Способ получения производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их оптически активных изомеров или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО ,2-а

ПИРИМИДИНА, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных производных пиримидина, или их оптически активных изомеров, или их солей, которые могут найти применение в медицине.

Методы восстановления двойной связи путем каталитического гидрирования в присутствии катализаторов или комплексными гидридами металлов хорошо известны в литературе {.

Целью предлагаемого изобретения является синтез новых биологически активных производных пиридо 1,2-а пиримидина.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных пиридо{1,2-а лиримидина общей формулы

N

J

с ОПЕК,

R и R - алкильные группы ,

атом водорода или алкильную группу С

1-6,

2

или их оптически активных изомеров, или их солей.

Способ заключается в том, что находящиеся в виде рацемата или в оптически активной форме конденсированные производные пиримидина общей, формулы II

10

в которой R, iR и R2 имеют указанные выще значения,

или их соли восстанавливают каталитическим гидрированием или комплексньтм гидридом металла.

При каталитическом гидрировании процесс предпочтительно проводят при атмосферном давлении илд под избыточным давлением, лучше ати, в присутствии катализатора из палладия на активированном угле или скелетного катализатора при температуре от О до 150°С,

В качестве ком плексных гидридов металла предпочтительно используют натрийборгидрид, натрийбис-(2-метоксиэтокси)алюминийгидрид, калийборгидрид, литийалюмииийборгидрид. При восстановлении комплексными металлпидридамн выбор растворителя зависит от восстаиавливаюп1,его средства. В качестве сред для восстановления пригодны спирты, предпочтительнее метанол и этанол, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, или простые эфиры, предпочтительнее днэтиловый, тетрагидрофуран или диокеан.

При каталитическом гидрировании реакционная смесь после отделения катализатора утраивается. Если восстановление производят металлгидридамн, то переработка зависит от растворителя. После разложения избыточяого восстанавливающего средства в случае прил1енения органических растворителей растворитель упаривают. При работе в водной среде реакционную смесь предпочтительно извлекают хлороформом или бензолом и соединение общей формулы I получают выпариванием органической фазы. В качестве иеходного вещества применяют конденсированные производные пиримидина общей формулы II или их соли, предпочтительнее хлориды, бромиды метилсульфонаты и т. д.

Для получения конденсированных производных пиримидина общей формзлы I можно также исходить из оптически активных конденсированных производных пиримидина общей формулы II.

Применяющиеся в качестве исходных веществ конденсированные производные пиримидина общей формулы II известны и соответственно могут быть получены известными методами.

Пример 1. 1,6-Диметил-З - (N-метилкарбамо«л)-4 - оксо - 1,6,7,8,9,9аах - гексагидро-4Н-пиридо| 1,2-а Пиримидин.

23,5 г 1,6-диметил-3-(М-метилкарбамоил)4-оксо - 1,6,7,8 - тетрагидро - 4Н - ниридо 1,2-а пиримидина с 300 мл этанола в присутствии 15 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения 1 моль водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьщенным давлением. Остаток два раза перекристаллизовывают из этанола. Получают плавящийся при 203-204°С 1,6-диметил-3-(Ы - метилкарбамоил)-4 - оксо - 1,6,7,8,9,9аах - гексагидро4Н-пиридо 1,2-а пиримидин.

Вычислено, %: С 60,74; Н 8,07; N 17,71.

Найдено, %: С 60,95; Н 8,03; N 17,83.

Пример 2. 1,6-Диметил-4-оксо - 1,6,8,9, 9ааж-гексагидро-4Н - пиридо 1,2-а пиримидин-3-карбоксамиД.

6,6,г 1,6ах-ДИмегнл-4-оксо - 1,6,7,8-тетраг.идро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидин - З-карбоксамида в 300 мл метанола в присутстви :

4,5 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглоп,ения

1моль водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток три раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,6 г 1,6-днметил-4-0Ксо - 1,6,7,8,9,9аа.,;гексагидро - 4Н - пиридо 1,2-а пиримидип3-карбоксимида; т. пл. 205-206°С.

Вычислено, %; С 59,18; П 7,67; N 18,82. Пайдепо, %: С 59,07; П 7,68, N 18,85. Пример 3. Работают, как описано в примере 2, но в качестве исходного вещества применяют (-)-1,6а.л:-диметил-4 - оксо1,6,7,8 - тетрагидро-4Н-пнридо 1,2-а ниримидин-3-карбоксамид; а -70°С(с2,в метаноле).

Получают с 40%-ным выходом (-)-l,6D -диметил - 4 - оксо-1,6,7,8,9,9аах гексагидро - 4П - пиридо 1,2-а пиримидинкарбоксам.ида; 227° (с 1, в этаноле); т. пл. 221222°С.

Вычислено, %: С59,18; П 7,67; N 18,82. Найдено, %: С 59,31; Н 7,71; N 18,80. Пример 4. Работают, как описано в примере 2, но в качестве исходного вещества применяют (+)-1,6ах-диметил-4 - оксо1,6,7,8,-тетрагидро - 4Н-пиридо| 1,2-а пиримидин-3-амид карбоновой кислоты; а ° - +70°С (с 2, в метаноле).

Получают с выходом 41% ( + )-1,6ед-диметил-4 - оксо-1,6,7,8,8,9ах-гексагидро - 4Нпиридо 1,2-а пиримидин - 3-карбоксамид; а +228° (с 1, в этаноле);

т. пл. 220-222°С.

Вычислено, %: 59,18; Н 7,67; N 18,82. Найдено, %: С 59,19; Н 7,80 N 18,75.

Пример 5. 14,5 г соли монометилового эфира серной кислоты (Н-)-1,6ах-Диметил4-оксо - 1,6,7,8 - тетрагидро - 4Н-пиридо 1,2-а пиридип-3-карбоксамида; а

этой соли + 37,5° (с 2, в метаноле) растворяют в 150 мл воды и раствор охлаждают ниже 20°С. Затем к раствору добавляют по каплям 1,82 г натрийборгидрида в 13мл воды Н реакционную смесь перемещивают

2ч при комнатной температуре. После этого рН раствора доводят до нейтральности

и раствор экстрагируют два раза хлороформом но 50 мл. Органические фазы объединяют и выпаривают под уменьщенным давлением. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,8 г (+)-1,6ахдиметил - 4-оксо - 1,6,7,8,9,9аах-гексагидро4Н-пиридо 1,2-а ниримидин - 3 - карбоксамида; -f268° (с 1, в этаноле); т. пл.

209-210°С.

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %; С 59,02; Н 7,65; N 18,84.

Пример 6. Работают, -как описано в

примере 5, но в качестве исходного вещества применяют соль монометилсерНой кисЛОТУ ;, (-)-1,6ах-диметил - 4 - оксо-1,6,7,8тетрагидро-4Н - пиридо 1,2-а пиримидин-.3-. карбокеамида; o.1f -37,5° (с 1, в метаноле.).. ... .

Лолучают с. выходом 79% {.-) -1,6ах-димети.л-4 - оксэ - 1,6,7,8,9,9аах - гексагидро4Н - п.иридО 1,2 - а пиримидинкарбо«еамид; т. пл. 209-210°С; -26Г (с 1, в этаноле).

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %: С 59,15; Н 7,71; N 18,78.

Пример 7. 9,0 г соли 1,6-диметил-4-окco-3-(N - метилкарбамоил) - 1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо 1,2-а пиримидина с мопометиловым эфиром серной кислоты растворяют в 100 мл воды. Раствор охлаждают ниже 10°С и норционно в течение 15 мин добавляют 1,8 г натрийборгидрида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч и затем рН раствора доводят соляной кислотой до 3-4. Раствор экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и вынаривают нод уменьшенным давлением. Получают 5,5 г 1,6-диметил - OKCO-3-(N - мстилкарбамоил1,6,7,8,9а-гексагидро - 4П - пиридо 1,2-а пиридина. После перекристаллизации из этанола продукт плавится при 177-179°С.

Вычислено, %; С 60,74; Н 8,07; N 17,71.

Пайдено, %: С 60,53; Н 8,11; N 17,72.

Пример 8. Юг 1,7-димети1- 4- оксо1,6,7,8-тетрагидро - 4Н - ,2-а ниримидин3-карбоксамида растворяют в 120 мл воды и раствор охлаждают ниже 20°С. Затем к раствору добавляют но каплям 2,5 г натрийборгидрида в 20 мл воды, носле чего реакционную смесь перемешивают 2 ч при компатной температуре. Затем рП раствора доводят до нейтральности и раствор три раза экстрагируют хлороформом по 50 мл. Органические фазы объедипяют и выпаривают нод уменьшенным давлением. Остаток перскристаллнзовывают из этанола. Получают 6 г (89%) 1,7-диметил-4-оксо-1,6,7,8, 9а-гексагидро - 4Н пирида 1,2-а пиримидин 3-карбоксамида; т. пл. 242-244°С.

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Пайдено, %: С 59,95; П 7,60; N 18,63.

Пример 9. 20 г 1,8-диметил-4 - оксо1,6,7,8-тетрагидро - 4Н - пирндо 1,2-а пиримидин-3-карбоксамида растворяют в 240 мл воды и раствор охлаждают ниже 20°С. Затем к раствору добавляют по канлям 5 г натрийборгидрида в 40 мл воды и реакционную смесь перемешивают при комнатной темнературе 2 ч. Затем рП раствора доводят до нейтральности и раствор три раза экстрагируют хлороформом но 75 мл. Ор-ганические фазы. об.ъединяют и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 12 г (89%) 1,8-диметил-4-оксо1,6,7,8,9а-гексагидро - 4П - пирйдо 1,2-а

т. пл. 215-

нирймидин-З-карбоксамида;

217°С. . ...

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Пайдено, %: С 59,25; Н 7,76; N 19,03. Пример 10. 5 г 1,8-диметнл-4 - оксо1,6,7,8-тетрагидро - 4Н - пирида 1,2-а ниримидин-3-карбоксамида . растворяют в 300 мл этанола .в пр.исутствии 4,5 г палладия на активированном угле и гидрируют 0 при атмосферном давлении и комнатной температуре. После прекращения поглош,ения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 3,1 г (90%) 1,8-диметил - 4 - оксо-1,6,7,8,9а-4Н-пиридо Г1,2-а Ниримидин-3-карбоксамида. Продукт после перекристаллизации из метанола плавится при 215-216°С.

5,94 г фенил-1,6-диметил - 4-оксо-1,6,7,80 тетрагидро - 4П - пиридо 1,2-а пиримидин3-карбоксамида растворяют в 300 мл этанола в присутствии 1 г 10%-ного палладия на активированном угле и гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. По прекрашении поглошения водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают под уменьше-нным давлением. Получают 5,9 г (98%) медленно кристаллизующего остатка в виде масла, который перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают 1,6-диметил-4-оксо - 1,6,7,8,9агексагидро - 4Н - пиридо1 1,2-а пиримидин3-карбоксамид; т. нл. 122-125°С.

Вычислено, %; С 68,20; П 7,07; N 14,04.

Найдено, %: С 68,49; Н 7,03; N 13,84.

Формула изобретения

1. Способ получения производных ниридо 1,2-а пиримидина обшей формулы Ri IT

ЛI

N

соттан,

где R и R - алкнльные группы Ci.-6;

R2 - атом водорода или алкильнаягруп-. па ,

или их оптически активных изомеров, или их солей, отличаюш,ийся тем, что находящиеся в виде рацел ата или в оптически активной форме конденсированные производные пиримидина обшей формулы

V

N

R

xN

CONHR

. где R, R и R2 имeюf указанные выше значения,

или ихСОЛИ восстанавливают каталитическим гидрированием или комплексным гидридом металла, 7 §. Способ по п. 1, отличающийся тем, -что каталитическое гидрирование проводят в присутствии катализатора из лалладия на активированном угле или скелетного катализатора.5 3.Способ по пл. 1 и 2, отличающийся тем, что .каталитическое гидрирование проводят при атмосферном давлении или при избыточном давлении. 4.Способ по пп. 1-3, отличающий-ю с я тем, что процесс проводят при давлении от 1 до 15 ати. 5.Способ по пп. 1-3, отличающийся 8 тем, что восстановлёШе провидят При температуреот 150°С. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида металла применяют натрийборгидрид, нагрийбис-(2-метоксиэтокси) - алюминий гидрид, калийборгидрид или литийалюминий гидрид. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетас. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия, 1968, с. 28 и далее.