1
Изобретение относится к способу получения производных циклопентандиона-1,3, в частности к производным 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3, которые могут найти применение в медицинской промышленности.
Из литературы известно взаимодействие ароматических альдегидов с кетонами или альдегида.ми при нагревании в присутствии щелочпого агента (реакция Клайзена-Шмидта).
Применение известной реакции конденсации Клайзена - Шмидта позволяет получить новые производные циклопентандиона-1,3, которые по сравнению с известными соединениями, сходными по химической структуре, обладают низкой токсичностью и высокой биохимической активностью.
Предлагаемый способ получения производных 2-оксициннамонлциклопеитандиона - 1,3 общей формулы
О
Ол-д/R-i
Т1
О
где RI и R2 имеют одинаковые или различные Значения и означают атом водорода, галогена, окси, нитро, цианогруппу, трифторметил, низший алкил, содержащий 1-4 атома углерода, предпочтительно алкил, содержащий 1-3 атома углерода, низшую алкоксигруппу, содержащую 1-4 атома углерода, карбамоилрадикал CONHa, замещенную аминогруппу NRR, алкоксикарбонильный радикал COOR или ацилоксигрупну О-OCR, где R и R - низшие алкилы, содержащие 1-4 атома углерода, или R и R вместе могут образовывать алкилендиоксигруппу
, где R
низший алкилен, содержащий 1-3 атома углерода, заключается в том, что 2-ацетилциклопентандион-1,3 формулы
C-CHj II,
20
подвергают конденсации с бензальдегидом формулы
25
Ж,
где Ri и R2 - имеют значения, приведенные
выше.
Полученный нри этом продукт конденсации подвергают восстановлению или гидрированию известным способом. Целевой продукт выделяют по обычной методике.
При проведении реакции конденсации лучше брать 1 моль 2-ацетилциклопентандиона1,3 на 1 -10 молей ароматического альдегида. Процесс ведут в присутствии катализатора в среде инертного органического растворителя. В качестве растворителя можно использовать метанол, этанол, изопропанол, трет, бутанол, этилацетат, этиленгликоль, бензол, толуол, хлороформ, хлористый метилен, тетрагидрофуран, диоксан, диметилсульфоксид, диметилформамид.
В качестве катализатора можно применять органический амин, предпочтительно вторичный амин, например морфолин, пиперидин, пирролидин, в количестве 0,1 -10 молей на 1 моль 2-ацетилциклопентандиона-1,3.
Конденсацию проводят при 20-100°С. Нагревание выше 100°С ведет к осмолению продуктов.
В качестве исходных ароматических альдегидов брать незамещенные или одноили двузамешенные альдегиды. В орто-положении они могут быть замещены галоидом, окси, метил, метокси, ацетилокси, нитрогруппами; в пара-положении - окси, метил, карбамоил, циано и га-диметиламиногруппами; в мета-положении - окси, метил, метоксикарбонил, трифторметильными группами.
Продукты конденсации можно получать в виде солей или оснований.
Гидрирование или восстановление полученного продукта конденсации ведут в известных условиях таким образом, чтобы не затронуть ароматического кольца.
По предлагаемому способу промежуточный продукт конденсации подвергают каталитическому гидрированию нри комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии катализатора гидрирования, например платины, палладия, родия, лучше на носителе, или никеля Ренея в среде органического растворителя. Катализатор гидрирования обычно применяют в количестве 0,01 - 10 вес-. % по отношению к продукту конденсации.
Катализатор из реакционной смеси отфильтровывают, растворитель отгоняют и выделяют целевой продукт.
Синтезированные соединения подвергают очистке перекристаллизацией, хроматографией на силикагеле, хроматографией на окиси алюминия. Выход производных 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 количественный.
Пример 1. Двухстадийный способ получения 2-оксициннамоилциклопента;ндиона-1,3.
1) Получение 2-циннамоилциклонентандиона-1,3- -осуществляют следующим образом. Раствор 2,19 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3, 3,56 г бензальдегида и 0,5 мл морфолина в
100 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 2 час с удалением образуюш,ейся воды по мере ее выделения с помоп),ью водосборника. После реакции бензол удаляют под вакуумом и остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена. Раствор промывают 1 и. раствором соляной кислоты, а затем рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток подвергают хроматографии па силикагеле и получают 1,48 г (42%) 2-цпннамоилциклопентандиона-1,3 в виде желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бензола с петролейным эфиром и получают продукт с т. пл.
J4115°С
Пайдено, %: С 73,74; П 5,18.
Ci4Hi203.
Вычислено, %: С 73,67; П 5,30.
2) Получение 2-цинпамоилциклопентандиона-1,3 осуществляют следующим образом. Раствор 3,58 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3, 5,13 г бензальдегида и 2 мл морфолина в 120 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 час. После реакции этанол отгоняют под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена и раствор промывают 1 и. раствором соляной кислоты, а затем рассолом и высушивают над
сульфатом натрия. После удаления растворителя получают желтые кристаллы. Полученные кристаллы промывают холодным бензолом и петролейным эфиром и высушивают. Получают 4,82 г (83%) 2-циннамонлциклоГ1ентандиона-1,3.
3) Гидрирование 2-циннамоилциклопентандиона-1,3 в одну стадию по реакции конденсации Клайзена-Шмидта осуществляют следующим образом. 1,06 г 2-ци1-шамоилциклопентандиона-1,3 растворяют в 70 мл тетрагидрофурана и гидрирование проводят в присутствии 0,15 г палладия на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении. 1 моль водорода поглощается раствором в течение 4 час и тетрагидрофуран отгоняют под вакуумом с образованием бесцветных кристаллов. После перекристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 0,87 г (81%) 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 с т. пл. 96-97°С.
Найдено, %: С 72,91; П 6,01.
СиПмОз.
Вычислено, %: С 73,02; П 6,13.
Пример 2. Двухстадийный способ получения 2-(3-оксигидроциннамоил)циклопентандиона.
1) Получение 2-(3-оксициннамоил)циклопентандиона-1,3 осуществляют следующим образом. Раствор 2,43 г ж-оксибензальдегида,
1,40 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 и 1 мл морфолина в 50 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 час. После реакции растворитель отгоняют под вакуумом и остаток обрабатывают 20 мл 1 н. раствора
соляной кислоты. Выпавший кристаллический
осадок отфильтровывают под вакуумом и промывают водой и диэтиловым эфиром. Получают 2,56 г желтых кристаллов. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из смеси метанола и бензола и нолучают продукт с т. пл. 217-219°С, который идентифицируют как 2-(3-оксициннамоил)циклопентандион-1,3.
2) Гидрирование 2-{3-оксициннамоил)циклопептандиопа-1,3, полученного на предшествующей стадии, проводят растворением в этаноле в присутствии 5% палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении. Получают 2-(3-оксигпдроциннамоил) циклопентандион-1,3 с количественным выходом, т. пл. 163-165°С.
Пример ы 3-34.
В этих примерах получают различные производные 2-ци1П1амоилциклопентандиона-1,3 копденсадпей 2-ацетилциклопентандиона-1,3 (II) с различными производными бензальдегида формулы (III), незамещенными или монозамещепными в бензольном кольце таким же образом, как па стадии конденсации по Клайзепу-Шмидту, описанной в примере 1(1). Количества 2 - ацетилциклопентапдиона - 1,3 формулы (П), количества производных бензальдегида формулы (III), значение заместителей RI и Rs в применяемом бензальдегиде, применяемые вторичные амины в качестве катализаторов конденсации и их количества, применяемые растворители и их количества, а также время реакции приведены в табл. 1. В табл. 1 приведены также выход производных 2-циннамоилциклопептандиона-1,3, их температуры плавления и данные элементарного анализа.
Примеры 35-60.
В этих примерах различные производные 2-циннамоилциклопентандиона-1,3, получение которых описано в примерах 3-34, превращают в соответствующие производные 2-оксициннамоилциклопентапдиона-1,3 формулы I гидрированием их таким же образом, как на стадии каталитического гидрирования примера 1 (3). Природа радикалов Ri и Rg у полученных продуктов гидрирования 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3, их выход, температура плавления и данные элементарного анализа суммарно приведены в табл. 2 со ссылкой на количество и природу катализатора и растворителя, применяемых на стадии каталитического гидрирования. В табл. 2 приведены также данные в процентах по степени ингибирования полученными производными 2-оксициннамоилциклопентандиона-1,3 тирозингидроксилазы с целью обеспечепия критериев их биологических свойств, причем степень ингибирования определяют по способу, применяемому для установления ипгибирования (в процентах) 2-(2-оксигидроциннамоил) циклопентандиона-1,3.
Пример 61. 3,03 г 2-ацетилциклопентандиоиа-1,3 обрабатывают 5,05 г 4-оксн-З-метоксибензальдегида в 50 мл диметилсульфоксида при 80°С в течение 13 мин в присутствии
4 мл морфолина. После о.хлаждения к реакционной смеси добавляют 80 мл 1 н. раствора соляной кислоты: выпадает кристаллический осадок. Осадок собирают фильтрованием и 5 промывают последовательно водой и этанолом, а затем высущивают. Получают 1,3 г продукта конденсации Клайзена-Шмидта, а именно 2- (4-окси-З-метоксициннамоил) циклопентандион-1,3 в виде оранжевых кристаллов 0 с т. пл. 274-275°С после перекристаллизации из диоксана.
Пайдено, %: С 65,85; П 5,06.
CisHuOs.
Вычислено, %: С 65,69; П 5,15. 5 5,77 мг продукта конденсации растворяют в этаноле и гидрируют в присутствии 5% палладия на угле при комнатной температуре и при атмосферном давлении.
50 мл водорода (99% от теоретического ко0 личества) поглощается за 6 час и получают 2-(4-окси-З-метоксигидроциннамоил) циклопентандион-1,3 в виде желтых кристаллов с хорошим выходом (560 мг). После перекристаллизации продукта из диоксана т. пл. 2.09- 5 211°С.
Найдено, %: С 65,21; Н 5,84.
CisHieOs.
Вычислено, %: С 65,20; Н 5,64.
Это соединение оказывает примерно 10%0 пое ипгибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 200 мкг/мл.
Пример 62. 3,13 г 2-ацетилциклопентандиопа-1,3 обрабатывают 4,36 г 3,4-дихлорбензальдегида в 140 мл этанола при кипячении с 5 обратным, холодильником в течение 4 час в присутствии 5 мл морфолина. После охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей 7 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавший осадок отфиль0 тровывают и промывают водой, а затем высушивают. Получают 2,48 г (37%) 2-(3,4-дихлорциннамоил)циклопентандиопа-1,3 с т. пл. 190-191°С после перекристаллизации из диоксана. 5 Пайдено, %: С 56,74; П 3,44; С1 23,70.
СиПюОзСЬ.
Вычислено, %: С 56,59; П 3,39; С1 23,87.
0,63 г продукта конденсации растворяют в 50 мл диоксана и гидрируют в присутствии 0 0,07 г палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении. За 2 час поглощается 42 мл водорода. После удаления катализатора и растворителя получают 0,62 г 2 - (3,4 - дихлоргидроциннамоил)циклопентан,: диона-1,3 с т. пл. 126-127°С.
Найдено. %: С 56,59; П 4.10; С1 23,55.
CuHiaOaCb.
Вычислено, %: С 56,21; П 4,04; С1 23,71.
Это соединение дает 45%-кое ипгибирующее 0 действие на тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл.
Пример 63. 3,39 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 4,79 г пиперонала в
60 мл диметилсульфоксида в присутствии 5 мл
5 морфолина при 85°С в течение 45 мин, После
Таблица 1
П р о д о л ж е и и е
И
12
Таблица 2
охлаждения реакционную смесь выливают в 150 мл воды, содержащей 7 мл концентрированной соляной кислоты. Вынавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 3,23 г 2-(3,4-метилендиоксициннамоил)циклопентандиона-1,3 в виде желтых кристаллов с т. пл. 181 - 182°С носле перекристаллизации из смеси диоксана и этанола.
Найдено, %: С 66,25; Н 4,42.
Ci5Hi205.
Вычислено, %: С 66,17; Н 4,44.
1,95 г продукта конденсации растворяют в 150 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии 0,20 г 5% палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении; поглощается 170 мл водорода за 5 час. После удаления катализатора и растворителя получают 1,89 г 2-(3,4-метилендиоксигидроциннамоил)циклопентандиона-1,3 в виде светло-коричневых кристаллов, после перекристаллизации их из смеси этанола и н-гексана т. пл. 9394°С
Найдено, %: С 65,61; Н 5,22.
CisHuOs.
Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15.
Это соединение дает 22,5%-ное ингибирую-, щее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 100 мкг/мл.
Пример 64. 3,83 г 2-ацетилци-клопентандиона-1,3 обрабатывают, 5,0 г З-окси-4-метоксибензальдегида в 120 мл этанола в присутствии 5 мл морфолина при кипячении с обратным холодильником в течение 5 час. После
охлаждения реакционную смесь выливают в 200 мл воды, содержащей 8 мл концентрированной соляной кислоты. Выпавщие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водои и затем этанолом и высушивают. Получают 5,46 г 2-(3-окси-4-метоксициннамоил) циклопентандиона-1,3 в виде желтых кристаллов с т. пл. 210-212°С после перекристаллизации из смеси этанола и диоксана. Найдено, %: С 65,60; Н 5,26. CisHuOs.
Вычислено, %: С 65,69; Н 5,15. 3,79 г продукта конденсации растворяют в 200 мл тетрагидрофурана и гидрируют в присутствии 0,30 г палладия на угле при комнатной температуре и атмосферном давлении, при этом поглощается 316 мл водорода за 3,5 час. После удаления катализатора и растворителя получают 3,80 г 2-(З-окси-4-метоксигидроциннамоил)циклопентандиона- 1,3 в виде желтых кристаллов; после перекристаллизации из смеси этанола и н-гексана т. пл.
Ig2153°С
Найдено, %: С 65,05; Н 5,87. CisHieOa.
Вычислено, %: С 65,21; Н 5,84. Это соединение дает 29,5%-ное ингибирующее действие на тирозингидроксилазу при концентрации 200 мкг/мл.
При м ер 65. 4,26 г 2-ацетилциклопентандиона-1,3 обрабатывают 4,94 г 2-окси-З-метоксибензальдегидом в 100. мл диметилсульфоксида в присутствии 6 мл морфолина при 85°С в течение 40 мин. После охлаждения реакци
