нирпмндин, т. пл. 199-200°С, т. пл. гидрохлорида 236-238°С; 4-(|3-морфолиноэтиламино) - 6,8 - дифенил5,6,7,8-тетрагидро- 1 -бензотиено- 2,3-й - пиримидин, т. пл. 182-184°С; 4-(v-димeтилa инoпpoпилaминo) - 6,8 - бис(л-хлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензоTHeHO- 2,3-fif -пиримидин, т. пл. 175-176°С; 4-(р-диметиламиноэтиламино)-6,8 - бис-(пхлорфенил)- 1 -бензотие ю - 2,3-(i - пиримидин, т. пл. 202-203°С; 4-((3-диэтиламиноэ1Иламино)-6,8 - бис - (пхлорфенил)- 1 -бензотиено - 2,3-d - пиримидин, т. пл. 162-163 С; 4-(7-Диметиламинонропиламино) - 6,8 - фенил-(л-хлорфеннл)-5,6,7,8 - тетрагидро - 1 бензотиено- 2,3-й -пиримидин, т. пл. 159- 16ГС: 4-(р-ди.етнламиноэтиламино) -6,8 - фенил(п.-хлорфеннл)-5,6,7,8-тстрагидро- 1 - бензотиено- 2,3- -пиримидин-дигидро.члорид, т. пл. 175-178Т; 4-(-Диметиламинопропиламино)-7,7 - дифеиил-5,6,7,8-тетрагидро- 1 -беизотиено - 2,3-i:/ ппрпмиднн, т. пл. 192-ШЗ С;

4-(р-диметилал1нно)-7,7 - дифсипл - 5,6,7,8ге1рагидро- 1 -бензотиено - 2,3-а - пиримидин, т. пл. 151

4- (.р-диэтиламниоэтиламкио) -7,7 - дифенил5,и,7,8-тетрагидро- 1 -бензотиено- 2,3-i/ - пиримидии-днгидрохлорид, т. пл. 267-269°С;

4-(3-Д11мет 1ламииоэтилами11о)-7,7 - быс - (пхлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотиеno- 2,3-f/ -пиримидин, т. пл. 189-190 С;

4-(|3-диэтиламиноэтиламино)-7,7 - бис - (пхлорфеиил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотие110- 2,3-d -пиримидин, т. пл. 217-218°С;

2-метил-4-(|3-диметиламиноэтиламино) - 6,8быс-(л-хлорфенил) - 5,6,7,8 - тетрагидро- 1 бензотиено- 2,3-й -пиримидин, т. пл. 202- 203°С;

4-(р-метиламиноэт11ламино) -6,8 - бис - (пхлорфенил)-5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотиеHO- 2,3-d -пиримидин, т. пл. 178-182 0;

4-(р-бензолметиламино)-этиламино - 6,8быс-(/г-хлорфенил)-5,6,7,8 - тетрагидро - 1 6eii3OTHeHo- 2,3-(i -пиримидин, т. пл. 171 - 172°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 1-бензотиено- 2,3-й пиримидинов общей формулы I

содержащих в карбониклическом кольце по меньщей мере один ароматический карбоинклический остаток и где у - аминонизщийалK.;iiiMHHorpynna, ИЛ1 их 5,6,7,8-тетрап1.1ронрои: водиых, или солей УТИХ соединений, отлич а 10 iii, и и с я чем, ч1о 4-у- 1 j -бензотиено 2,3-(;/ -т1ирнмиднн, содержащий в карбоцнклическом кольце по меньщей мере один аролчатический карбоцнклический остаток, где

/у - реакционноспособная этерифицированная Li сложный эфир оксинизщийалкиламиногруппа, или его 5,6,7,8-тетрагидропроизводное, подвергают реакцни обмена с аммиако.м или амином, имеющим у атома азота по меньщей мере один атом водорода, с последующим, в случае необходимости, замещением а.миногрупп в аминонизщемалкиламиноостатке и выделением целевого продукта в виде смеси изомеров, рацематов, оптических антиподов, а также в свободно-м виде или в виде его соли известными приемами. 2. Способ ПО п. 1,

отличающийся тем, что реакцию обмена проводят в присутствии основания.

Конвенционный приоритет от 15 июля 1968 г., заявка № 10522/68, Швейцария установлен для способа получения 5,6,7,8-тетрагидронроизводных- 1 -бензотиено - 2,3-d -miримидинов.

Конвенционный приоритет от 5 июня 1969г., заявка № 8651/69, Швейцария установлен для снособа получения ароматических- 1 -бензотиено- 2,3-й -пиримидинов общей формулы I.