Соли 10,10-диокси-10,9-бороксароили-боразарофенантрена как антагонисты серотонина Советский патент 1976 года по МПК C07F5/02 

Изобретение относится к новым борорганическим производным, в частности к со лям 10,1О-диокси-10,9-бороксаро или -бо азарофенантрена, используемым в качестве антагонистов серотонина. Известные 10,9-бороксарофенантрены формулы химически устойчивы и плохо растворяют ся в большинстве органических и неорганических растворителей. Предлагаемые соли 10,10-диокси-10,9 -бороксаро- или -боразарофенантрена общей формулы где Х-кислород; Me- лктиА, калий, натрий, кальций, магний, аммониЙ низший тетраал- киламмоний; П -1 или 2, или X , Менизший тетраал кил аммоний, получают при взаимодействии основания, например гидроокиси щелочного металла, аммония или тет- раапкиламмония, с 10-окси-10,9-борокса рофенантреном 1шн с 10-окси-10,9-боразарофенантреном. Целевой продукт выделяют известными приемами. Все полученные соединения являются антагонистами серотони- на. Пример. К горячему раствору 2 г (0,01 моль) 1(р-окси-10,9-бороксарофенантрена в 15 мл бензола прибавляют 11,5 мл (0,01 моль) 0,9 Н. гидроокиси лития в течение 10 мин при периодическом перемешивании, выдерживают 30 мин при 2О С, отделяют нижний водный слой, концентрируют его в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, при 30-4О С до объема 2,0-2,5 мл. После охлаждения раствора выделяют 2,0 г (72,5 %) тригидрага ;10 И2 ДШЖСИ -1 Э бопоксар офе нантрената. пития, т.пп, 60-вД. С. 3 С 52,54; Н 5,84 В 3,91; Найдено, L,J2,51. С,зН,о Bj j05-3H Q Вычислено, %:-С 52,60;Н5,89; В3,95; Ьи,53. Соль хорошо растворяется в воде и спирте и не растворяется в бензоле и петролей- ном эфире, ИК-спектр (таблетка с КВг), см ; 8420-3530 (ОН), 1300 (ВО), 1440, 1490,1590, 1600 (бензольное кольцо). Б ЯМР- спектр: б -4,2 м.д. Аналогично получают моногидрат 10,10-диокси-10,9-бор05сарофенантрената калия, выход 90%,Т,пл. 95-96 С. Найдено,%: С 53,37; Н 4,34; В 4,llj К 14,84. С ,., Н,оКВО,-Н20 Вычисл8но,%: С 53,35; Н 4,44; В 4,01; ,47. В ЯМР- спектр: 8-2,9 м.д. Кроме того, получают 10,10-диокси-1О,9-бороксарофенантренат натри с количественным выходом, т,пл. 203 С (разл) Найдено, %: С 61,ЗО; Н 4,44; В 4,76; N0110,11. ,oNaB03 Вычислено, %:С 61,Об; Н 4,27; В 4,58; Na9,74. Пример 2. К раствору 1,35 г (0,ОО5 моль) 10,10-диокси-10,9-бороксаро фенангрената калия в 10 мл дистиллированной воды, свободной от СС прибавляют раствор 1,1 г (0,005 моль) гексагидрата хлористого кальция в 10 мл воды, отфиль1 ровывают сразу же выпадающий белый осадок, промывают его многократно дистиллированной водой до отсутствия реакции на С, сушат на воздухе и получают 1,15 г (92,57о) дигидрата 10,10-диокси-10,9-бороксарофенантрената кальция. Найдено, %: С 57,17; Н 4,79; В 4,46; Са 8,26. Сг Н оБ СогОб-гН О Вычислено, %:С57,40;Н4,82;В4,31-, Са7,98. Подобным образом синтезируют пента- гидрат 10,10-диокси-10,9-бороксарофенантрената магния, выход 78%, т.пл. V300 С. Найдено, %:С 52,80; Н 5,62; В 4,07; /Wg4,58. c:,,H2oBaMgQ,5. Вычислено,%:С53,33;Н5,59;В4,ОО; Mg4,50. П р и м е р 3. К 1 г (О,ОО5 моль) тонкоизмельченного 10-окси-1О,9-боразарофенантрена в инертной атмосфере прибавляют 32,4 мл (0,005 моль) бензольно-метанольного раствора гидроокиси тетраметил наблюдая образование прозрачного ммония, Через 30 мин отгоняют раствоаствора, вакууме, создаваемом водоструйители в ным насосом, при 30-40 С; и получают язкое масло, затвердевающее при охлажении. Выход 10,10-диоксй-10,9-брразаофенантрената тетраметиламмония 1,4 г (96%). Найдено, %: С 65,64; И 8,33; В 3,45; N 8,98. ,.,БЫ,0,.. Вьгаислено, %: С 6 7 Д 5 :.Н 8 Д Qi ВЛЛЯN 9,79. Соль хорошо растворяется в этиловом пирте и диметилформамиде и гидролизуечм ся зодой в исходную кислоту. ИК-спектр (таблетка с КВг),слл: 3320 (NH), 3380, 3500-3540 (ОН), 1440 (BN). ЯМР-спектр: 5.-5,3 м.д. Аналогично получают 10,10-диокси-10,9-бороксарофенантренат тетоаметиламмония, выход 98%, т.пл. 82-84 С. Найдено, %: С 65,64; Н 8,31; В 3,33; N 4,86. С |. Н BNO, . Вычислено, %:С 66,92; Н 7,72;.В 3,77; N . Калиевую (КС) и литиевую (ЛС) соли 10,10-диокси-10,9-бороксаро (боразаро)- -фенантрена испытывают на изолированном кишечнике морской свинки„ В концентрации 1.10 г/мл КС и ЛС уменьшают сокращающий эффект серотонина (1.10 г/мл) в пределах 80%. КС и ЛС в концентрации 0,5 Д0 1 полностью устраняют ищи уг ньшают сокращающий эффект серотонина, взятый в концентрации 1.10 или 1.1О и 1.10 г/мл соответственно, специфический антагонизм КС и ЛС по отнощейию к серотонину подтверждается тем, что КС и ЛС в концентрации 1. не влияют на специфические эффекты медиаторов нервной системы -ацетилхолина (I.IO - I. г/мл.), норадреналина (1.10 г/мл), адреналина (I. г/мл) и гистамина (I.IO г/мл). Таким образом, на мембранный рецепторный медиаторный аппарат кишечника КС и ЛС действуют избирательно. Они также не изменяют функцию исполнительных сокращающих образований- миофибрилл кишечника (хлористый барий в концентрации 1.1О г/мл сохраняет свой прямой сокращающий эффект. Формула изобретения Соли 1О,10-диокси-1б,9-бороксароили -боразарофенантрена общей формулы

AAe

IxOH

и

где Х- кислород; Me- литий, калиЁ, натрий; кальций, магний, аммоиий, низший тетраал-. киламмоний; П 1 или 2; или Х-N Me- низший тетраалкиламмоний, как антаргонисты серотонина.