Способ получения производных 2-оксиметилз-3-окси-6-/1-окси2 аминоэтилпиридина или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D213/02 

Изобретение относится к получеткпю нсх вых соединений, которые обладают биойШИ ческой активностью и могут найти прямен0 вне в .фармацеазтичёской промышлениостя.

Использование известной в органической химии реакции отщепления бензильной посредством каталитического гиЩ)Щ ння применительно к производаым Э-ЬенгШл {о ипиридйЖ ; дало возможность яояуч« ь новые физиологически активные соедшшяя производные 2-оксиметил-3 окси-6-( 1 О1сеЯ -2 аминоэтил)-пиридин а, а также их соии.

Предложенный способ получения ррдаИ}1)1С 2-оксиметил-3 окси-6( 1«оксй -Й 1 с Миноэтил)пиридина общей формузы

где ti - водород, алкил с

углерода, циклоалкид с 3-7 атомами ytlfe

;рода, фенилалкил или замещедаый фенидед

кил, алкил которого содержит 3-5 aroMia

упщюяа, « заместителем сложит швее-, метокси-, 3.4-диметоя:са- или 3,4-Метиленяаокснгруппа,

шш ИХ солей заключается в том, что (Соединение общей формулы

оанА- НОСИ,

т

где li имеет указанное Н, -незамещенный 1Р1Й (амевденный бензил,

подвергают гидрнрованчр еодсюодом в ср0Яе растворителя, метанола, в нсутствии катализатора, ример палладия палладия на угле, с последующим целевого продукта в виде основанна или нереведением его в соль изв стяым сяеоэбом.

Цоходаый 2-оксимет1сяг ензил-окси6-{1- ИЕСи-2-аминоэтил)--р|}ридин или его з зойзводные по аминогруппе полу,чить следующим образом.

3-Оксипиридин конденсируют с .лум 2 молями формальдегида с образованием соответствующего 2,6-бис- (оксиметил) 3 -оксипиридина. Эту реакцию целесообразно вести в среде водного растворителя, содержащего едкий натр, при повышенной температуре, предпочтительно при 85-1ОО , в течение 2-4 час.

Не выделяя бис-{оксиметил)-аддукт, реакционную смесь обрабатывают минимум 1 молем бензипгалогенида, например бензил бромид ом, и смешивающимся с водой инертным (в данных условиях) растворителем, обычно этанолом, с целью растворения галогенида. Бензилгалогенид Уожно загрузить с 1О-20%-ным избытком, не меняя при этом ход реакции, и получить соответствующий 3-бензилокси-2.6-биС (оксит етгшУ тйридин. Температура реакции не имеет решающего значения, но при более низкой температуре увеличивается продолжительность реакции.

Полученный продукт обычно выделяют, отгоняя сначала под вакуумом этанол, затем продукт экстрагируют несмешивающимся с водой растворителем, например хлороформом. Продукт можрю выделить удаление растворителя, или же перевести в его гид- рохлорид обработкой сухого хлороформного слоя газообразным хлористым водородом до прекращения образования осадка.

Внесение 3-бензилокси-2.(оксиметил )-п при дш1 а в нагреваемую суспензию активированной двуокиси марганца в инертном в условиях реакции растворителе приводит к окислению 6 оксиметильного заместителя до карбокс альдегид а. Соответст™вуюашм растворйтетём для указанного окисления служит кипящий бензол, в этом случае для завершения реакции достаточно 5-1О мин.

фильтрация горячей суспензии и последующее удаление растворителя приводят к выделению сырца, который можно подвергнуть дальнейшей очистке путем хроматографирования на силнкагеле.

Конденсация указанного альдегида с нитрометаном в присутствии каталитического количества поташа приводит к получению 2-оксиметил- 3-бензилокси- 6 (1-окси- 2-нитроэтил)-пиридина. В этой реакции можно использовать другие нитроалканы н получить соответствующие 2-алкилнитроспирты, В качестве растворителя целесообразно использовать ннтроалкан, который по заверш.ении реакции отогнать под вакуумом.

Восстановление нитрогруппы у указанного нитроспирта осуществляют, используя в качестве катеитзатора никель Ренея в .атмосфере во/города, при начальном давлении 5О фунт/кв. д., при охлаждении. По прекращении поглощения водорода, обычно через 1-2 часа, растворитель, предпочтительно метанол, отгоняют в вакууме, а продукт -отделяют от неосковньк побочных продуктов путек распределения между хлороформом и водой, содержащей 12 н. соляную кислоту. Водный слой затем подщела4tiBatoT вош-1Ым раствором неоргш ичесжого ocHoaaiiKH, например едкого натра, и экстрагируют несмешивающимися с водой растворителем, например бензолом, тйлуолом или хлороформом. Продукт после отгонки растворителя можно использовать непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Восстановительное алкилировшше амино спирта альдегидами 1ШИ кетонами осущёствляют при помощи восстановителя - цианоборгидрида натрия в инертном в условиях реакции растворителе, например в низшем спирте. Указанное восстановление осуществляют в присутствии безводного хлористого водорода при комнатной температуре в течение 12-24 час, или же путем каталитического гидрирования,

Отгонкой растворителя и последующим распределением продукта между хлороформом и 12 н, (водной) соляной кислотой удаляют все неосновные побочные продукты. Водный слой подщелачивают водным раствором едкого натра и проду1ст в -виде свободного основания экстрагируют несмеШ ивающимся с водой растворителем, например хлороформом, хлористым метиленом или бензолом, растворитель отгоняют и оставшийся продукт очищают перекристаллизацией из соответствующего растворителя.

Целевой продукт; получают удалением защитной бензильной группы у описанного 2-оксиметил-3-бензилокси-6-( 1-окси 2-эамещенного аминоэтил)-пириди1 а. Эту редакцию осуществляют предпочтительно с помощью 5%-ного палладия на угле и газообразного водорода в среде метанола при начальном давлении 30-5О фунт/кв.д. По завершении поглощения водЬродЪТфйльтроаывают от катализатора и свободное ocHOsaiine переводят в заданную двукислую соль путем обработки 2 экв, заданной кислоты«

(Описанная схема п.рнме|}$(ется, в частности, для получения роед{|ненкй, у которых алкильный углеррд, замещенный у мина, является первичн з|м или вторичным, Вещества, у KOTopbjJj; е дкильный углерод является третичны у|, {{ д ||аоя получить по описанной схеме. Их ь, получить, так же как и те, у которых амин является первичным или вторичным, модифицированным :Методогл. исходя па 2-окснметнл-3-бс-нзн покои-6-пиридинкарбоксальдегида и третичного алкилизонитрила, На первой стадии осуществляют реакци тфоизводного пиридинкарбоксальдегида с изонитрильным производным третичного . амина. Практически альдегид и изонитрип в среде инертного в условиях реакции несмешивающегося с водой растворителя, например хлороформа или бензола, содержащего уксусную кислоту, нагревают до температуры кипения растворителя. При 70-80 реакция длится 2-6 час, при более низкой температуре продолжительность реакции увеличивается. По окончании реакции уксусную кислоту удаляют промывкой водным раствором бика|рбоната натрия неводный слой сушат, растворитель отгоняют в вакууме. Продукт, т. е. N -трет-апкил-2-{5-бензилокси-6-оксиметил-2-пиридин)-2-адетоксиацетамид, можно использовать на следующей стадии без допол нительной очистки. Гидролиз ацетоксигруппы осуществляют обычно нагреванием упомянутого соединения в разбавленной соляной кислоте при те пературе бани в течение 1-2 час. Восстановление производного оксиацет- амида до соответствующего аминоспирта осуществляют в среде инертного в условия реакции растворителя, предпочтительно в тетрагидрофуране, используя в качестве восстановителя диборан. Практически N -тр .-алкйл- 2- (5-бензилокси- 6-оксиметил- ридил}-2-оксиацетамид в тетрагидрофуране к диборан приливают в течение 30-40 мин охлаждают до О в том же растворителе и Реакционную смесь затем перемешивают несколько часов при комнатной температуре, затем нагревают ЗО-6О мин при темп ратуре кипения, охлаждают и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода в количестве, достаточном для образования нерастворимой солянокислой соли. В деление свободного основания осуществляют путем обработки водного раствора соли достаточным количеством раствора едкого натра, чтобы получить раствор с рН 11. Основной продукт экстрагируют соответствующим несмешивающимся с водой растворителем. Конечную стадию описанной; схемы дебензилирование защитной группы - осуществляют описанным способом, как для случая,, когда F - первичный или вторичны алкил. При обеих схемах бензилблокирующая группа основного промежуточного продукта 2-оксиметил-З-бензилокси- 6- пиридинкар боксальдегида, может быть замещена разнообразнейшими защитными группами, вклю чая простые замещенные бензильные поло30винки, у которых заместителем у ядра может быть любой органический радикал, а оС-заместителем может быть алкил, фенил или карбоэтокси или , /;-диалкил. Далее можно использовать и другие методы защиты, включая фенацил, цианометил и образование ацетонида. Целевые продукты можно также получить другими альтернативными методами. По первому такому альтернативному методу применяют одновременное блокирование 2-оксиметил и 3-оксигрупп при помощи :ароматического альдегида. Предпочтитель ным альдегидом служит бензальдегид и его .замещенные по ядру. производные, причем ЗамёсЧ-йтелями мбгут ёь1ть один или несколько из простых заместителей у ароматических колец, например алкил, алкокси галоид и т. п. За защитой 2-оксиметил- и 2-оксигрупп следует окисление, конденсация и восстановление аналогично описанному в первой схеме. По второму альтернативному методу получения целевых продуктов для блокирования 2-оксиметил- и 3-оксигрупп применяются кетоны. Они могут быть весьма разнообразными, включая ди{низш.) алкилциклоалкил и ди{низщ.) алкенил-кетоны. Предпочтительным кетоном является ацетон из-за низкой стоимости и легкодоступности. Пример 1. Ди-гидрохлорид-2-оксиметил- 3-окси- 6- (1-окси- 2-изопропиламино- этил)-пиридин а. А. Гидро хлорид 3-бен зил окси-2,6-бис-(оксиметил) -пиридина. В раствор 252 г едкого натра в 1,2 л воды вносят 6ОО г 3-оксипиридина и 1,26л 35%-ного водного формальдегида, и смесь нагревают на паровой бане 2 часа, затем охлаждают до комнатной температуры. По каплям, в течение 70 мин приливают раствор 75О мл бензилбромида в 4,5 л этанола. Реакционную смесь перемешивают 16 час, после чего приливают еще 2ОО мл воды, содержащей 50 г едкого натра, и 150 мл бензилбромида и реакционную смесь нагревают 2 часа при 85 . Реакционную смесь охлаждают, упаривают в вакууме, оставшееся после упаривания масло экстрагируют 6 л хлороформа. Хлоро4юрмный слой промывают водой, 5%-ным раствором едкого натра и сушат сульфатом натрия. В хлороформный слой барботируют газообразный хлористый водород до прекращения осаждения продукта в виде гидрочхлорида. Отфильтровывают, сушат, получают неочищенный продукт (сырец) а количестве : 943,6.г с т. ш, 125-128°.

Небольшой образец перекристаллизовывают, т. пл, 128 130°С.

Вычислено,%: С 59,7: Н 5,7: N 5,0

44% С N Оз

Найдено, % ; С 59,8: Н 5,9: N4,6

Б. 2-Оксиметил-3-бенэилокси-6-пиридинкарбоксальдегид.

В кипящую суспензию 190 г активироBaiiHoft двуокиси марганца в 3,5 л бензола вносят 95 г 3-бензилокси-2,6-бис-{оксиметил)-пиридина и кипячение продолжают

еще 5 мин. Суспензию отфильтровывают в теплом виде, фильтрат упаривают под вакуумом, получают 87,3 г масла.

Масло в хлороформе хроматографируют в колонке с силикагелем и элюируют хлороформом на 5ОО-МЛ фракции. Объединяют фрак ции, содержащие целевой продукт, упаривают досуха, остаток после упаривания пер кристаллизовывают из эфира, получают 19,О5 г вещества с т. пл. 67-7О . (Исходное ве щество извлекают из колонки путем элюирования системой хлороформметанол), 1 г продукта перекристаллизовывают для анализа, т. пл, 75,5-76 .

Вычислено, % : С 69,1: Н 5,4: N 5,8

CtiHfjM 05

Найдено, % : С 69,0: Н 5.4: N 5,6

В. 2-Оксиметил-3-бензилокси-6-{1-окси- 2-нитроэтил) -пиридин.

Суспензию ЗО г 2-оксиметил-3-бензи локси-6-пиридинкарбоксальдегида и 3 г потаща в 15О мл нитрометана нагревают до температуры кипения и выдерживают 10 ми Темный раствор отфильтровывают еще горячим, фильтрат упаривают в вакууме, получают 45 г масла, которое используют без дополнительной очистки.

Г. 2-Оксиметил- 3- бензилокси- 6- (1-окси- 2-аминоэтил) -пиридин.

Описанный неочищенный 2-оксиметил-3 -бензилокси-6-{1-окси-2-нитроэтил )-пиридин в количестве 45 г в 500 мл метанола при охлаждении льдом гидрируют над 45 г никеля Ренея в атмосфере водорода с начальным давлением 5О фунт/кв.д. Через 1,3 часа поглощение водорода прекращается, отфильтровывают от катализатора, фильтрат упаривают в вакууме, получают в остатке масло. Масло распределяют между 4ОО мл хлороформа и 100 мл воды, содержащей 6,5 мл 12 н. соляной кислоты. Водный слой отделяют, подщелачивают раствором едкого натра до рН 11 и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, получают в остатке масло. Этот промежуточный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Д. 2-Оксиметил-3-бензилокси-6-(1-окси-2-изопропиламиноэтил)-пиридш1.

Смесь из 18,8 г 2-оксиметил-3 бепзилокси-6- (1-окси- 2-аминоэтил)пиридина и 6,9 г цианоборгидрида натрия в 380 мл метанола, содержащего 60 мл ацетона и 30 мл 1,7 н. этанольного хлористого водорода (т. е. 1,7 и. спиртовой соляной кислоты), перемешивают при комнатной температуре до утра. Реакционную смесь упаривают в вакууме, полученный остаток распределяют между 250 мл хлороформа и 75 мл воды. Водный слой отделяют, подщелачивают раствором едкого натра и продукт экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме, получают темное масло, которое экстрагируют i2x25O мл . экстракты объединяют, упаривают, охлаждают, Выкристаллизовавщеесй твердое вещество отфильтровывают, сущат, получают 7,0 г с т. пл, 83-85°.

Вычислено, %

с 68,3: Н 7.8: N 9,0

Найдено, % : С 68,4: Н 7,7: N8,8 Е. Дигидрохлория 2-оксиметил-3-окси -6-{ 1-окси-2-изопропиламиноэтил)-пиридин а

Раствор 7 г 2-оксиметил-3-бензилокси-6-(1-окси-2-изопропиламиноэтил)-пиридина в 150 мл метанола, содержащего 4 мл воды, гидрируют над 2 г 5%-ного палладия на угле при начальном давлении 50 фунт/кв Спустя час гидрирование завершают, массу отфильтровывают от катализатора. Фильтрат упаривают в вакууме, получают неочищенное основание в виде масла, которое расство- ряют в этаноле и обрабатывают 2 экв. этанольного раствора хлористого водорода, В полученный мутный раствор приливают 30 мл изопропилового эфира. После охлаждения в течение ночи в холодильнике отфильтровывают, получают 4,69 г продукта с т, пл. 186 (разложение).

Вычислено, /(

С 44,2; Н 6,8: N 9,4

СцНаоС. Н 6,7; N 9,4.

Найдено, % : С 44,2:

Прим ёр 2. Дигйдрохлорид 2-оксиметил- 3-окси- (1-окси-2-трет-бутиламиноэтил)-пиридина,

А. N -трет- бутил- 2- (5-бензилокси- 6-оксиметил- 2-пиридил) - 2-ацетоксиацетамид

Раствор 200 мл хлороформа, содержащего ЗО г 2-оксиметил-З-бензилокси-6-пиридинкарбоксальдегида, 15 мл ледяной уксусной кислоты и 12,5 г т|эет-6утилкзонитрила кипятят в течение 4 час. Реакционную массу охлаждают и хлороформный раствор экстрагируют несколько раз водным раствором бикарбоната натрия с целью удаления содержащейся в нем уксусной кислоты. Отделяют неводный слой, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, получают вязкое масло в количестве 38 г, которое не подвергают очистке, Б. Гидрохлорид N -трет-бутил-2-{5-бензилокси-6-оксиметил-2-пиридил)-2-окси анетамида. Реакционную смесь, содержащую 38 г N -трет-бутил-2- (5-бензилокси-6-оксимегил- 2-пиридил)-2-ацетоксиацетамида, 5ООм воды и 25 мл 12 н. сол5шой кислоты, нагревают 1,5 часа на паровой бане. Горячий раствор декантируют с нерастворимого тем ного масла, декантат охлаждают до утра в холодильнике. Выпавший при стоянии моногидрохлорид отфильтровывают, получают ЗО г соли. Небольшой перекрис,Т-Q- - талли- овывают из этанола, т, пл. 195 (разложение). Остаток обрабатывают водным раствором едкого натра и 1:рьщепившееся свободное основание экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме досуха, получают 22 г с т.пл. 128-130 , Небольшой образец перекристаллизовывают из изопропилового эфира, т. пл. 128-129,5°. С 66,3: Н 7.О; N 8,1 Вычислено, % Cl9Hj.4N.04 Найдено, % : С 65,5: Н 6.7; N 8.О Отчислено, % : С 59,9; Н 6,44; N 7.6 q-H34Ns,O4-HCt4 Найдшо, % : С 59,8: Н 6,6; N 7.2 В, 2-Оксиметил-3-бензилокси-(1-окси 2-трет- бутил амяноэтил) -пиридин, К 78 мл 1 М раствора диборана ,в } аг идрофуране в атмосфере азота при охпаж деяии до О приливают по хашшм в течение 4О мин 13.5 г N -трет- тил-2 {8-бензилокси- 6-оксиметил- 2-пираДйп)-2-оксиацетамида в 25О мл TorjO ge pstcfso рителя. Реакционную смесь пе вмешСвакуГ) 3,5 часа при комнатной темп атзгрв, автем нагревают 0,5 часа при температ фе кипения и охлаждают до коьшеегяой ратуры. Приливают по кагаШм раствор хяористого водорода в этаноле (7О ми - З.34 н,), затем приливают ЗОО мя э4«кра. СмеСЬ оставляют перемешиваться 1 час, огфаяьтр вывают, получают 11 г веществе с т. ии. 2О2 (разложение). Раствор гищюхдорвда в воде обрабатывают раствором едкого нег ра до рН, 11 и экстрагируют хяо(зф№р1АОМ (2х25О мл). Хлороформный слой су;шя( сульфатом натрия, упаривают в вакууме досуха, остаток перекристаллизовывакйР ИЗ изопропилового эфира, получают 3,78 г вещества с т, пл, 81-83,5 , Г, Дигидрохлорид 2-оксиметил-З-оксн - (1-окси- 2-трет-бутиламиноэтил )-пиридиаа Раствор 1,7 г 2-оксиметил-3-бензипок си- (1-окси-2-трет-бутиламиноэтил)-пириди на в 30 мл метанола, содержащего 1,2 мл воды, взбалтывают с ТОО мл 5%-ного палладия на угле в атмосфере водорода при нормальном давлении. Через 17 мин поглощается теоретически рассчитанное количество водорода, отфильтровывают от катализатора. Фильтрат упаривают в вакууме, получают 1,4 г неочишенного продукта в виде масла, К маслу приливают 5 мл этанола, затем 6 мл 1,75 М спиртового раствора хлористого водорода и 5 мл изопропилового эфира. Выпавший продукт отфильтровывают, промывают изопропиловым эфиром, содержащим 2О% этанола, получают 1,35 г вршества с т, пл. 182 (разложение). Вычислен, % : С 46,0; И 7ЛГК1 8,9 CiaRae.a 0 Найдено, % : С 45,5: Н 7,1: N8,7 Пример 3. Дигидрохлорид 2-оксиметил-З-окси-6-f 1-окси-2-1з-( И. -метоксифенил J-1-метилпропил амино -этил -пиридина, А, 2-Оксиметил-3-бензилокси-6-ll-oKси-2- -3-( К -метоксифенил)-1-метнлпропиламино -этил -пиридин, В 5О мл метанола вносят 4,1 г 2-оксиметил-3-бензилокси-6-( 1-окси-2-аминоэтил) пиридина, 3,5 г 4-( Н-анизил)-бутанона-2, 5,5 мл 3,2 н. раствора хлористого водорода в этаноле и 1,3 г цианборгидрида натрия, и образовавшуюся смесь оставляют перемешивать 72 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течеяне часа, затем упаривают в вакууме, получают масло, которое распределяют между водой - хлороформом. В смесь приливают раствор едкого натра, чтобы довести рН до 11, оргавический слой отделяют, водный слой экстфагируют С2х1ОО мл) хлороформом. Объединяют органические слои, сушат сульфатом натрия, упаривают в вакууме, получают в остатке масло. Масло переводят в днгидрохлорид добавлением ЗО мл этанола н 1О Ш1 3,2 н. раствора хлористого водорода в том же растворителе. Неочищенную соль целевого продукта в количестве 3.8 г с т, ип, 188 (разложение) переводят в свободное основание путем обработки водным раствором едкого натра, затем экстра|ГИрукгг хлороформом, после чего растворитель отгоняют в вакууме. ВГ Дигйдрохлорид 2-оксиметил-З-окси-6- {l-окси- 2- З- (И. -метоксифеннл)- 1-ме1шппршипатаино этйлу-пнридш1а. Суспензию 7 СО мг 5%-ного палладия на угле в 5О мл метанола, содержащего il,48 г. 2-оксимет1Ш-3-бензилокси-6- 1--ак(;и-2- -( -метоксифсиил)- х-мегилпр.iiK/jaMHHoT-rj-nujl-nfinHaHHa и . мл воды ..(бсЧлтыБ.чют b ,.ч7фере при нача-тьном д-ишенни 50 фуят/кв,л. -в течение 9О мин. Огфнльтр вывлют от катализатора, в масло поело отгонки .растворителя в вакууме o6pa6aTbJBaroT 8 мл этанола и 3 мл 3,2 н. раствора хлористого водорода в этаноле. Приливают 8 мл нзопролилового эфира, нагревают несколько минут на паровой бане, выпадает целевоя соль. Отфильтровывают, суишт, получают 5GO мг продукта с т. пл. 172 (разложение).

Пример -1. 2,6-бис-(оке и метил )3-оксипиридии.

Смесь из 3-бензилокси-2.6-бис-(оксиметил)-пиридина (25 г), 2 г 5%-ного палладия ЯП угле, 256 мл метанола и 5 мл . воды взбалтывают в гидрогенераторе Парра под давлением 50 Фунт/кв.д. в среде водорода пока не израсходуется немного более 1 экв. водорода. Отфильтровывают от катализатора, растворитель отгоняют в вакууме получают белое кристаллическое вещество, которое промывают ЗО мл эт.анрла и сушат получают 13,1 г вещества с т. пл. 145 - 146,5

Вычислено,% : С 54.2; Н 5,6; N 9,0

CyHgN Оз

ЬГайдено, % : С 54,3; F 6,0; N 9,2.

Ф о р м у л а и 3 о б р с т и и я

Способ полуТси ия проиГзг:.од1{ы Г 2-оксиметял-3-окси-6-( 1-окс.и-2-амииоэгил/-пиридин а общей формулы 1

НО

0.

носи

где 1 - водород, с J.-5 атомами

углерода, циклоалкил с 3-7 атомами углерода, фенилалкил или замешен}1ын фенилалкил, алкил которого содержит 3-5 атомов углерода, а заместителем служит окся-, метокси-, 3,4-Диметокси- или 3,4-метмлен диоксигруппа,

или их солей, отличающий

с я TeNf, что соеди2гение о бшей формулы И

о

p-CHg -NHP

носи ОН

гдё R имееТг укапанное значение; 1 - незамещенный или замещенный безил,

подвергают гидрированию водородом в среде растворителя, например метанола, в присутствии катализатора, например палладия или палладия на угле, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль. «