1
Изобретение относится к .получению новых, не описанных в литературе пентациклических соединений, например 4&,86,8с,8й-тетрагидродибензо-(а,/)-циклопропа-(с,й) - иенталеновых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
В литературе описан способ получения 10замещенных дибензоциклогептадиенов, которые являются фармакологически активными соединениями и могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов.
Однако в литературе отсутствуют сведения о получении 4Ь,85,8с,8й(-тетрагидродибензо(a,f) -циклопропа- (c,d) -пенталеновых соединений, обладающих высокой фармакологической активностью.
Согласно изобретению предложен способ получения пентациклических соединений общей формулы
2
где Phi и Ph2 - замещенный или неза.мещенный 1,2-фениленовый остаток;
Alk - низщий алкиленовый остаток;
Агп - аминогруппа;
RI - водород, этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток или связанная с атомом азота аминогруппы Аш низшая алкиленовая группа;
R2 и Кз - водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток,
или их производных, заключающийся в том, что в соодинепии общей формулы
Б. Б
20
где Phi, Ph2, Ri, R2 и Ra имеют вышеуказанные значения;
X - нитро-, ОКСИМИНО-, ИМИНО-, циано-, карбамоил-, изоцианато- или этерифицированная в сложный эфир карбоксиаминонизшая алкилгруппа, низший алкенил, низший алканоил, или оксинизший алкил, Аш-низший ал3кенил, Am-низший алканоил, Am-оксинизший алкил, циано- или карбамоилгрупиа, восстанавливают указанную группу X в труппу Alk-Am, где Alk и Am имеют вышеуказанные значения, известным способом, напри-5 мер комплексным гидридом металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или переводом его в соответствующее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное10 аммониевое соединение или соль, в виде рацемата или оптически активного антипода. 1,2-Фениленовые остатки Phi и Ph2 .могут содержать в остающихся четырех положениях один или несколько, преимущественно один15 или два, одинаковых или разных заместителей, например такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил или изобутил, свободный, этерифицированный в простой или сложный эфир гидроксил или меркантогруп-20 па, метокси-, ЭТОКСИ-, н-пропилокси-, изолроПИЛОКСИ-, н-бутилокси- или изобутилоксигруппа, метилмеркапто- или этилмеркаптогруппа, ацетилоксигруппа, фтор, хлор или бром; трифтор1метил; нитро-, а.мино-, в частности ди-25 низший алкиламиногрупла, например диметила.мино- или диэтиламиногруппа, или, ацетил, пропионил или пивалоил; или метилсульфонил или этилосульфонил. Низшая алкиленовая группа Alk означает30 1,1-метилен или 1,2-этилен или 1,1-, 1,2-, 2,2или 1,3-пропилен, а также 1,1-, 1,2-, 2,2-, 1,3-или 1,4-бутилен. Аминогруппа Am представляет собой первичную, преимущественно вторичную или третичную аминогруппу, содержащую пре-35 имущественно один или два заместителя алифатического характера, или же один заместитель ароматического характера. Такими аминогруппами, например, являются метиламино-, этиламино-, изобутиламино-, диметилами-40 НО-, N-этил-N-мeтилaминo-, диэтила1мино-, дин-пропиламино-, дипзопропила1мино или ди-нбутиламиногруппа, циклоалкиламино- или циклоалкилнизший алкиламиногруппа с 3- 7 циклическими звеньями, например цикло-45 пропиламино-, циклопентиламино-, циклогексиламино- или циклопролилметиламиногрулпа, 2-диметиламиноэтиламияогруппа, арилнизщий алкиламино-, ариламино-, N-арилнизший алкил-Ы-низщий алкиламино- или М-арил-М-50 низший алкиламиногруппа, где арил означает фениленовый остаток, который может быть также как и вышеуказанные груплы Phi и Pha. Алифатические остатки Ri, R2 и Rs лред-55 ставляют собой, например, винил или аллил, причем эти остатки могут содержать функциональные группы, например свободные, этерифицированные в простой или сложный эфир гидроксильные группы, первичные, вторичные60 или третичные аминогруппы и (или) кетогруппы в качестве заместителей. Замещенными алифатическими остатками являются, (окси-, метокси-, ЭТОКСИ-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси)-метил, формил, карб-65 4 окси- или карбонизший алкокси-, например карбометокси- или карбэтоксигрулпа, 1- или 2-(окси-, метокси-, этокси-, хлор-, диметиламино-, карбокси- или карбометокси)-этил или -пропил, или ацетил, или пивалоил. Аралифатическим или ароматическим остатком Ri является, например, арилнизший алкил, арилнизший алканоил или арилоксинизший алкил или арил, где арил означает фениленовый остаток, который может быть замещен так же, как и группы Phi и Ph2, например, бензил или 1- или 2-фенилэтил, или фенплацетил, а-оксибензил, фенил, толил, анизил, галогенфенил, нитрофенил, аминофенил или ацетилфенил. Остаток Ri означает преимущественно водород, галлоид, низщий алкил, оксинизщий алкил, Am-низший алкил, карбоксил, карбонизщий алкоксил, а каждый из остатков Ra и Ra означает преимущественно водород, низший алкоксил, галлоид, низший алкил, оксинизший алкил, галогеннизший алкил, нанример трифторметил, карбоксил или карбонизший алкоксил. Этерифицированная в сложный эфир карбоксигруппа - это, например, карбонизшая алкоксиаминогруппа, предпоч1ительна карбамоилгруппа формулы -С( О)-Am. Остатки X переводят восстановлением в аминонизшую алкиловую группу структурной формулы Alk-Am, причем восстановление проводят при мягких и контролируемых условиях в целях предотвращения раскрытия циклопропанового кольца. Соответствующие нитро-, нитрил-, амид-, изоцианат-, уретан- или низщие алканоилоные исходные вещества восстанавливают преимущественно простыми или комплексными гидридами легких металлов такими как боргидридами щелочных металлов, например дибораном, лнтийалюминийгидридом пли натрийборгидридом. Нитронизшие алкиловые и низшие алкениловые соединения восстанавливают преимущественно водородом в момент выделепия, например восстанавливающими металлами, в присутствии кислот или спиртов, такими как цинк или железо, в сопровождении минеральных или низщих алканкарбоновых кнслот, например соляной или уксусной, натрием или алюминием, или их амальгам в присутствии низших алканолов, или же электролитически полученным водородом. Также нужно осторожно проводить контролируемое восстановление каталитически активированным водородом, например водородом в присутствии никелевого, палладиевого или платинового катализатора, Полученные соединения можно переводить Друг в друга общеизвестными способами, Так, например, полученные первичные, вторичные и третичные амины можно ввести в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами спиртов, низшими алкиленоксидами, причем получают вторичные или третичные аминосоединения, а также четвертичные аммониевые соединения. Вторичные или первичные амины можно ацилировать путем обработки кислотными галогенидами или ангидридами; ациловые соединения можно гидролизовать путем обработки кислотами или гидроокисями щелочных металлов или восстанавливать простыми или комплексными гидридами легких металлов; третичные амины обработкой окисляющими или ацилирующими средствами, таким как перекись водорода, или кислотные галогениды и ангидриды, или сложными эфирами галогенмуравьиной кислоты, можно перевести в N-оксиды или вторичные амины.
Далее нитрогруппы вводят в аро.матические остатки, например, обработкой азотной кислотой в присутствии серной кислоты, или путем пиролиза нитратных солей, преимущественно в кислой среде. Имеющиеся нитрогруппы восстанавливают водородом в момент выделения.
Полученные оксисоединения, где Ri - оксинизший алкиловый остаток, этерифицируют в простой и (или) сложный эфир известными методами. Кислоты этерифицируют в сложный эфир обработкой спиртами в присутствии сильной кислоты, например хлористоводородной, серной, бензолсульфоновой или п-толуолсульфоновой, а также соответствующих конденсирующих средств, налри.мер дициклокарбодиимида, или диазосоединений. Полученные сложные эфиры можно гидролизовать или переэтерифицировать в сложные эфиры в присутствии кислых или основных средств, например минеральных кислот или комплексных кислот тяжелых металлов, а также карбонатов щелочных металлов или алкоголятов щелочных металлов. Общеизвестным способом полученную кислоту можно декарбоксилировать, например пиролизом в отсутствии или без катализатора, или перевести ее в соли. Полученные изомерные смеси можно разделить на отдельные изомеры общеизвестным способом, например фракционированной дестилляцией или кристаллизацией и (или) хроматографией. Рацемические продукты (содержащие ассиметрический атом углерода, либо нет) можно расщепить на оптические антиподы, например d- или /-винной кислотой, разделением смеси, например фракционированной кристаллизацией, или освобождением антиподов из отделенных солей. Вышеуказанные реакции проводят общеизвестными способами, например в присутствии или без разбавителей, преимущественно таких, которые являются инертными по отношению к реагентам и могут их растворить, и(или) катализаторов, конденсирующих или нейтрализирующих средств, если необходимо, в атмосфере инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и (или) под повышенным давлением.
Пример 1. К основанию Шиффа, получаемому добавлением 4,5 г метиламина, 25 мл воды к суспензии 11,5 г 4б,86,8с,8с;-тетрагидродибензо-{а - циклопропа - c.d - пентален-8карбоксальдегида в 125 мл этанола, медленно
прибавляют 5 г боргидрида натрия в 10 мл воды при 18-20°С, причем пастообразный осадок почти полностью растворяется.
Полученный раствор перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, затем Зпаривают этанол при пониженном давлении. Остаток сразу охлаждают в ледяной бане, по порциям прибавляют 80 мл 2 н. хлористоводородной кислоты и 30 мл уксусного эфира.
Полученную взвесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и фильтруют. Остаток промывают небольшим количеством воды и уксусного эфира и церекристаллизовывают из метанола. В результате проделанных операций получают хлоргидрат 8с -1метиламинометил-46,86,8с,8й-тетра гидродибензо- а,/ - циклопрапа- с,й -пенталена; т. пл. 265-267°С
(разложение).
- Пример 2. Раствор 2 г 8с -диметиламинокарбонил-46,86,8с,8 -тетрагидродибензо - a,f циклопропа- с,й -пенталена в 100 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют при перемешивании в взвесь 0,5 г литийалюминийгидрида в 25 мл диэтилового простого эфира.
Смесь 10 час кипятят с обратным холодильником, охлаждают и обрабатывают 1 мл этилового сложного эфира уксусной кислоты, затем 0,5 мл воды, 1 мл 12%-ного водного раствора гидроокиси натрия и 1,5 мл воды и затем фильтруют. Фильтрат выпаривают под пониженным давлением, остаток растворяют в диэтиловом простом эфире. Органический раствор экстрагируют 5%-ной соляной кислотой; кислый экстракт доводят до основной реакции концентрированным водным раствором а.ммиака и экстрагируют диэтиловым простым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают, остаток перекристаллизовывают из водного этанола.
Так получают 8 -диметиламинометил-4&,86,8с, 8й-тетрагидродибензо- с, - ци-клопропапентален, с т. пл. 80°С.
Исходный материал можно получить так. Раствор 10 г 1 l-кapбoкcи-9,10-этeнo-9,lO-дигидроантацена в 250 мл тетратидрофурана облучают до тех нор ртутной выпрямительной лампой низкого давления, пока по спектру ЯМР нельзя установить наличие исходного материала, затем выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают 8dкарбокси - 4б,8Ь,8с.8с - тетрагидродибензо a,f -циклопропа- с,й -пентален с т. затв.
230-232°С.
Смесь 5 г 8б -карбокси-46,8&,8с,8й-тетрагидродибензо- а,f -циклопропан- c,rf - пенталена и 30 мл тионилхлорида 2 дня оставляют стоять при комнатной температуре и затем выпаривают под пониженным давлением. Полученный 8с -хлоркарбонил-4/;,86,8с,8с -тетрагидродибензо- а,/ -циклопропа - c,d - пентален плавится при 176-178°С.
В раствор 10 г 8с: -хлоркарбонил-4&,8&,8с,8 тетрагидродибензо- а,/ - циклопропа - c,d}пентилена в 50 мл этилового сложного эфира
уксусной кислоты при перемешивании и охлаждении добавляют 24 мл 4,6 н. раствора диметиламина в этиловом сложном эфире уксусной кислоты. Смесь 2 час оставляют стоять при комнатной температуре, выпаривают при .пониженном давлении; остаток обрабатывают водой и получают 8с(-ди-метиламинокарбонил-4&,8б,8с,8й - тетрагидродибензо- а,/ -циклопропа- с,-пентален с т. затв. 204-205°С.
Пример 3. Раствор I г 8й-ди 1етиламинометил-4б,86,8с,8й - тетрагидродибензо - a,f циклопропа- с,й -пепталена в минимальном количестве безводного этапола подкисляют этанолическим раствором хлористого водорода. Полученный осадок перекристаллизовывают из смеси этанола с диэтиловЫМ сложным эфиром и получают 8с -диметила:минометил46,86,8с8й-тетрагидродибензо - а,/ - циклопропа- с,с -пенталенхлоргидрат с т. ,нл. 252- 254°С.
Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения:
8й -метиламинометил - 4b,8&,8c,8rf - тетрагидродибензо- а,/ - циклопропа - {c,d - пенталенхлоргидрат, т. пл. 264-265°С (разложение);
8 -пирролидинометил - 4b,8b,8c,8d - тетрагидродибензо - a,f - циклопропа- с,й(-пентален, т. пл. 111-115°С;
8d - (метидпиперазинометил) - 4b,8b,8c,8dтетрагидродибензо- а,/ - циклопропа - c,d пенталенхлоргидрат, т. пл. 280-285°С;
(2-оксиэтил) - пиперазинометил - 4b,8b, 8с,8й-тетрагидродибепзо - a,f - циклопропа с,с -пенталендибромгидрат, т. пл. 211 - 215°С;
(2-диметилаМиноэтил) - 4b,8b,8c,8d - тетрагидродибепзо - a,f -lциклoпpoпa - c,d - пенталенбромгидрат, т. пл. 248-250°С;
2-хлор-8 -диметила1минометил - 46,86,8с,8с тетрагидродибензо - a,f - циклопропа - c,d пенталенбромгидрат, т. пл. 208-21ГС (разложение) ;
8й -аминометил - 4&,86,8c,8d - тетрагидроди6eH3o- a,f - циклопропа - c,d - пенталенхлоргидрат, т. пл. выше 290°С;
ed-диметиламинометил - 2 - метил-4&,86,8с, 8с - тетрагидродибензо - a,f - циклопропа с,/ -пентален, т. пл. 95-97°С;
2-метил-2,3,76,116-тетрагидро - 1Н - дибензо-(2,3 :4,5)-циклопропа - (1,6) - пенталепо 1,6а,с -пиррол, т. пл. 105°С;
8с -диметиламинометил - 8Ь - оксиметил-46, 86,8с,8с -тетрагидродибензо - а, - циклопропа- c,d -пентален;
2-этил-2,3,76,116-тетрагидро - 1Н - дибензо(2,3:4,5) - циклопропа - (1,6) - пенталено(1,6а,с)-пиррол;
8с -диметиламинометил - 4:b,8b,8c,8d - тетрагидродибензо- а,/ - циклопропа - c,d - пентален-М-окись; т. пл. 182-185°С;
8с -пиперидинометил - 4б,8Ь,8с,8с - тетрагидродибензо- й,/ - циклопропа - c,d - пенталепХлоргидрат; г.пл.266-268 0,
8с -циклопропилметиламинометил - 4Ь,86,8с, 8d - тетрагидродибепзо - a.f - циклопропа с,й -пентиленхлоргидрат, т. пл. 247-250°С;
8й-пиперизинометил - 4b,8b,8c,8d - тетрагидродибензо- а,-циклопропа - c,d - пенталеибромгидрат, т. пл. 239-241°С;
(1-аыиноэтил) - 46,86,8с,8d - тетрагидродибензо- а,П - .циклопропа - c,d - пенталенхлоргидрат, т. пл. 280-282°С;
(1-диметиламиноэтнл) - 4б,86,8с,8с - тетрагидродибензо- а,П - -циклопропа - c,d - пенталенхлоргидрат; т. пл. 248-250°С;
8с -диметиламипометил - 86 - фенил-46,86, 8с,8 -тетрагидродибензо - a,f - циклопропа с,й -пентален;
8с -триметиламмонийметил - 46,86,8с,8 -тетрагидродибензо - a,f - циклопропа - с,с -пенталенметосульфат;
8d-(3 - диметиламинопропил) - 4b,8b,8c,8dтетрагидробензо - а,/ - циклопропа - с,с пенталенхлоргидрат, т. пл. 217-218°С;
М-ацетил-8с -метиламинометил - 46,86,8c,8dтетрагидродибензо - а,/ - циклопропа - c,d пентален, т. пл. 150-152°С.
Предмет изобретения
Способ получения пентациклических соединений общей формулы
. 1
AlK-Am
где Phi и Phz - замещенный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток;
Alk - низщий алкиленовый остаток; Am - аминогруппа;
RI - водород; этерифицированная в нростой или сложный эфир оксигруппа, алифатический, аралифатический или ароматический остаток или связанная с атомом азота аминогруппы;
Am - низшая алкиленовая группа; Ra и Rs - водород, свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа или алифатический остаток, или их производных, отличающийся тем, что в соединении обшей формулы
где Phi, Ph2, Ri, R2 nRs ямеют вышеуказанные значения;
X - нитро-, ОКСИМИНО-, ИМИНО-, циано-, карбамоил-, изоцианато- или этерифицированная
в сложный эфир карбоксиаминонизшая алкилгруппа; низший алкенил, низший алканоил, или оксинизший алкил; Ат-низший алкенил, Ат-низший алкиноил, Ат-оксинизший алкил, циано- или карбамоилгруппа, восстанаБливают указанную группу X в группу Alk-Am, где Alk и Am имеют вышеуказанные значения, известным способом, налример комплексным гидридом металла, с последуюш,И1М выделением целевого продукта известным способом в свободном виде, в виде рацемата или оптически активного антипода или переводом его в соответствуюш,ее производное по азоту, например ацил, окись, четвертичное аммониевое соединение или соль.
Приоритет от 26.11.68, согласно заявке № 779257, по признаку:
Ph и Ph2-замеш,енный или незамещенный 1,2-фениленовый остаток;
Alk - низший алкилен;
Am - аминогруппа;
RI-водород или связанная с атомом азота аминогруппы Am низшая алкиленовая группа;
R2 и Кз - водород, алифатический остаток.
Приоритет от 29.08.69, согласно заявке № 854270, по признаку:
RI - этерифицированная в простой или
сложный эфир оксигруппа, алифатический,
аралифатический или ароматический остаток;
R2 и Rs - свободная или этерифицированная в простой или сложный эфир оксигруппа.
