Способ получения дигоксина Советский патент 1975 года по МПК A61K31/7048 A61K35/78 

Изобретение относится к фар мацевтической лромышленности, а именно к получению лекарственных препаратов.

Известен способ получения дигоксина из листьев наперстянки шерстистой, при котором концентрат дезацетилированного гликозида растворяют в хлороформе и метаноле. Раствор упаривают и выдерживают до кристаллизации. Выход дигоксина 18%.

С целью повышения чистоты и выхода целевого продукта остаток после упарки очищенного водой экстракта растворяют в формамиде, раствор обрабатывают смесью хлороформбензол, и целевой продукт экстрагируют галоидозамещенным углеводородом, например, хлороформом.

Способ осуществляют следующим образом.

10 кг измельченных листьев наперстянки шерстистой увлажняют 16 л воды и выдерживают в термостате 25 час при 37-40°С. Затем сырье переносят в реактор с мешалкой, прибавляют 50 л смеси хлористого метилена-этанола (9: 1), перемешивают в течение 4 час и экстракт отфильтровывают на путч-фильтре. Отфильтрованное сырье аналогичным образом экстрагируют еще 2 раза. Объединенный экстракт промывают 1 л дистиллированной воды и упаривают. Кубовый остаток (экстракт) растворяют в 1 л формамида. К раствору прибавляют 5 л смеси хлороформ-бензол (2:3), перемешивают 25 мин и дают отстояться 20 мин, затем отделяют хлороформно-бензольный слой. Такую обработку проводят пять раз.

Из очищенного формамидного раствора дигокси« извлекают хлороформом (7 раз по

4л), перемещивание и отстаивание 20 мин. Хлороформный раствор промывают от остатков формамида три раза водой по 0,5 л. Промывные воды для извлечения из них частично перешедшего дигоксина обрабатывают смесью хлороформ-изопропанол (4:1,2). Спирто-хлороформный экстракт присоединяют к основному хлороформному раствору и упаривают. Остаток растворяют в 6 л смеси хлороформ-изопропанол (3: 1), прибавляют 0,8 л раствора карбоната натрия, перемешивают в течение

5:мин и после 5 мин отстаивания отделяют содовый слой. Спирто-хлороформный раствор промывают дистиллированной водой до нейтральной реакции и упаривают.

Кубовый остаток растворяют в 200 мл ацетона, прибавляют 300 мл бензола и сгущают при нагревании на кипящей водяной бане до объема 70 мл, при этом дигоксин выпадает в осадок в виде густой массы. Такую очистку из бензола повторяют еще 2 раза. Аморфный дигоксин растворяют в 80 мл ацетона, сгущают раствор на горячей водяной бане до объема

20 мл и оставляют раствор при 20°С в течение 20 мин.

Выпавшие кристаллы дигоксина отфильтровывают, промывают 15 мл ацетона и высуши|вают. Полученный технический дигоксип (5,2 г) растворяют в 70 мл смеси хлороформэтанол (85:15) и очищают, пропустив через слой 52 г окиси алюминия. Адсорбат промывают 0,8 л чистого растворителя, а фильтрат сгущают под вакуумом до объема 30 мл, прибавляют 50 мл горячего этанола и снова сгущают до объема 20 -мл. Кристаллы дигоксина отделяют, промывают 20 мл этанола и высущивают, получив 4,1 г чистого дигоксина. Маточники и бензольные растворы, оставшиеся после получения аморфного дигоксина, объединяют, упаривают, и полученный остаток хроматографируют на колонке в системе растворителей ацетон-бензол (1:3), этиленгликоль. В качестве носителя стационарной фазы применяют окись алюминия.

Носитель пропитывают этиленгликолем, смешивают с ацетон-бензолом (1:3), насыщенным этиленгликолем, и переносят в колонку.

Дигоксин из маточников растворяют при нагревании в 150 мл смеси ацетон-бензол (1 :3), насыщенной этиленгликолем, и наносят на колонку. Элюирование проводят той же системой растворителей. Фракции, содержащие ДИГОКСИН, объединяют, упаривают и кристаллизуют целевой продукт из этанола. Дополнительно получают 3,4 г чистого дигоксина. Общий выход готового препарата из 10 кг сырья составляет 7,5 г.

Предмет изобретения

Способ получения дигоксина путем экстракдни листьев наперстянки шерстистой органическим растворителем, упаривания, очистки и кристаллизации, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты и выхода целевого продукта, остаток после упарки очищенного водой экстракта .растворяют в формамиде, раствор обрабатывают смесью хлороформбензол, и целевой продукт экстрагируют галоидозамещенным углеводородом, например, хлороформом.