Способ получения производных 5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4",3:4,5)-тиено-(2,3-д)-пиримидина Советский патент 1976 года по МПК C07D513/14 C07D333/50 C07D239/70 

)) jPy -атом водорода незамещенный, или замешенный углеводородный остаток ; и реакционноспособная.этврифицированная в сложный или простой э4ж1р гндроксильная группа, четвертичная аммониевая группа, меркапто- или сульфогруппа, подвергают реакции обмена с амийоалкиламином общей формулы 3 HN-a-efe-Ro 1.Й,,13с имеют указанные значения,. , . i с последующим вьщелЪниём цалвБого про дукта известными приемами в виде изомерной смеси, чистых изомеров, оптических типодоБ или их солей, В качестве низщего углеводородного остатка алифатического xaj aKTepa используют алкил или алкиленостатки, содержащие не более 8 атомов углерода. В качестве заместителя в положении 6 и/или 8 используют апкильный остаток например низший алкильный остаток, прежде всего с 1-6 атомами углерода, как метил-, этил-, пропил-, изопропил-, неразветвленный или разветвленный, бутил-, пентил- или гексилостаток, алкенилостаток например низший алкенилостаток, например аллил- или металлилостаток, лкил ностаток, такой как неразвегвленнь1е или развётвленные низший алкиленостаток, например бутилен-(1,4)-, пентилен-(1,5)- или гексилен-( 1,6)-остаток, или арил-, или аралкилостаток, в частности фенил- или фенилнизший-алкилостаток, как бензил-, фенил-. -втил- или фёниллрогашостЬаВОК, , ароматические части могут быть также замещены. Заместителем арилостатка или арильной части аралкилостатка можно наз вать прежде всего низший алкилостаток, например упомянутый низший алкоксиоста-г ток, как метокси-, этокси-, пропокси-, или бутоксиостаток, метилендиоксигруппа. атомы галогена, как атом фтора, хлора или брома, трифторметилгруппа, гидроксиль ная группа, нитрогруппа, аминогруппа или ацилоксигруппа или ациламиногруппа, причем ацильный остаток представляет собой, в частности,такой ацильный остаток насыщенных кар боновых кислот предпочтительно самое больш .: шее с 8 атомами углерода, в частности кислот : низших алканов, такой как уксусной, пропионо 1вой или масляной кислот, или фенил-низший алкан кислот, например бензойных или : нилуксусных КИСЛОТ, которые иогут быть 5 2 амешены так же, как это было упомянуто в связи с арильными остатками. В .положении 5 новые соединения прежде всего могут содержать замещенный углеводородный остаток, например фенил или фенил-низши1 алкилостаток. Новые соединения могут быть замещены также в положении 2 прежде всего замещеннымн остатками углеводорода, в часгноо ти ннзишй алкил-, алкени; - или аралкилоста-рками, например упомянутьши, или циклоалкил или циклоалкилалкилостатками, в данном случае замещенным низшим алкилом, например метилированнь1м циклопропил-, циклопентил- или циклогексилостатком или циклопропил-, циклопентил- или циклогексилметил- или этилрстатком. В положении 7 новые соединения предпочтительно замещены. В качестве замес тителей они прежде всего содержат замещенные углеводородные остатки, в частности Низший алкильный, алкенил-, циклоалКИЛ-, циклоалкилалкилостаток или фенилили фенил-низший-алкилостаток. ; Пример 1. 4,8 г 4-xnop-7-Mev :|тил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5 Тиено ,3- d - пиримидина разогрева;ют 5..лас при перемешивании с 25 мл /5- диэтиламиноэтиламина до 100 С . Выпаривают реакционный раствор досуха. Доводят частично кристаллический остаSTOK с ЗОО мл петролейного эфкра до ки; пения. Из растворимой в шетролейном эфи:ре части выкристаллизовывают 4-(р-диэтиламиноэтиламино)-7-метил-5,6,7,8-те трагидропиридо- 4,3 :4,5 -тиено , i-dj-пишмидин, который плавится при 81-83 С. После перекристаллизации из петролейного эфира температура плавления повышается до 87-89 С. 3 9О мг указанного основания растворяют в танолёи прибавляют О,6 мл 2н этанольной соляной кислоты. После прибав леиия ацетона отсасывают осажденные кристаллы. Получают дигидрохлорид 4( р -Диэтиламиноэтиламино)-7-метил5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 , З :4,5 тиено- 2,3- cf - пиримидина с т. пл. 259262°С. Употребляемый как исходный продукт ;4-хлор -7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо 4 ,3 ;4,5J -тиено- f 2,3-(JJ-пиримидин изготовляют следующим образом. к 56,5 г 1-метилпиперидона-(4), 42г цианацетамида и 17,5 г серы в 15О мл этанола прибавляют по каплям при перемешивании 5О мл морфолина. Затем нагревают 3 часа в масляной бане с темпераi турой 45 С. Оставляют ре&кционную смес на ночь, охлаждают ее льдом и отсасыва ют кристаллы. Получают 2-амино-З-карбамил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-с -пиридин с т. пл. 187-190°С, 12.6г описанного амида растворяют .в горячем состоянии в этаноле и добавляют 29 мл 2,1 н. этанольной соляной кислоты. После охлаждения отсасывают и получают гидрохлорид 2-амино-З-карба мил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено,- 2,3-с -пиридин с т. пл. 2iil С. 36 г 2 -амино-3-карбамил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- с1 -пири; дина разогревают 5 час с 200 мл формамида в масляной бане с температурой 175 180 С. После охлаждения льдом фильтруют осажденные кристаллы на нутче и промывают их небольшим количеством этилового спирта, ацетона и простого эфира. Получают 4-гидрокси-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5l -гтиено- 2,3- ОJ-пиримидин, который плавится при 224 226°С. 14.7г описанного основания растворяют в 340 мл абсолютного этанола и при бавляют 33,5 мл 2 н. этанольной соляной кислоты. Фильтруют осажденные кристаллы на нутче, перекристаллизовывают их из этанола/воды и промывают кристаллы этанолом и простым эфиром. Получают 4-окси -7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-С4, 3 :4,5 -тиено- 2,3- dj -пиримидингидро хлоридгидрат с т. пл. 315-317 С, 13 г 4-окси-7-метил-5,6,7,8-тетрагид ропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- ffj -пиримидингидрохлоридгндрата кипятят 2,5 часа с 200 мл хлорокиси фосфора с обратным-холодильником. Отсасывают твердый материал,, растворяют его в 4ОО мл горячей воды и фильтруют. При помощи 2 н. натрового щелока доводят фильтрат до рН 7,5, фильтруют осажденные кристалы на :нутче и перекристал/шзовывают из метанола/ /воды. Получают 4-хлор-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3:4,51-тиено-Г2,3тпо - О J-пиримидин с т. пл. 112-114 С. 15 г описанного основания растворяют в 2ОО мл абсолютного этанола и добавля- .ют 31,4 мл 2 н. этанольной соляной кислоты. После охлаждения фильтруют осаж: денные кристаллы на нутче и промывают ацетоном. Получают моногидрохлорид 4-хлор :-7-метил-5,6, 7,8-тетрагидропиридо- 4,3: /4,51-тиено- 2,3- JJ-пиримидин с т.пл. 324 С (при разложении), Для конденсации в пиримидиновое кольцо могут также употребляться следующие соединения. ; К суспензии из 226 г 1-метилпит1еридо на-И), 226 г циануксусного эфира и 70г серы в 600 мл абсолютного этанола приклпывают при перемешивании 200 мл морфо- ;лина так, чтобы .температура не поднима. лась выше 6О С. Затем перемешивают : дальнейшие 3 часа при внутренней температуре 40 С. После охлаждения фильтруют кристаллы на нутче. Затем растворяют по- 1следние в хлороформе, добавляют петроле: ный эфир и фильтруют осажденные кристап- i лы на нутче. Получают 2-амино-З-карб1этокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено1-Г2,3-Л -пиридин. ;с т.пл. 101-102°G. . 0,287 г описанного основания растворяют в 4 мл этанола и прибавляют 1,2 мл этанольной .соляной кислоты. После охлаждения фильтруют осажденные кристаллы на нутче. Получают гидрохлорид 2-амино-З-карбэтокси: -6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- с}-пиридин с т. пл, 243-245 С. 12 г 2-амино-3-карбэтокси-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-е-пиридина разогревают с 7О мл метанола и 70 мл 2н. натрового щелока в течение 30 мин с обратным холодильником. Сгушают в вакууме, нейтрализуют 2 н. соляной кислотой и фильтруют осажденные кристаллы на куче. Получают 2-амино-3-карбок и-6-метил-4, 5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- CJ -пиридин i с т. пл. 169 С (при разложении). Пример 2. 17 г сырого гидрохлорида цис-4-хлор-6,8-бис-( и -хлор-фенил/-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 , З :4,5 -тиено- 2,3- d j -пиримидина прибавляют к 70 мл f -диэтиламиноэтилами на. В течение 15 мин кипятят с обратным холодильником и затем выпаривают досуха. Остаток дигерируют 95%-ным этанолом и отсасывают кристаллы. Получают цис-4-( р -диэтилaминoэтилaминo)-6,8-биc- K -хлорфенил)-7-метил-5,в,7,8-тетрагидропиридо- 4,3 :4,5 -тиено- 2,3- dj-пири:мидин, который плавится при 177-179 С. (После перекрисггаллизации из метиленхлори- да/этанола т. пл. 179-181°С. 540мг Описанного основания суспендируют при нагоеваиии в 5 мл метанола и прибавляют 1,1 мл 2 н. этанольной соляной кислоты. После прибавления простого эфира начинается кристаллизация. Фильтруют кристаллы на нутче и перекристаллизовывают из этанола/простого эфира. Получают дигидрохлорид цис-4-(рдиэтиламиноэтиламнно)-6,8-бис-(г-хлор-. енил)-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо 4 ,3:4,5 -тиено- 2,3 - (f -пиримидина т. пл. 240-245 С (при разложении). Употребляемый как исходный продукт ис-4-хлор-6,8-бис-( К-хлорфен 1л)-7-метил 5,6,7.8-тетрагидропиридо- 4 ,3; 4,5 -тиено- 2,3- dj -пиримидин изготовляют следующим образом. К 61 мл 8,2 н. этанольного раствора метиламина прикапывают при -2О С.30 г ; ледяной уксусной кислоты в 50 мл абсо- люжного этанола. При хорошем охлаждении добавляют к раствору ацетата метиламина смесь из 29 г ацетона и 140,5 г Н-хлор бензальдегида и затем перемешивают 7 час при комнатной температуре. Фильтруют на нутче осажденные кристаллы, промывают их этанолом и получают 1-метил-2,6-бис-( И1 -хлорфенил)-пиперидон-(4) с т.пл., 142°С. К суспензии из 500 г l-мeтил-2,6-.6HO-(tt -хлорфенилЬпиперидона-(4), 126 Г дианацетамида и 48 г серы в 3 л абсолютногч) этанола прибавляют 15О мл морфолина и при перемешивании кипятят 2 час с обратным холодильником. После охлажде ния фильтруют кристаллы на нутче и промы вают их этанолом и простым эфиром. Получают цис-2-амино-3- :арбамил-;5,7-бис-(а-хлорфенип -6-метил-4,5,6,7-тетр гидротиено- 2,3-cj пиридин с т, пл. 236 С. 179 г цис-2-амино-З-карбамил-5,7-бис-( и. -хлорфенил1-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- С .-пиридинакипя- . тят с 1ОЗО мл уксусного ангидрида и 1ОЗО мл этилового эфира ортомуравьиной кислоты в течение 1О час с обратным xoлoдильниV. ком. Затем сгущают досуха, доводят остаток с 1,5 л этанола в течение 10 мин до вскипания и отсасывают кристаллы после охлаждения. Получают 4-окси-6,8-бис-(,и. хлорфенил) -7-мети л-5,6,7,8-тетрагидропиридЬ- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- d -пирими дин с т. пл. 301-304 С. ,.... п-гАJ. v-, 15 г 4-окси-6,8-бис-Гк,-хлорфенил)-7 ,, о - J-5 Ги -метил-5,6,7,8-тетра-гидроЯирида- 4 , „I . „1Го о Л1 3 :4,5)-тиено- 12,3-dj-пиримидина кипя- --1 - . тят с 450 мл хлорокиси фосфора в течение 3j5 часа с обратным холодильником. Оставляют реакционный раствор 12 час при комнатной температуре, затем фильтруют осажденные кристаллы на нутче и промывают их ацетоном и петролейным эфиром. Получают сырой гидрохлорид 4-хлор-6,8бис-( К -хлорфенил)-7-метил-5,6,7,8-тетра гидропиридо-| 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- d -пиримидин. Для освобождения основания к гидрохлориду добавляют воду истольКо же насыщенного раствора соды, экстрагируют хлороформом, выпаривают раствор хлороформа и рас тирают остаток небольшим количеством абсолютного этанола. Получают свободное основание с т пл. 148-15О-С. J 92 Пример 3. 19,5 г цис-4-хлор-6,8-бис-фенил-7-метил-5,б,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- d.-пиримидина кипятят с 1ОО мл р -диэтиламиноэтиламина в течение 15 мин с обратным холодильника. Затем выпаривают в «вакууме досуха, придают 50 мл абсолют,.ного этанола, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают из метиленхлорида/ . петролейного . Получают цис-4-(й -диэтилaминoэтилaминo)-6,8-биc-фeнил-7-мeтил-5,бi7,8-гeтpaгидpoпиpидo- 4, 3 :4,5j -тиено 2,3- о -пиримидин с т, пл, 172-173.5°С. Употребляемый как исходный материал |цис-4г-хлор-6,8-бис-фенил-7-метил-5,6. |7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4.5 -тиено- 2,3- flj -пиримидин изготовляют слеяующим образом. К 134 мл 8,2 н. этанольного раствора метиламина прикапывают 60 г ледяной уксусной кислоты в 100 мл абсолютного этанола при -2О°С. К раствору ацетата метиламина при охлаждении прибавляют . нзальдегида и 58 j ацетона, Перемешивают 1 час при О С и 2 час при комнатной температуре. Фильтруют осажденные кристаллы на нутче, промывают их хорошо этанопом и перекристаллизовывают |ИЗ метилен хлорида/простого эфира. Полу- ; чают 1-метил-2,6-бис-фенил-пиперидон-(4) с т. пл. 151-153°С. К суспензии 13 г 1-метил-2,6-бис-фенилпиперидона-(4), 4,2 г цианацетамида и 1.8 г серы в 1ОО мл абсолютного этанола добавляют 5 мл морфолина и кипятят 1,5 час с обратным холодильником. После ,, охлаждения отсасывают осажденные кристаллы, промывают их холодным этанолом и перекристаллизовывают из хлороформа/пет ,„о ролейного эфира. Получают цис-2-амино„ :,-.,-, с -3-карбамил-5,7-бис-фенил-6-метил-4,5, „ Го о .-1 6,7-тетрагидротиено- 2,3-С J -пиридин с т. пл. 2ОЗ-205 С. 145 г цис-2-амино-3-карбамил-5,7-бис-фенил-6 -метил-4,5,6,7-тетраги дро- тиено- 2,3- С Ji-пиридинакипятятс 1000 мл ортоэфира муравьишюй кислоты и 10ОО мл уксусного ангидрида в течение 4 час с обратным холодильником. Зйтем выпаривают досуха, размешивают остаток с 4ОО мл абсолютного этанола, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают их из диметилформамида. Получают 4-окси-6,8-бис-фенил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5j-тиено- 2,3-(J -пиримидин, который плавится при 288-291°С. 104г4-окси-6,8-бис-фенил-7-метил-5, 6,7,8-тетраридропиридо- 4,3 :4,б -тиено;Г2,3- Jj-пиримидина кипятят с 1500 мл хлорокиси фосфора в течение 4 час с обратным холодильником. Затем выпаривают реакционный раствор досуха и размешива ют остаток с 800 г ледяной воды. Филь;труют твердый материал на нутче, перемешивают его с этанолом и отсасывают : кристаллы. Кристаллы распыляют тонко ; и суспендируют их в воде. К этой суспен . эии приливают насыщенный раствор соды и экстрагируют хлороформом. Высушиваю и выпаривают раствор хлороформа. Остаток перекристаллиаовывают из небольшо;го количества абсолютного этанола. По лучают цис-4- хлор-6,8-бис-фенил-7-ме тил-б,6,7,8-те1рагидропиридо- 4 ,3 :4,5 тиено- 2,3-(| -пиримидин с т. пл. 156157°С. Пример 4, 4 г циc-4-xлop-6,8 -биc-фeнил-7-мeтил-5,6,7,8-тeтp,гидpoпиpидo- 4 ,3 :4,5j-тиeнo- 2,3- й пиримидина кипятят с 20 мл /3 -диметиламиноэтиламина в течение 15 мин с обратным холодильником. Затем выпаривают в вакууме досуха и перекристаллизовЙшают их из метанола. Получают цис-4-(/3-диметиламинозтиламин(6,8-бис-фенил-7-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3: 54,5}-тиено- 2,3- ( J -пиримидин, который плавится при 190-191 С. Пример 5. 20 г цис-4-хлор-6,8-бис-( И -хлорфенил)-7-метил-5,6,7, 8-тетрагидропиридо-| 4 ,3 :4,5 -тиено-Г2,3- (JJ -пиримидина кипятят в 7О мл диметиламииоэтиламина в течение 10 мин с обратным холодильником. Затем выпаривают досуха. Остаток дегидрируют в 95%-ном этаноле и отсасывают осажденные кристаллы. После перекристаллизации из метилёнхлорида/этанола получают цис-4-( J3 -диметиламиноэтиламино)-6,8-бис-( Н -хлорфенил) -7-метил-5,6,7,8-тетрагидропири ,3 :4,5 -тиeнo- 2, пиримидин с т. пл. 180-182 G. Пример 6. 10 г цис-4-хлор-6,8-бис-(1 -хлорфенил) -7-метил-5,6,7, , 8-тетрагидропиридо- 4 ,3 ;4,5 -тиено- 2,3-(3 -пиримидина растворяют в 35 мл jb -морфолиноэтиламнна и разогрева ют 15 мин до . После охлаждения добав ляют к реакционному раствору 50 мл 95%-но:.го этанола и фильтруют осажденные крис таллы на нутче. После перекристаллизации из метиленхлорида/петролейного эфира получают- цис-4-( jb -морфолиноэтиламино)-6,8-бис-(И -хлорфенил)-7-метлл-5,6,7, 8-тетрйгидропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено-; -,3-jJ -пиримидин с т. пл. 196-197 С 492 I Пример 7. 8 г пис-4-хлср-6,8- iX -бис-( И. -хлорфенил)-7-метнл-5,6,7,8-тетрагидропири ,з :4,5 -тиено- 2,3- О J-пиримидина разогревают 15 мин с 30 мл iV/N,N -триэтилэтилендиамина в предварительно подогретой масляной бане до 145 С, После охлаждения приливают 40 мл этанола и отсасывают осажденные кристаллы. {Получают цис-4-N -( -диэтиламиноэтип)1-этиламино -6,8-бис-(1 -хлорфенил)-7-ме:Тил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5l;-тиено-Г2,3- dl -пиримидин с т. пл. 153h О :154 с. Пример 8. Реакцией обмена , ,4-хлор-7-изопропил-5,6,7,8-тетрагидропи ридо- 4 ,3 :4,5j -тиено- 2,3- и-пиримид ;Ч :на с yj -диметиламиноэтиламина аналогично описанному получают 4-{ -диметиламино-. этиламино)-7- изопропил-5,6,7,8-тетраг)1Д|ропиркдо- :4,5j-тиeнo- 2,3- J -пири:мидин. Употребляемый как исходный продукт ;4-хло1 - 7-изопропил-5,6,7,8-тетрагидро,пиридо- 4,3 :4,5 -тиено- 2,3- dJ -пиримидин можно изготовлять следующим образом. К суспензии из 14,1 г 1-изо1фопилпнперидона-(4), 8,4 г цианацетамида и 3,5 г серы в 30 мл абсолютного этанола прикапывают при перемешивании 10 мл морфолина и перемешивают еще 3 чао при 4О С и 4 час: при 60 С. После охлаждения добавляют к реакционному продукту 25О мл воды и экстрагируют его хлороформом. :Промывают раствор хлороформа водой,сушат :его над сульфатом натрия и выпаривают. Полученный остаток доводят с 4ОО мл inpocToro эфира до вскипания, фильтруют ;раствор простого эфира и сильно сгушают iero, причем осаждается 2-амино-З-карбамил-6-взопропил-4,5,6,7-тетрагидроти1но- 2,3- С -пиридин, который плавится после перекристаллизации из простого петролейного эфира при 112-114 С. При реакции обмена этого амида с фор мамидом аналогично описанному получают 4-окси-7-изопропил-5,6,7,8-тетра1-идропиридо- 4 ,3 ;4,5 -тиено- 2,3- d -пиримидин. Переводом этого соединения в гидрохлоРИД и реакцией обмена последнего с хло; кисью фосфора аналогично описанному ш лучают 4-хлор-7-изопропил-5,6.7,8-тетрпгидропиридо- 4,3 .4,5 -тиено- 2,3- (fj -пиримидин, который можно переводить извесг ным образом в гкдрохлорид. Упомянутый 2-амино-З-карбамил-б-бен- зш1-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-С -пиридин можно получать также гидролизом соответствующего 3-иианосоединения. Последнее можно изготовлять, например, следующим образом. К 28,2 г 1-иэопропилпиперидона-(4), 13,2г динитрила малоновой кислоты и 7 г серы в 60 мл абсолютного этанола прикапывают при перемешивании .20 мл морфолина. После прибавления морфопина перемешивают дальнейшие 3 час-. при 40 С. Осажденные кристаллы фильтруют на нутче и перекристаллизовывают кх из изопропанопа. Получают 2-амино-3-циано-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидпотиено-1 2,3- с -пиридин с т. пл. 174-175 С. 15,5 г описанного основания растворят ют в горячем этаноле и к этому раствору приливают 70 мл 1 н. этанольной соляной кислоты. Фильтруют осажденные кристаллы на нутче и перекристаллизовывают их из этанола/воды. Получают гидрохлорид 2-ами но-3-циано-6-изопропил-4,5,6,7-тетрагидротиено-{2,3-е -пиридина с т. пл. 222223 С. Пример 9. Реакцией обмена 4-хл ор-7-изобу ти л-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4,3 :4,5 -тиено- 2,3- J -пиримидина с р -пирролидиноэтиламином аналогично; описанному в примерах получают 4-( | -пирролидиноэтиламино)-7-изобутил-5,6,7, 8-тетрагидропиридо- 4 , з:4,5J-тиeнo- 2,3-(J J-пиримидин. Применяемый как исходный материал 4-хлор-7 -изобу1Гил-5,6,7,8-тетрагидропири ,3 :4,5 -тиено- 2,3- dl -пиримидин можно изготовлять следу1с«цим образом. К суспензии из 31 г 1-изобутилпиперидон -(4), 13,2 г динитрила малоновой кислоты и 7 г серы в 60 мл абсолютного ; этанола прикапывают при перемешивании 2О мл морфолина и затем ивают еще 3 часа при 4О С. После охлаждения отсасывают реакционный продукт. Последний растворяют в горячем состоянии в абсолютном этаноле приба ляют этанольную соляную кислоту. После охлаждения ледяной водой отсасывают кристаллы и перекрисТаллизоБывают их из этанола. Получают 2-амино-З-циано-6-изобутия-4,5,6,7-тетрагидротиено-,3- С J - пиридингидрохлоридгидрат с т. пл. 2О8-2О9 Гидролизом этого нитрила в соответству ющий амид и реакцией обмена последнего с формамидом аналогично изложенному в примерах получают 4-окси-7-изобутил-5,6 7,8-тетрагидропиридо- 4,3:4,5 -тиено- 2,3- dj -пиримидин. Переводом этого соединения в гидрохло рид и реакцией обмена последнего с хлор окисью фосфора аналогичне-описанному в примерах получают 4-хлор-7-изобутил-5, 6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5)-тиеноО О п%л.пв л V4 rW4 ..v«v. J омЛ r,,if ,3-{f -пиримидин, который можно переводить в гидрохлорид. 1обыч 1ым образом. Для конденсации в пиримидиновое кольцо можно использовать также следующие соединения.С К суспензии из 18,5 г 1-изобутилпиперидона-(4), 13,5 г этилового эфира циануксусной кислоты и 4,17 г серы в 30 мл абсолютного этанола прикапывают при перэмешивании 17 мл морфолина и перемешивают затем еще 3 час.- при 40 С. Приливают реакционную смесь к воде и отсасывают осажденные кристаллы и пе-. I рекристаллизовывают их из этанола/воды. К 15 г полученных к(эисталлов в теплом ;состоянии в абсолютном этаноле прибавляют 53 мл 1 н. этанольной соляной кисло- ты, причем осаждается гидрохлорид 2-амино-3-карбоэтокси-6-изобутил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-С J -пиридина с т. пл, 205-206°С. . Пример 1О. Реакцией обмена: 4-хлор-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетрагидро:Пиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- d -пири:Мидина с 1 -пиперидинопентиламином ана логично изложенному в примерах получают 4-(в-пиперидинопентиламино}-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетрагидропиридо-Г4 ,3 :4,5l--.тиено-(2,3- (J -пиримидин. У потребляемый как исходный продукт 4-хлор-7-втор.-бутил- ;-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,з :4,5j-тиено-|2,3-и J -пиримидин можно наготовлять следующим образом. К суспензии из 15,5 г 1-втор.-бутилпиперидона-(4), 8,4 г цианацетамида и .3,5 г серы в ЗО мл абсолютного этанола прикапывают при перемешивании 10 мл морфолнна. .Затем перемешивают еще Зчас /при 40 С и 4 час при . .После охлаждения прибавляют ЗОО мл воды. Через некоторое время выделяется смолистый продукт и желтоватые кристаллы. Отделяют кристаллы и растворяют их в простом эфире. Раствор простого эфира очищают животным углем, фильтруют и приливают петролейный эфир, вследствие чего выделяется 2-амино-&-карбамил-6-втор.-бутил-4,5,6,7-тетрагидротичэно- 2,3-31-пиридин с т. пл. 127-129 С. При реакции обмена этого амида с фор,мамидом аналогично изложенному получа:ЮТ 4-окси-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетраги.дропиридо-(4,з :4,5j-THeHO-r2,3-d -пиримидин. Переводом этого соединения в гидрохлорид и реакцией обмена последнего с хлорокисью фосфора аналогично описанному получают 4-хлор-7-втор.-бутил-5,6,7,8-тетра|гидропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено-|2,3- -1пиримидин, который можно переводить в ги ;дррхлорид обычным образом. ; Для конденсации в пиримидиновое коль;цо можно дальше использовать следующее соединение, К суспензии из 31 г 1-БТор,-бутилпипе риДона-(4), 22,6 г этилового эфира циану сусной-кислоты и 7 г серы в 60 мл этано ла прикапывают при перемешивании 20 мл морфолина и затем перемешивают еще 15 мин при 4О С. Реакционный раствор наливают в воду и декантируют выступающую воду от выделившегося масла. После при бавления небольшого количества метанола начинается кристаллизация. Отсасывают ;кристаллы и перекристаллизовывают из этанола/воды. 2О г полученного основания растворяют в горячем состоянии в этаноле и прибавляют к раствору 35,5 мл 2 н. эта нольной соляной кислоты, после чего выкри сталлизовывается гидрохлорид 2-амино-З-карбоэтокси-б-втор.-бутил-4,5,6,7-татрагидротиено- 2,3-С -пиридина с т. пл. 195-197 С.5 Описанный 2-амино-3-карбамил-6-втор.-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-С -пиридин можно получать также гидролизом соответствующего 3-цианосоединения. Последнее можно изготовлять следующим образом. К суспензии из 15,5 г 1-втор.-бутилпиперидона-(4),6,6 г динитрила малоновой кислоты и 3,5 г серы в 30 мл абсолютного этанола прикапывают при перемешиварши 10 мл морфолина. После прибавления перемешивают еще 3 час при 40 С. После охлаждения отсасывают i осажденный материал, растворяют его в 2 н. соляной кислоте и экстрагируют хлороформом. Кислую водную :фаэу доводят до ш елочной реакции и -экстрагируют хлороформом. Выпаривают.высушенный раствор хлороформа. Полученный остаток перекристаллизовывают из хлороформа/ петролейного эфира и воды. Получают 2- -амино-3-ииано-6-втор.-бутил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- С -пиридин с т. пл. 124-126°С. Пример 11. Реакцией обмена 4-хлор-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропири до- 4 ,3 ;4,53-тиено- 2,3-d -пиримидина с J -диметиламинопропиламином аналогично описанному получают 4-( Г -диметил-аминопропиламино)-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3-й -пиримидин. Употребляемый как исходный материал 4-хлор-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- dj -пиримидин можно изготовлять следующим образом. ; К Суспензии из 95 г 1-бензилпипери1дона-{4), 42 г цианацетамида и 16 г в 200 мл абсолютного этанола прика|пьтают 50 мл морфолина и перемешивают затем 4 час : при 60 С в бане. После охлаждения наливают реакционный раствор в jlOO мл во;цл, вследствие чего выделяет 1ся смолистый осадок,Декантируют высту;пающую воду и приливают к остатку воду и 2 н, соляную кислоту. Фильтруют на :Нутче нерастворенный порошкообразный материал и доводят его с метанолом до вскипания. Как нерастворимую часть получают гидрохлорид 2-амино-3-карбамил-6 -бензил-4,5,6,7-тетрагидротнено- 2,3-С пирид на с т. пл. 226 С (при разложении), При прибавлении простого эфира можно (получить из фильтрата еще пщрохлорид. При реакции обмена этого амида с ;формамидом аналогично описанному полу:чают 4-окси-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидро;пиридо- 4,3 :4,5J-THeHo- 2,3-dJ -пиримидин. Переводом этого соединения в пшрохлорид и реакцией обмена последнего хлор окисью фосфора аналогично изложенному получают 4-хлор-7-бензил-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5 -тиено- 2,3- d j -пиримидин, который можно переводить обычным образом в гидрохлорид. Для конденсации в пирими;;иновое коль.цо могут употребляться следующие соедине:ния, : к суспензии из 18,9 г 1-бензилпиперидона-(4), 1-1,3 г этилового эфира циануксусной кислоты и 3,5 гсеры в 30 мл абсолютHoro этанола прикапывают при перемешивании 10 мл морфолина и перемещивают еще 3 час при 4О С. После охлаждения в ледя;ной воде выкристаллизовывается реакцион ный продукт. Отсасывают и перекристалли:зовывают из изопропанола. Получают 2-амино-3-карбэтокси-6-бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено 2,3- СJ -пиридин с т. ;пл, 112-113,.. 15,8 г описанного основания растворяет в горячем этаноле и прибавляют к это1му раствору 5О мл 1 н, этанольной соляной кислоты. Отсасывают выделившийся продукт и перекристаллизовывают его из этанола. Получают гидрохлорид 2-аминоi -3 - карбэтокси-6-бензи л-4,5,6,7 -тетрагидротиено- 2,3-и -пиридина с т. пл. 219-222°С. 15,8 г 2-аминс-3 карбэтокси-6-бен;зил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- u -пиридина кипятят с 70 мл метанола и |7О мл 2 н, натрового щелока в течение 3 час. с обратным холодильником. Затем сгущают до половины объема и доводят раствор при помощи 2 н. соляной кислоты до кислой реакции. Отсасывают выделившийся продукт размешивают со 10О мл этанола и фильтруют его на нутче. Получают гидрохлорид 2-амино-3-карбоке« -б -бензил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3- dj- пиридина с т. пл. 2ОО С {при разложении ). Описанный 2-амино-31-карбамилг.б-бен,,.. зил-4,5,6,7-тетрагИДротиено-|2,3-С1 -пиридин можно получать также гидролизом соответствующего 3 цианосоединения. Последнее можно изготовлять следующим образом. , К суспензии из 18,9 г 1-бензилпиперидона-(4), 6,6 г динитрила малоновой кислоты и 3,5 г серы в 30 мл этанола прикапывают при перемешивании 10 мл морфолина и перемешивают затем еще. 15 мин при 40 С. Выкристаллизованный реакционный продукт перекристаллизовывают КЗ изопропанола. Получают 2-амино-3 -циано-6 -бек . ил-4,5,6,7 -тетрагидротиено- 2,3-с -пиридин с т. пл. 152-153, 15 г описанного юснования.растворяют в горяч.ем состоянии в этаноле и прибавляют к этому раствору 51 мл 1 н. атанольной соляной кислоты, вследствие ; чего выкристаллизовывается гидрохлорид 2-амино-3-карбэтокси-6-бензил-4;5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo- 2,3-c -пиpидинa с т.пл, 240-241 С (при разложении), П JP им е р 12. 2,4 г 2,7-димеТИЛ-4-ОКСИ-6,8-дифенил-5,6,7,8-тетраги дропиридо- 4 ,3:4,53-THeHo- 2,3-d j-пиримидина кипятят в 50 мл хлорокиси фосфора и 0,5 мл триэтиламинй в течение 4 ; час: при перемешивании с обратным холодильником. Затем сгущают в вакууме, i поглощают остаток в мётиленхлориде и наливают его в аммиачную ледяную воду. Отделяют слой метиленхлорида и дЬполнительно экстрагируют водянуку-фазу метил енхлоридом. Высушивают и выпаривают соединенные экстракты. Полученный остаток, содержащий 2,7-диметил-4-хлор-6,8-дифeнил-5,6r7,8-тeтpaгидpoпиpидo- 4 ,3:4,5j- тйено- 2,3-О J-пиримидин; кипятят с 15 мл диметиламиноэтиламина в течение 10 мин с обратным холодильником. 3steM выпаривают в вакууме и при- бавлйют к остатку воды. Фильтруют осаж-г лунные кристаллы на нутче, растворяют их в абсолютном этаноле и прибавляют избыток этанольной соляной кислоты. После прибавления простого эфира фильтруют выд лившиеся кристаллы на нутче и перекристаллизовывают их из этанола/простого эфи ра. Получают дигидрохлорид 2,7-диметил 4-(-диметиламиноэтиламйно)6.,8-Дифе.:НЙл-5,6,7,8-тетрагидропиридо- 4 ,3 :4,5j -THeHCb- 2,3-dj-пиримидина, который пла-„ вится при температуре 215 С («ри разложении). Употребляемый как исходный материал 2,7-димвтил-4-окси-6,8-дифенил;-5,6,7,8-тетрагидропиридо-(4 ,3 ;4,5 -ти;еио- 2,3-{fj-пиримидин можно изготовлять следующим офазом. 72,7 г 2-амино-3-карбамил-5,7-дифе - нил-6-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено- 2,3-С j-пиридина кипятят с 5ОО мл уксусного ангидрида в течение 6 :час с ;ой)атным холодильником. Охлаждают до IО С и фильтруют выделившиеся кристаллы {на нутче. Вещество разделяют хроматогра-. фическим путем при помоши хлороформа/ j сложного уксусного эфира (9:1) на колонj не из 1 КГ| силикагеля (силикагель I 0,05-0,2 мм). Соединяют среднье фракции ; и перюкристаллизовывают из метиленхлориI да/петролейного эфира. Получают 2,7-ди; метил-4-сжси-6,8-днфенил-5,6,7,8-тетра-. гидропиридо- L4 3 ;4, Sj -тиено- jj2,3- rfJ-nH:римидин с т. пл. 255-256 с. Формулаизобретения 1. Способ пoлJчeния производных 5, 6, 7. 8 - тетрагидропиридо- 4,3:4,5 -тиeно- 2,3- d -пиримидина общей формулы 1 где 1 - низший алкил , атом водорода; Ре - первичная, вторичная или третичная аминогруппа, причем вторичная или третичная аминогруппа замешена низшим углеводородным остатком алифатическогоха рактера с числом углеродных атомов 1-8, который может содержать в углеродной цепи атом кислорода или серы, или азота, и/или может быть замещен гидроксильной группой; 1 aift - низший алкилен; ; 5 6 8 водорода, незамешенный или замешенный углеводородный остаток, или их изомерной смеси, чистых изомеров, оптических антиподов или их солей, отличаюшийся тем, что, 4-У-5,6,7,8-тетрагидропиркдо- 4 ,3 :4,5 Vг- . 7 Т Lл -тиено- 2,3-dj-пиримидин обшей формулы 2

где Р 5 е 7 fi водоро, подвергают реакции обмена с амнноолки ламином общей формулы 3

I

:HN-afi -l e

:да, незамешенный или замещенный углеводородный остаток;

у - реакционноспособная, этерифицкрор ванная в сложный или простой эфир гидрок - ;сильная группа, четвертичная аммониевая группа, меркапто- или сульфогруппа,

где aUtjK, f, имеют указанные значения, с последующим вьщелением целевого продукта известными приемами в виде изомерной смеси, чистыл изомеров, оптических антиподов или их солей.