А|ВТО;рЫИностранцы Эрнст Швейцер(Федеративная Республика Германии) Пауль Шмидт и Курт Айхенбергер(Швейцария) Советский патент 1973 года по МПК C07D237/26 C07D333/52 

пы следует назвать Остатки: метилена, зтилена, аллила, проплла, изопродила, металлила, прямые или разветвлеиные, соединенные на любом месте, остатки бутила, пентила, гексила 1ИЛИ гептила, 2-оксиэтила, 3-окси.проппла, бути лека- (1,4), пентилена-(1,5), тексялена (1,5), гексилена-(1,б), гексилена-(2,5), гептилеиа-(1,7), геппГ|Илена-(2,7), гепт,(2,6), 3оксапентилен.а-(1,5), 3-Риапбнтиле а-(1,5), 2,4дИметил-3-т;иапбнт:илена-(1,5), 3-аза-ие.нтилена-(1,5), 3-ни3|коалкил - 3-аз1а-пент;Илена-(1,5), как остатки 3-метил-3-аза-пент,илена-(1,5), 3(омси-,н:изкоалк1Ил)-3-аза-пент,илен;а-(1,5), как остатки 3- (Р-ОКСИЭТИЛ) -З-аза-пентилева- (1,5), 3-оксагекоилена-(1,б) ,или З- азатексилена(1,6).

Низший алкиленостаток, соединяющий оба атома азота в ам,инониЗШ.ийалкиламиногрупие в положение 4, .представляет сОбой прямой ИЛ1И разветвленный алк-иленостаток то крайне мере с 6 ато.мамл углерода, разделяющей оба атома азота 2-5, особенно 2-3 и прежде всего 2, атомами углерода, как остаток этилена-(1,2), дропилена-(1,3), бутилена-(1,4), Т1ентилена-(1,5), пент.илена-(2,5) (бутилена-(2,4), пропилена-(1,2), проп1илена-(2,3) иди бутилена-(3,4).

,В вышеприведевной аминоалкиламиногруппе один заместитель аминогруппы может-быть связан со связывающим юба атома азота алкиленостатком.

Находящийся на кольце пиримидина атом азота аминоалкиламиногруппы незамещен, но может быть .и замещен одним из названных низшим алкилостатком.

Амйноалкиламяногруппой в -положении 4 являются МОнон изщ.ий-:алк,ила,миНо-низщий-алкиламиногруппа или динйзший-адкиламинонизший-алкиламинопруп1па, С-алкилировавная в соответствующем случае в кольце и/или в .кольце р одиночно ненасыщенная пирролидино- или .пиперид.ино-низщ:ий-алк1иламиногруппа, С-алкилир.оваННая, s соответствующем случае в кольце пипераз.ино-М-низщий-алк1ИЛ-пилеразино- .или К-(оксинизщ:ийалкил)-пине1разино,-Т1ИО.мор фолино- или морфолино-низшийал,киламин0группа или Н-низш.ий-алкилпирролидинил-2- 1ИЛ1И 3-н.иЗЩий-алкиламино- или Nнизший-алкилпи:перИд.ил-12-,-3- или 4-.низш.ийалкил-аминОГруппа. Находящийся на я.д;ре пи.рим.идина атом азота может быть далее за.мещен низщим алкилостатко-м и таким об|разом будет третичным атомом.

Находящийся в ка.рбоциклическом кольце ядра бензот,иенопирим.и.дин,а ароматический карбоцйклИческий остаток представляет собой, главньпм 0 бразом, фенилостаток, который может -быть замещенным ил.инезамещенным (он стоит предпочтительно в одном из положений .6 и 8 .или в положении 7).

Заместителями ароматических карбоштклических остатков следует преж.де всего назвать: низ1шие алкилостатки, как метокси-, этокси-, пропокси-, или бутоксиостатки, метилендиоксигруппы, атомы галогена, как фтор-, хлор- или

броматомы, трифторметилгруппы, гидроксильные группы, нитрогруппы, ам.иногруппы 1ли ацилокс.игруппы или ациламиногруппы, где ацилостатки являются остатками от иасыщенных карбоновых .кислот, имеющих предпочтительно 8 атомов углеро.да, особенно низших алкановых кислот, как уксусной, л.ропионовой, масляной, бензойной .или фенилуксуоной, которые .могут быть замещены выщеназванными

заместителями для а1ромати.ческ1их ка.рбоциклических остатков.

Новые соединения молут содержать и другие заместители. Так на карбоциклическом кольце ядра бензотиенопиржмидина они могут

содержать другие заместител.и, кроме названного уже ароматического остатка, т. е. новые соединения могут иметь в положении 5, 6, 7 И/1ИЛИ 8 один или, в соответствующем случае, два заместителя. iB качестве других за.местителей следует назвать, например, замещенные углеводородные остатки, например алкилостат;ки, ка« низшие алкилостатки, прежде всего, имеющие 1-6 атомов углерода, остатки метила, этила, пропила, изопропила, разветвленные или прямые, соединенные в любом .месте остатки бутила, пентила или гексила, или аро.матические кар.боцикл.ические остатки выщеназванмого типа,или аралкилостатки, особенно остатки оензила, фенилэтила или фенилпропила, причем ароматические част;и могут быть замещены и .для ароматических карбоциклических остатков.

Все названные заместители нредставляют собой ароматические карбоциклические остатки.

Предпочтительной группой новых соединений ЯВЛЯЮТСЯ соединения, имеющие в положении 6 и ИЛИ 8 два ароматических .карбоциклических ост-ат.ка особе.нно за мещенные, А

соответствующе.м случае, фенилостатки. Каж.дый |Из названных остатков нахо.дится в положении 6 .и 8. Следует, О|брат1ить внимание на 5,б,7,8-тетрагидро-1-бензотиено- 2,3-й -ПИрими ДИ.НЫ, несущие в положении 7 два ароматических ,кар:бациклических заместителя.

Новые соединения .могут, кроме того, -быть замещены и в положении 2 нрежде всегоуглеводоро.дными остатками, как, например, низшими ал.кил или аралкилостатками, например

вышеназванными, или низщи.ми алкенилостатками, например аллил- или металлилостагка.ми, низщими циклоалкил- или циклоалкилалкилостатками, как ди.клопропилом, остатками циклобутила, .циклопентила, ил.и циклогексила,

или остатками циклопропила, циклобутила, циклогексила, циклогептил-.мет.ила, -этила или -пропйла.

Пример 1. 11,56 г 4- р-бензил-метиламино) - этиламино-6,8-бис-(«-хлорфенил)-5,6,7,8тетраг.идро- 1 -бензотиено- 2,3 - -пирим.идина растворяют в 150 мл диметилформамида и гидрируют с 2 г 10%-ньш лаладий-углем. Катализатор отфильтровывают, ф.ильтрат испаряют и затем обрабатывают остатком этаиольной соляной кислоты. 4-(р-метиламиноэтиламйно) -6,8-б«с-(п-хлорфен.ил)-5,6,7,8-тет ,раг,ид,ро- 11гбензоти.,.им1идин - ди гидрохлар.ид формулы II перекристаллизовывают «3 бутанол) зфяра, т. пл. 178-182° С.

Ш- CHa-CHj-NH-CHg

В качестве исходного компонента применяют (бензил-мет1Ил-ам.ино)-этиламнно 6,8-бис-(п-хлор.фенил) - 5,6,7,8-тет,ратиДро- 1 бензотиено- 2,3-с -париМИдин, который .изготовляют следующим образом:

114 г 4,4дихлоралканона .и 75 г ацетоуксусного эфира конденсируют в 350 мл этанола с 9,9 г Натрия -путем восьмичасового кипе.ния ,и получают 1,5-бис-(л-хлорфе,нил)-4-карбо это.кс-и-циклотексен-(З)-он, т. пл. 117-118° С.

Это соединение (70 г) .кипятят с 250 мл 2н.-соляпой кислоты в 1тече.н.ие 4 час при 160° С, причем идет омыление .и декарбоксилирование, в следствие которых -получают 1,5бис-(«-хлор фен1Ил)-ци,клогексен-(3)-он, т. пл. 109-111° С (после лерекристаллизади.и из этанола).

Цйклогексенон (47 г) ра-створяют в 500 мл дяокоана ;и гидрируют с 5 г Pd-утлем (10%). После дистилляции растворителя хрОМатографируют остаток на окиси алюми.няя; Элюированле метилен-хлоридом дает 3,5-бис-(/гхлорфенил)-|ц.иклогекса.н, т. пл. 103-105° С.

Это соеди-нение (20 г) -суспендируют вместе -с 7,1 г уксусного эфира диана и 2 г серы в 50 мл этанола. 6 мл -морфолина дают по капля-м « переме-ш.ивают 6 час при 40-50° С, причем все растворяется. При охлаждении выпадает 2-амино-3-карбэто-кси-5,7-бас-(п-иХлор фенил) -4,5,6,7-тетрагидрОбензо- в -тиофен. Его фильтруют ,на нутче и перекристаллизовывают ;из этанола, т. пл. 155-156° С;

Это соединение (8 -г) нагревают 6 час в атмосфере азота с фор мамидом при 1-80° С. Сначала -идет растворение, некоторое время спустя р-аСтвор осветляется -и к концу реагкц-ии выпадает 4-окси-6,8-би-с-:(/г-хлорфенил)5,6,7,8 - тетрагидро- 1 -бензотиено- 2,3-й -пирт1 мидин, т. пл. ,260-263° С.

6,5 г 4-окси-6,8-быс-(/г-хлорфенил)-5,6,7,8тетраги-дро- 1 - бензот,иено- 2,3-Ь - пиримидин суспендируют в 30 мл хлорокиси ф-эсфора, прибавляют I г триэтиламина при комнатной температуре и напревают 1 час с об-ратным холодильником. Избыточную хлор-окись фосфора дистиллируют, остаток поглощают в метиленхлориде,и этот раствор вводят при перемеш-ивании в а-ммиачную ледя-кую воду. Органическую фазу отделяют, сушат и

выпа-ривают. Остаток пе1рекрисгаллизовавают .из этанола, причем получают 4-хлор-6,8-б«.с(п-хлорфе-нил) -5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотиено- 2,3-(-пир.и.мидии, т. пл. 170-172°С.

15 г 4-хлор-6,8-б«с-(п-хлорфенил)-5,6,7,8тетрари-дро- 1 -бензотиено - 2,3- -пири.мидлна и 20 г Ы-метил-Ы-бензил-эт.иле,ндиамина разогревают в течение 1 час при 140° С. Затем избыточный амин отгоняют, остаток отмучивают с водой, фильтруют «а нутче л перекристаллизовывают .из диметилформа.мида/воды. 4-р(бензил-мет.)-этила-м«но - 6,8-бис - (пхлорфбнил)-5,6,7,8-тетраГидро- 1 - бензатиено 2,3-сГ1-пиримидин плавится при 171-172° С.

Пр и м ер 2. Аналогично примеру 1 .при каталитическом отбензилировани-и соответствующих 4-N- (а-ми«оалкил) -бензиламино -соединений получать следующие соединения:

а) 4-р-(диЭ|ТилаМИНоэт,илами но) - 6,8-дифенил-5,6,7,8-тетрагидро - 1 -бензотиено - 2,3-d пиржмидин, т. пл. 154-155° С;

б)4-(}-диметиламинопропиламино)-6,8-дифе1Нил-5,6,7,8-т-етрапидро- 1 -бензотиено - 2,3-d пиримидин-дигидрохлорид, т. пл. 256° С;

в)4- (4-диэтила-мино-1-мет1Ил- бутиламино) 6,8-дифенил-5,6,7,8-теграгидро- 1 - бензотиено 2.3-с -пири1ми.дин-дигидрохлорид, т. пл. 225- 230° С;

г)4- (р-диэтиламиноэтиламино) -6,8-быс- (п0хлорфенил)-5,б,7,8-тетрагидро - 1 -бензотиено 2,.пиримидин, т. пл. 172-174° С;

д)4-(р-ди-метила-миноэтиламино) - 6,8-б«с(п-хлор-фен-ил) - 5,6,7,8-тетраг,идро - 1 - бензотиено- 2,3- -пиримидин, т. пл. 199-200° С, т. пл. гидрохлорид 236-238° С;

е)4-(р-морфолиноэтиламино)-6,8-дифенил5,6,7,8-тетраг.и.дро- 1 -бензотиено- 2,3-йГ1 - пир.иМИ.ДИН, т. пл. 1 2-184° С;

ж)4- (}-д.иметил-аминопр опиламино) -6,8-бис(л-хлорфен-ил) -5,6,7,8-тетрагидро- 11- бензотиено-(2,3- -ПИримидин, т. пл. 175-176° С.

з)4-(р-диметиламиноэтиламино) -6,8-бис(п-хлорфенил) -: 1 -бензо тиено- 2,3- - пиримидин, т. пл. 202-203° С;

5

и) 4-(р-диэтиламиноэтиламино) -6,8-бис-(пхлорфенил)-1чбензотиено - -2,3-йГ1-пиримидин, т. пл. 162-163° С;

к) 4-:(г - диметиламинопропиламино) - 6,8фенил - (/г-хлорфеиил) - 5,6,7,8-тетрагидро- 1 бе«зоти-е но- 2,3-(1-П римидин. т. пл. 159- 161°С;

л) 4-(р - диметила-миноэтиламино) - 6,8-фе-нил-(п-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро- 1 - бензотиено- 2,3- / -пиримидннхлор:ид, т. пл. 175 -

5 178° С;

м) 4- (-диметиламинопропиламино) - 7,7дифенил - 5,6,7,8 - тет1рагиаро - бензотиено 2,.пирим.идин, т. пл. 192-193° С;

н) 4- (р-Д Иметила:миноэтила.миио) -7,7-дифе0нил-5,6,7,8-тетрагидро - 1 - бензотиено - 2,3-d пири.мидин, т. пл. 151 - 53°С;

о) 4-(р-диэтилам,иноэтила1м,ино) - 7,7-дифенил-5,6,7,8- тетрагидро- 1 - бензотиено - 2,3-й пирим.идин-дигидрохлорид, т. пл. 267-269° С;

5

п) 4-(р-дил етиламиноэт,ила.м-ино) -7,7-бис(п-.хлорфеН1Ил)-5,6,7,8-тетраги1Дро- 1 - бензотиено- 2,3-йП-пирим,идин, т. пл. 189-190° С;

р) 4 - (р-диэтиламИНоэт1Иламино) - 7,7-бас(п-хлорфенил)-5,6,7,8-тет1рагиДро- 1 - бензотиено- 2,3- -п;И|р.и.м,идин, т. пл. 217-218° С;

с) 2-мет,ил-4 - ((З-диметила-миноэтилаМ.ино)6,8-бис-(«-хлорфенил) - 5,6,7,8-тетрагидро - )б;ензотиено- 2,3-й - таи.р:К1М1ид;И1Н, т. пл. 202 - 203°С.

Предмет изобретения

Способ получения 1-бензотие,,.иРИМИД.ИИОВ с ядром общей формулы

К

которые содоржат ло меньшей мере один aipoматический карбоциклический остаток и где Y - авдйно-низшйя-алкиламиногруппа, или их 5,6,7,8-тет(рагидропрО Изводных .или их Солей,

отличающийся тем, что в 4-У-1-бензотиено 2,3-й -пиримидине, содержащем в карбоцикл:ическом .кольце по меньщей мере один ароматичес.кий карбощяклический остаток .и где Y - ами,но-н,изш:ий-алкиламиногруп.п-а, имеюшая у атома азота отщепляемый а-аралкил- :или а-аралкоксика|рбонил-остато,к, или в его 5,6,7,8-тетрагияропроизводном, или в одной ,из солей этих соединений, отщепляют выщенаЗванный остаток путем каталитического восстановления с последующим, в случае необходимости, замещением в амино-низщий-алки.ь аминоостатке и выделением целевого продукта в виде смеси изо меров, |рацематов, оптических антиподов, а также в свободном виде

или в виде их солей.

I