СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХТЕТРАГИДРОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕИ Советский патент 1974 года по МПК C07D217/24 

1

Изобретение относится к способу получения повых производных тетрагидроизохинолина, которые могут найти применение в медицине.

Используя широко известный в органической химии метод восстановления карбонильной группы каталитически или с помощью алюмогидрида или боргидрида щелочного металла, получают ряд новых производных тетрагидроизохинолина, обладающих ценной биологической активностью.

Предлагается способ получения производных тетрагидроизохинолина общей формулы

Б

I

VR

ОБ ,

где R означает низшую алкил- или низшую

пиклоалкилгруппу,

R означает водород или низшую алканоилгруппу,

R2 и R означает каждый низшую алкилгруппу или R2 и R вместе означают триметилен-,

тетраметилен- или бутадиен- П, 3)-илен-1, 4-группу, или их кислотно-аддитивных солей,

который заключается в том, что соединение

общей формулы

- В

N-CHn-CH-C СИ. - О

В

де R, R и Н имеют указанное значение, или его кислотно-аддитивную соль восстанавливают и целевой продукт выделяют или

переводят в кислотно-аддитивную соль или ацилируют низшим алканоилом. продукт ациирования выделяют или переводят в кислотно- аддитивную соль известным способом. Восстановление можно нроводить каталитически или обработкой алюмогидридом или боргидридом щелочного металла, например Л 1тийалюминийгидридом илн натрийборгидрпдом.

Каталитическое восстановление целесообразно проводить в алканоле с одним-четырьмя углеродными атомами, например метаноле, этаноле, водородом в присутствии катализатора платины или палладия, напопмер палладия на угле или окиси платины. Каталптическое восстановление можно иро.водить при комнатной темнературе и атмосферном давлении.

Восстановление с помощью алюмогидридя или боргидрида щелочного металла можно

проводить при комнатной температуре или при температуре ниже комнатной и в инертном органическом растворителе. В качестве растворителей при восстановлении алюмогидридом щелочного металла можно применять безводные простые эфиры, например диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, при восстановлении с боргидридом щелочного металла можно применять алканолы с одним-четырьмя углеродными атомами, например метанол, этанол или диоксан, или их водные растворы. Продукт восстановления выделяют или переводят в кислотно-аддитивную соль или аци.чируют низшим алканоилом, продукт ацилирования выделяют или переводят в кислотноаддитивную соль известным способом. Ацилирование обычно проводят с помощью низщего алканоилгалогенпда или ангидрида алканкарбоновой кислоты с двумя-щестью атомами углерода. Если ацилирование проводят с помощью ангидрида алканкарбоновой кислоты, то процесс проводят в присутствии каталитических количеств сильной кислоты, например надхлорной. Пример 1. Суспензию 38,33 г 6,7-диметокси-2- 2- (3-,4-диметилбензоил) -4-метилпентил -1-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида и 2 г катализатора - 5% палладия на угле в 500 мл метанола гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода (0,084 моль). После этого отфильтровывают катализатор и фильтрат выпаривают при уменьшенном давлении. Остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата и получают 32,4 г 6,7-диметилокси-2- 2-(3,4-диметилоксибензил) -4-метилпентил -1- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида в форме белых кристаллов с т. пл. 231-232°С. 10,0 г 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметил-а-оксибензил) -4-метилпентил -1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолингидрохлорид и смесь 0,5мл 70%-ной надхлорной кислоты и 100 мл ацетангидрида нагревают в течение получаса на водяной ванне. Полученный раствор выдерживают в течение четырех суток при комнатной температуре, после этого его выливают на лед, доводят до щелочной реакпии, охлаждая льдом, при помощи водного раствора гидроокиси натрия и экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты дихлорметана промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат выпаривают при уменыненном давлении. Маслянистый остаток растворяют в этаноле, его обрабатывают этанольным хлорводородом и выпаривают при уменьшенном давлении. Вязкий остаток кристаллизуют из этилацетата и получают 8 г (а-ацетокси-3,4-диметилбензил) -4-метилпентил -6,7-диметокси -1- метил - 1,2,3,4 -тетрагидроизохинолингидрохлорида в форме белых кристаллов с т. пл. 182-184Т. Примененный в качестве исходного вещества б,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) 4-метилпентил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизоинолингидрохлорид можно получить слеующим образом. 134,5 г изокапроилхлорида прибавляют но каплям при комнатной температуре к сильно перемещанной суспензии 133,5 г хлористого алюминия в 1200 мл сухого дихлорметана. Полученную смесь перемешивают еще в течение 2 ч при комнатной температуре, после этого ее охлаждают в ледяной воде, по каплям прибавляют в течение получаса 106 г ортоксилола, перемешивают еще раз 3 ч при комнатной температуре, после этого выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и после этого выливают в холодную как лед хлористоводородную кислоту. Нижний органический слой выделяют, по очереди промывают водой, разбавленным водпым раствором гидроокиси натрия, водой и насыщенным раствором гидроокиси натрия, после этого сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают при уменьшенном давлении. Маслянистый остаток перегоняют и получают 119,7 г 1,2-диметил-4-изокапроилбензола в форме слабо-желтого масла с т. кип. 160-166°С (15 мм рт. ст.). Смесь 61,2 г 1,2-диметил-4-изокапроилбензола, 73,2 г 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида, 13,5 г папаформальдегида, 0,5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 150 мл денатурированного спирта нагревают в течение 72 ч с обратным холодильником, причем прибавляют другие количества параформальдегида (по 13,5 г) после 24 и после 48 ч. После охлаждения выпаривают полученную смесь при уменьшенном давлении. Остающуюся резинообразную массу обрабатывают диэтиловым эфиром, причем получают светло-желтое полукристаллическое твердое вещество, которое отфильтровывают, после этого основательно промывают водой, чтобы удалить непрореагировавшее исходное вещество, и после этого сушат. После кристаллизации из изонропанола получают 47 г 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметилбензоил)-4-метклпентил -1-метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорида, твердое вещество белого цвета с т. пл. 168-169°С. Пример 2. Взаимодействием свободного основания 6,7-диметокси-2-; 2- (3,4-диметил-а-оксибензоил) -4-метилпентил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с пропионилхлоридом в присутствии триэтиламина получают (а-пропионокси-3,4-диметилбензил) -4-метилпентил -6,7-диметокси-1-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, который выделяют в форме гидрохлорида; т. пл. 171-173°С (из этилацетата). Примерз. Суспензию 4,9 г 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметилбензоилоктил -1 метил-1,2, 3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида и 1 г катализатора - 5% палладия на угле в 100мл метанола гидрируют аналогично примеру 1. Полученную смесь перерабатывают и получают 3,8 г 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметил-а-оксибензил) -октил -I- метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорид с т. Г1Л. 201-203°С (из изопропанола).

1,96 г 6,7-диметокси-2- 2-(3.4-диметил-а-оксибензил)-октил -1- метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорид нагревают аналогичным примеру 1 образом со смесью 0,2 мл 70%-ной надхлорной кислоты и 25 мл ацетангидрида. Полученную смесь перерабатывают и получают 1,25 г (а-ацетокси-3,4-диметплбензоил) -октил -6,7-диметокси-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид с т. ил. 174-176°С (из изопропанола).

Используемый как исходное вещество 6,7-диметокси-2-| 2-(3,4-диметилбензоил)-октил -1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид можно получить следующим образом.

1,2-Диметил-4-октаноил бензол получают из октаноилхлорида, алюминийхлорида и ортоксилола в дихлорметане аналогичным примеру 1 образом.

Смесь 23,2 г 1,2-диметил-4-октаноилбензола, 24,4 т 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидройзохинолингидрохлорида, 4,5 г параформальдегида, 0,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 50 мл денатурированного спирта нагревают в течение 72 ч с обратным холодильником. Прибавляют другие количества параформальдегида (по 4,5 г) после 24 и после 48 ч. После охлаждения перерабатывают полученную смесь и получают 11,4 г 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметилбензоил) -октил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида с т. пл. 170-172°С (из этилацетата).

Пример 4. Суспензию 4,86 г 2- 2-циклогексил -3- (3,4-диметилфенил) -3- оксопропил -6,7-диметокси -1-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида и 1 г катализатора - 5% палладия на угле в 200 мл метанола гидрируют аналогичным примеру 1 образом. Полученную смесь перерабатывают и получают 2,6 г 2-(2-циклогексил-З-(3,4-диметилфенил)-3-оксипропил-6,7-диметокси-1 -метил-1.2,3-тетрагидроизохинолингидрохлорида с точкой плавления 225-226°С (из метанола - этилацетата).

2 г 2- 2-циклогексил-3-(3,4-диметилфенил)-3- оксипропил -6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида обрабатывают аналогично примеру 1 смесью 25 мл ацетангидрида и 0,1 мл 70%-ной надхлорной кислоты. Полученную смесь перерабатывают и получают 1,1 г 2- 3-ацетокси-2-циклогексил-3- (3,4-диметилфенил) -пропил -6,7-диметокси-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида с т. пл. 190-19ГС (т изопропанола- эфира).

Используемый как исходное вещество 2- 2-циклогексил-3- (3,4-диметилфенил) -3-оксопропил -6,7- диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид можно получить следующим образом.

4- (2-Циклогексилацетил) -1,2-диметилбензол получают аналогичным примеру 1 образом из 107 г 2-пиклогексилацетилхлорида, 94 г алюминийхлорида и 70 г ортокснлола в дихлорметане.

Смесь 23 г 4-(2-пиклогексилацетил)-1,2-диметилбензола, 24,4 г 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорида, 4,5 г параформальдегида, 0,2 .мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 50мл

метанола нагревают в течение 72 ч с обратным холодильником. Другие количества параформальдегида (по 4,5 г) прибавляют после 24 и 48 ч. После охлаждения обрабатывают реакционную смесь и получают 2- 2-циклогексил-3- (3,4-диметилфенил) -3-оксопропил -6,7диметоксп- 1-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид с т. пл. 200-20Г С (из этанола).

Пример 5. 1 г натрийборгидрида прибавляют к раствору 2,3 г 2- |2-этил-3-(5,6,7,8-тетрагидронафтил- (2)-3-оксопропил 1-6,7-диметокси-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида в 50 мл этанола и 5 мл 2 н. гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 6 ч, для удаления этанола ее выпаривают при уменьшенном давлении и остаток распределяют между дихлорметаном и водой. Органическую фазу выделяют, промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха и остаток растворяют в этаноле. Этанольный раствор потом обрабатывают этанольным хлористым водородом и полученный раствор выпаривают

при уменьшенном давлении Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из этил ацетата и получают 2- { 2-этил-З 5,6,7,8-тетрагидронафтил-(2)-3-оксипропил) -6,7-диметокси-1-метнл - 1,2,3,4-тетрагидроизонолингидрохлорид с т. пл. 178-182С.

Используемый как исходное вещество 2-( 2-этил-3- 5,6,7,8-тетрагидронаф1ил - (2)-3-оксопропил ) -6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид можно получите

следующим образом.

2-Бутирил-5,6,7,8-тетрагидронафталин (т. кип. 115-123°С при 0,7 мм рт. ст.) получают аналогично примеру 1 пз 26 г бутирилхлорида, 37 г алюминийхлорида и 39,5 г тетралина в 200 мл дихлорметана.

Смесь 20,2 г 2-бутирил-5,6,7,8-тетрагидронафталина, 24,4 г 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида и 4,5 г параформальдегида нагревают в течение 72 ч в 50 мл этанола и 0.2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты с обратным холодильником. Другие количества параформальдегида (по 4,5 г) прибавляют к смеси после 24 и 48 ч. После этого перерабатывают смесь аналогично примеру 1 и получают 20,1 г 2-{2-этил-3- 5,6,7,8-тетрагидронафтил- (2) -3- оксопропил } -6,7- диметокси- -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингндрохлорид, твердое вещество белого цвета с т. пл.

197-198°С.

П р и м ер 6. Гидрирование 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-ди.метилоензоил) -пропил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида в присутствии окиси платины аналогично примеру 1 дает 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметил-аоксибензил)-пропил - -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, который выделяют в форме гпдро.хлорида, т. пл. 210-212С (из метанола).

Ацетилирование 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметил -а- оксибензил) -пропил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида ацетангидридом аналогично примеру 1 дает (а-ацетокси- 3,4-диметилС)ензил) -пропил -и,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохиполин, который выделяют в форме гидрохлорида. После кристаллизации из этилацетата получают белые кристаллы с т. пл. 157-160С.

Примененный как исходное вещество 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -пропил -1- метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорид получить следующим образом.

3,4-Диметилиропиофенон(т. кип.

135-140 С при 15 мм рт. ст) получают аналогично примеру 1 из пронионилхлорида, алюминийхлорида и ортоксилола в дихлорметане.

Взаимодействие 3,4-диметилпропиофенона с 6,7-диметокси-1 -ме гил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлоридом и параформальдегидом аналогично примеру 1 дает 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил -пропил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, который выделяют в форме гидрохлорида, т. пл. 183°С (из изопропанола).

Пример 7. Гидрирование 6,7-диметокси-2- 2- (3,4- диметилбензоил) -гексил -1-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида в присутствии палладия на угле аналогично примеру 1 дает 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметил-а-оксибензил) -гексил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолИН в форме гидрохлорида с т. пл. 247-248°С после перекристаллизации (из метанола- этилацетата).

Ацетилирование 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметил- а-оксибензил) -гексил -1- метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида аналогично примеру 1 дает 2-,2-(а-ацетокси-3,4-диметилбензил) -гексил -6,7-диметокси -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, который выделяют в форме гидрохлорида. После кристаллизации (из метанола - этилацетата) получают кристаллы с т. пл. 158-160°С.

Применяемый как исходное вещество 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -гексил -1- метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорид можно получить следующим образом.

1,2-Диметил-4-гексаноилбеБзол (т. кип. 167-168°С при 9 мм рт. ст.) получают аналогично примеру 1 из капроилхлорида, алюминийхлорида и ортоксилола в дихлорметане.

Взаимодействие 1,2-диметил-4-гексаноилбензола с 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохиНолингилТ,рохлоридО:М и параформальдегидом аналогично примеру 1 дает 6,78

-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -гексил -1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, который выделяют в форме гидрохлорида, т. пл. 184-186°С после перекристаллизации (из метанола - этилацетата).

Пример 8. Гидрирование 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил)-3-метилбутил -1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохи1нолингидрохлорида в присутствии палладия на угле аналогично примеру 1 дает 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметил -а- оксибензил) -3-метилбутил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в форме гидрохлорида с т. пл. 240-24ГС после перекристаллизации (из метанола-этилацетата).

Ацетилирование 6,7-диметокси-2- 2-(3,4-диметил -а- оксибензил) -3-метилбутил -1- метил-1,2,3,4 - тетрагидроизохинолингидрохлорида аналогично примеру 1 дает (а-ацетокси-3,4- диметилбензил) -3-метилбутил -6,7-диметокси -1- метил -1,2,3,4 - тетрагидроизохинолин,

который выделяют в форме гидрохлорида, т. пл. 219-220°С (из метанола).

Используемый как исходное вещество 6,7-диметокси-2-| 2- (3,4-ди.метилбензоил) -3-метилбутил -1 - метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолингидрохлорид монСпо получить следующим образом.

1,2-Диметил-4-изовалерилбензол (т. кип. 150-160° при 15 мм рт. ст.) получают аналогично примеру 1 из изовалерилхлорида, алюминийхлорида и ортоксилола в дихлорметане. Взаимодействие 1,2-диметил-4-изовалерилбензола с 6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолипгидрохлоридом и параформальдегидом аналогично примеру I дает 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -3-метилбутил -1- метил -1,2,3,4- тетрагидроизохинолпн, который выделяют в форме гидрохлорида, т. пл. 213-215° после перекристаллизации (из

метанола - этилацетата).

Пример 9. Гидрирование 6,7-диметокси-2- 2- (5-инданкарбонил) -4-метилпентил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида п присутствии палладия на угле дает 6,7-димегокси-2- 3-окси-З- (5-инданил)-2-изобутилпропил - -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в форме гидрохлорида с т. пл. 239-240°С после перекристаллизации (из метанола - этилацетата).

Используемый как исходное вещество 6,7-диметокси-2-: 2- (5-инданкарбонил) -4-метилпентил -1- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид можно получить следующим образом.

5-Изокапроилиндан (т. кип. 137-140°С при 0,1 мм рт. ст.) получают аналогично примеру 1 из изокапроилхлорида, алюминийхлорида и индана в дихлорметане.

Взаимодействие 5-изокапроил-6,7-диметокси -1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида с параформальдегидом аналогично примеру 1 дает 6,7-диметокси-2- 2-(5-инданкарбонил) -4-метилпентил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, который выделяют в форме.

гидрохлорида, т. пл. 163-164°С (из изопропапола).

Пример 10. Гидрирование ( + )-6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -4-метилпентил -1-метил -1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорида в присутствии палладия на угле аналогично примеру 1 дает ( + )-6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметил-а-оксибензил) -4-метилпентил -1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин в форме гидрохлорида с т. пл. 230-23 ГС; +135° (с 0,5 в метаноле).

Используемый как исходное вещество ( + )- 6,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -4-метилпентил -1- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлорид можно получить следующим образом.

Взаимодействие 1,2-диметил-4-изокапроилбензола с { + )-6,7-диметокси-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолингидрохлоридом и параформальдегидом аналогично примеру 1 дает (+) -б,7-диметокси-2- 2- (3,4-диметилбензоил) -4-метилпентил -1 -метил-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли.н, который выделяют в форме гидрохлорида; т. пл. 128-129°С,

а2о,з« +20,2 (с 0,5 в метаноле).

Предмет изобретения

1. Способ получения производных тетрагидроизохинолина общей формулы

В

0-х

.т -аь-сн-ш

о

CU-,

где R означает низшую алкил- или низшую

циклоалкилгруппу, R означает водород пли низшую алканоилгруппу,

R и R3 означает каждый низшую алкилгруппу или R2 и R вместе означают триметилен-, тетраметилен- или бутадиен- (1,3) -илен-1,4-группу, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что сосдниеппс

В

H,C-0

N-CHo-CH-C Н,С-0

ш.о

где R, R2 и R3 имеют указанное значение, 20 или его кислотно-аддитивную соль восстанавливают и целевой продукт выделяют или переводят в кислотно-аддитивную соль или ацилируют низшим алканоилом, продукт ацилирования выделяют или переводят в кислот25 но-аддитивную соль известным способом.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление проводят каталитически, например с помощью платины или палладия, или обработкой алюмогидридом или боргид30 ридом щелочного металла.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что ацилирование проводят с помощью низшего алканоилгалогенида или ангидрида алканкар35 боковой кислоты с двумя-шестью атомами углерода.