(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИТОЗАНА
I
Предлагается способ получения новых со единений, которые могут найти применение |в фармацевтической промышленности. , 111ироко известен способ получения ацили рованных аминов путем взаимодействия nef вичных или вторичных аминов с органическими кислотами, ангидридами или хлорангидридами кислот.
СНдОН
О -
СОСНз
2
Использование известного способа привело к получению новых соединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами
Предлагается способ получения производ ных хитозана, образованных из звеньев мономеров общих формул
i CHjOH
н NH-CO-C-COOH (В) причем количество этих трех звеньев цепи 20 составляет соответственно 5-30% для звеньев А, 5-4О% для звеньев Б и ЗО-9О% для звенЕ ев В, где R означает радикал формулы 1 или 225 (О) -СН или в которых R является водородом или метилом; в том случае, когда (г равняется О. К,, .„ и I имеют одинаковые или различны значения и означают водород, метил, окси цетокси, аминов, моноалкиламино или диалкиламиногруппу, иногда прерываемую одним или несколькими атомами азота или замещенную одной или несколькими груплами, например амино-, окс, меркапто. ка боксигруппой, тиоалкилом, сульфоновой гру пой, остаток тиоалкил, алкильная группа которого имеет остаток амина, или же ос таток олигопептида, например глутатиона, или продукта гидролиза протеина, причем, по крайней мере, один из радикалов р , J или F означает водород, а радикалы и RO могут образовывать вместе радикал метилен;, если и. равняется 1, то К , 1 и R «i о4 означают водород, или их солей с основаниями или кислотами, заключающийся В;том, что хитозан, содержащий 75-95% звеньев цепи Б и 530% звеньев цепи AI подвергают в присутствии щелочного агента взаимодействию с насыщенным или ненасыщенным ангидридом обшей формулы 3 или 4 , й, i, f -«ua-c-{oU-cсо со СО-О-СО имеет указанные значение; а равняется О, если в формулах R и являются одинаковыми или раз« 4. личными, каждый из i представляет собой атом водорода или остаток метилокси или ацетокси, по крайней мере, один из этих радикалов представляет собой атом водоро R и R могут вместе об радикалы разовывать остаток метилена; если и. равняется 1, то каждый из R и R представляет собой атом водорода, причем, в случае использования ненасыщенного ангидрида получаемый продукт подвергают взаимодействию со вторичным или первичным амином, углеводородная цепь которого может. Иметь одну или несколько амино-,гидроксид-,карбоксил-, сульф новых или меркаптогрупп, а также может быть прерванной одним или несколькими атомами азота с последующим выделением целевого продукта известным способом. Как правило, насыщенный или ненасыщенный ангидрид предварительно растворяют в инертном растворителе, например, в диоксане, техрагидрофуране или этилаие12.4 тате, водный раствор соли хитозана имеет концентрацию 1-20%.в Обычно в качестве ненасыщенного ангидрида используют малеиновый, итаконовый или цитраконовый ангидрид, а в качестве насыщенного - янтарный, ацетоксиянтарный, метилянтарный, диацетилвинный или дигликолевый ангидрид. При этом в основном вводят в реакцию 1-2 моль ангидрида на 1 моль амина молекулы хитозана в случае ненасыщенного ангидрида и 0,3-2 моль в случае насыщенного. В качестве щелочного агента испольаукуг, например, WaOH. КОН, /aHCO или КНСОд. Реакцию можно проводить при 1О-50 С. предпочтительно при 15-30 С. Обычно целевой продукт выделяют путем добавления кислоты или органического растворителя к реакционной смеси. Пример 1. Изготовление продукта конденсации хитозана с малеиновым ангидридом (первое сое/вднение в ттелице). К 20 ч. хитозана с вязкость 3,5 сПз (96 милиэквивалентных в аминогруппах), растворенного в 2ОО мл воды, добавляют 8 мл концентрированной соляной кислоты для нейтрализации свободных аминогрупп, производя при этом помещивание до полного растворения вещества. При необходимости для отделения нерастворивщихся частиц хитозана раствор можно профильтровать. Затем при обычной температуре поочередно четырьмя равными порциями добавляют, с одной стороньь 164 г (192 мэкв) раствора бикарбоната натрия (1,16 мэкв/г), а, с другой стороны, 9,4 г (м/моль) порошкообразного меЛеинового ангидрида. Добавление каждой порции продолжается 5 - 10 мин, интервал между введением двух порций ЗО-45 мин... Как только реакция закончится, измеря- ют индекс кислотности, который доходит до 0,ОЗ мэкв/г, что соответствует общей кислотности 12,5 мэкв. Основное вводимое количество является стехиометрическим количеством, необхрдимым ДЛЯ одновременной нейтрализации сопяной кислоты, используемой для образования соли хитозана, и обраэовавщейся меЛби наминовой кислоты. Общая кислотность вызывает вторичную реакцию гидролиза. Выход реакции составЛ51ет12,5 X 100 . .96 ..3%, следовательно, степень конденсации малеиноБОго ангидрида (считая на хитозан,87%. Добавляя 19О мл 1 н. соляной кисроты, выделяют полученное соединение в ви ;де кислоты. Осадок фильтруют, обезвоживают, промывают водой, а затем ацетоном и ; сушат. Ф о р м у л а и а о б р е т е н и я . . . . Способ получения производных хитозана, образованных из звеньев мономеров общих формул 8jOHСНарН Н NH-CO-R-COOH причем количество этих трех звеньев цепи
I Достаточно сухой продукт можно переiMOflOTb, он имеет вид белого, слегка под|крашенного порошка. Этим способом можно (Получить и другие соединения.
Q 3-4Вода/НС
3-4 То же
в
3-4
3-4
Спирт
3-4Спирт
3-4
Спирт
Вода/HCt
8
8
То же во S6 W (составляет соответственно 5-30% для зве1нье& А, 5-4О% для звеньев Б и ЗО-90% для звеньев В, где И означает радикал формулы 1 или2 .-сн «3Ft вкоторых R означает водород или метил, в том случае, когда п равняется О, R,, RJ и RА имеют одинаковые или ра личные значения и означают водород, метил, окси-:,ацетокси-, амине-, моноалкиламиног- или диалкиламиногруппу, иногда прерываемую одним или несколькими атомами азота и/или замешенную одной или несколькими групп;ами амино-. РКСИ-, меркалТО-, карбокси-, тиоалкильной, сульфояогюй группой, остаток тноолкил, алкилышя трупаа которого имеет остаток амвиа, или же остаток олигопептида, например глутатиоа&, или продукта гидролиза протеина, причем, по крайней мере, один из радикалов
S
К или р означает водород, радикалы
могут образовывать вместе ра8 и R, метилен,
если п равняется 1, то R , „ и Р
234 означают ,
шш их ролей с основаниями вши КИСЛОТАМИ, о т л и ч а ю ш н и с я тем, что juiToaaH, содержащий 75-95% звеньев Б и S-3O% звеньев А, подверглют в ирисутствшв шеяючного агента взаимодейсткмю с на сишешоым или ненасыщенным ангид дом обшМ формуль 3 или 4
пв
У«.
8V-r V-C-H
СО со
или
fl
Ьде 1 имеет указанные значения;
К равТ1яется О, если в формулах , R ,23
и i являются одинаковыми или -различными, каждый из t представляет собой атом водорода или метилокси- или ацетоксиостаток, по крайней мере, один из этих радикалов представляет собой атом водорода, а радикалы и могут вместе образовывать остатЯк метилена,
и, равняется 1, то каждый из R,
если
RO и I
предст)эцвляет собой атом водоро3 4 дС причём в случае использования ненасы- -:чем щенного ангидрида получаемый продутст подвергают взаимодействию со вторичным или первичным амином, углеводородная цепь которого может иметь одну или несколько амино-, гидрокскл-, карбоксил-, сульфоновых или меркаптогрупп, а также может быть прерванной Ьдним 1ши несколькими атомами азота с последующим выделением целевого продукта известным способом.
