вых проиавойных 194-диазабицикло-(2,2,2)-окгана обшей формулы ( I ) N 6-1. Рде ,,),j CH,N(co),e,H,,H;j заключающийся в том, что ft - ( циан-; этил)-пиперазин конденсируют с окисью олефина общей формулы (J1) CHj-CH-Ri где I имеет вышеуказанные значения; . в метаноле, образовавшийся аминоспирт о рабатывают при нагревании до хл ристым тионилом в сульфолане, полученное сЬогветствующее хлорпроизводное нагревают в диметилформамиде до 14ООС, и выделяют целевой продукт известным методом. Процесс осуществляют по схеме CH.CH.CN CHjCHtCN сн,сн,сн 1 CHi-CH-R SOGlj N 0-Ф iilt-CH-R CHj-CH-B vi-x Ci xt-xv I,VI,Xl: Tl«H 11Д11Д1Г. 11,V111,.R -CH20CH C H 1V,1X,X1V , 4,X,XV -CH2N(CO)2, Конденсацию W -( P -цивнэтил)-пипе . ,. Разина с окисью олефина формулы (П) в ме таноле проводят предпочтительно при 0-5ОС или 20-25 IB зависимости от реакционной 5;пособности окиси олефина; время проведени .реакции устанавлггаают определением содерж кия третичных аминов в реакционной смеси . потенциометрическим титрованием. Нагрев аминоспиртов l-V с хлористым тионилсяи в сульфолане осуществляют с обратным холодильником при в течение 4О-50 мин. Контроль за качеством получающихся хлорпроизводных VI - X осуществляют с помощью токонсло11ной хроматографии и ИК-спектроскопии(22О }г2300с и 16ОО-1800 . За протеканием реакции следят, определяя концентрацию ионного хлора потенииометрическим титрованием и ТСХ. Строение полученных продуктов доказано элементарным анализом и спектральными методами. Выходы ,4-диазабицикло-(2,2,2)октанов в пересчете на исходный N -(2-цианэтил)-пиперазин колеблются в пределах 33-60%. Пример. 1,4-Диазабицикло-(2.2, 2)-октан. N -( -Оксиэтйл)- N -( Р -цианэтил)-пиперазин ( I ). К раствору 3 г N -( |i -цианэтил)-пиперазина в 15 мл метанола, охлажденному до 0-5°С, прибавляют 1,2 мл окисв этилена. Реакционную смесь выдерживаю т трое суток при , затем при перемешивании прикапывают метанодьный раствор хлористого водорода до кислой реакции и, Рставляют при на 1 час. Выпавший -, осадок отфильтровывают, промывают 5 мл метанола и эфиром. Выход дихлоргидрата 1 - 4,89 г (88,7%), т.пл. 185-189ОС (с разложением). Индивидуальность продуктов определяют тонкослойной хроматографией на окиси алюминия в системах:; А - н.-бутанол: 85%-ная муравьиная кислота 5:2; В - бутанол: 85%-ная муравьиная кнслота 6:1; В - изопропанол: 85%-ная муравьиная кислота 2:1; детекцию пягзн осуществляют реактивом Драгендорфа.) В| 0,5 (система Л ). Найдено, %: -N 16,3. C,,02.HCt Вычислено,%: ,Н 16,4. N -( jb -Хлорэтил)- N -{ -цианэтил)-пиперазин { Nfl ). 3,18 Г; дихлоргидрата, 1,18 мл суяьфо - t/- «. яд/л -TV -4f-. J в, . « J -„д ,j 4 мл хлористого тионила нагревают 4О мин с обратным холодильником приЭС С, Реакционную смесь охлаждают и выдерживают при комнатной температуре 3 час. Осадок отфильтровывают и получают 2,&3, г дихлоргидрата « , дополнительное кашчество его выделяют из маточного раствора действием смеси дисжсана с эфиром. Обший выход дихлоргидрата Til - 3,03 г (88,5%), T.rai. 301-ЗО7 С (с разложением из метанола), . 0,75 (система А ). Найдено,%: GL 38,0;, N 15,3. C,H,jCtN,-ZHCl Вычислено,%: Ct 38,7; N 15,3. 1,4-Диазабицикло-(2,2,2)-сж;тан (Xl). 1 г дихлоргидрата yi Б 40 мл a6et пютного диметилформамша нагревают 3,5 при 14ООС. Затем растворктель отгоняют на ротационной выпарке treMnepaiypa бани БО-бО С) досуха. К остатку прибавляют 5 мл абсолютного спирта и выдерксивают при комнатной температуре в течение ночи Осадок дихлоргидрата 1 отфильтровывают и промывают абсолютным спиртом. Выход О,31 г. Дополнительное количество дихпоргидрата XI получают обработкой маточника эфиром и промывкой выпавшего осадка абсолютным спиртом. Общий выход дихлоргидрата 311 - О,45 г (66,7%) Т.ИП. 310-.315°С ( начинает разлагаться при 29ООС), И f 0,35 (система А ). Действуя на эфирный раствор основания XI эфирным раствором п -нитрофенола, получают 11 -нитрофенолят XI , т.пл. 182-184°С (из абсолютного спирта). Литературные данные: дихлоргидратХ т.пл. ЗЮ-ЗИ С (начинает разлагаться при ); П -нитрофенолят XI - т.пл 182-1830С. ИК-спектр основания 11,1 cSe падает со спектром, приведенным в литературе для гидратной формы 1,4-диазабицикл -(2,2,2)-октана. П р и м е р 2. 2-Хлорметил-1,4-диаза .бицикло-{2,2,2)-октан. К ( -Цианэтил)- N -( |i -окси;- у -хлорпропил)-пиперазин { 31 ) полу. чают аналогично дихлоргидрату 1 в примере 1 из ;N %.( |i -цианэтил)-пиперазина действием 1,9 мл эпихлоргидрина в метаноле. Выход дихлоргидрата (ill -5,95 г (91%), т.пл. 198-204 С (с разложением) Т1| 0,65 (система А ). Найдено,%: , N 13,6. .НС1. . Вычислено, %: М 13,7. М/ (1 ,, м / fi -( 1 -Цианэтил)- N -( |, f -дихлор / VII ,,п пропил)-пиперазич ( vil ). к суспензии 2 г дихлоргидрата 11 в 2О мл сульфолана прибавляют 2 О мл хлористого тионила. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 40 мин, охлаждают и выдерживают при комнатной тe пepaтype 2 час. Осадок дихлоргидрата VH (1,46 г) отфильтровывают и промывают сначала диок- ; саном, а затем эфиром. Из маточного раст вора смесью диоксана и эфира высаживают дополнительное количество дихлоргидрата VII. Общий выход дихлоргидрата VII2,0 г (94%), т.пл. 183-187ос (с разложением, из спирта), 1 0,94 (система В ). Найдено,%: С1 43,5; C,H,,CI,N,.ZHC1 Вычислено,%: С1 43,& « 13.0. 2-Хлорм зтИл-1,4-дипзпбнцикло(2,2,2)-октап (.Х) получают из 1 г дихлоргидрата YII аналогично дихлоргид|.1ату XI (см. пример 1). Выход хлоргидрат ХП 0,43 г (7О%), т.пп. 245-1490С (с рн; ложением из спирта), 0,2 (система Б ). ИК-спектр (см): 735, 81О, 1055, 144О, 146О, 249-2630 (широкая полосе), 2740,2780, 2920. ПМр-спектр ( ): 6,3 Т (2Н, дублет, 3 6 гц); 6,5-6,9 f (ИН, мультиплет), Найдено,%: С 42,7; Н 6,90; С1 36,3; N 14,6. ,Cl;Nj,.iHa Вычислено,%: С 42,7; Н 6,6S; С136,О} N 14.9. ИК-спектры сняты на спектрофотометре R-2O Б таблетках КВт , концентрация 0,25%. В тексте приводятся спектры только конечных продуктов, причем указываются частоты с наибольшей интенсивностью. . ПМР-спектры сняты на ЯМР-спектро Varian -А56/60А. Данные о молекулярных весах прлучены на масс-спектрометре МХ-13ОЗ Пример 3. 2-Бензилоксиметил-.1,4-диазабициклоС-( 2,2,2 )-октан. N -( Ji -Цианэтил}- Н -( р гокси-у -бензилоксипропил)-пиперазин ( 1П) получают аналогично дихлоргидрату I (в примере 1) иа Юг W -( |i-цианэтил)-пиперазина действием 13,5 мл бензилглиии- дилового эфира. Выход дихлоргидратд И 25 г (92,5%), т.пл. 161-165ОС (из абсолютного спирта), 0,5 (система Б jf. ;Найдено,%:. tX 18,5; N 11,0. ,о,-гнс1 Вычислено,%: Ctl8,8; N 11,2. N -( Р -Цианэтил)- N -( Р -хлор-Т х, .„.ч бензилоксипропил/-пиперазин INiiv. „н t... ол Суспензию 5 г дихлоргидрата 111 в ЗОмл ульфолана и ЗО мл хлористого тионила киятят с обратным холодильником 4О мин. кхлоргидрат Vin выделяют аналогично дилоргидрату VII (пример 2). Общий выход ихлоргидрата VJH - 4,8 г (91,5%), .пл. 174-177ОС (с разложением, из метаола), 1 0,7 (система Б ). Найдено, %: С1 27,5;N 10,4. c,H24 ceN05-2Hce . Вычислено,% Ct 26,9;N 1О,6. 2-Бензилоксиметил-1,4-диазабицикло..(2,2,2)-октан (), 2,1 г Дихлоргидрата VIM в 8О мл а5с&шотного диметилформамида иагревают ,5 час при 140°G. Реакционную смесь упаривают, добавляют 15 мл ацетона, перемеишвают образовавшуюся суспензию 1 час ч фильтруют. Из ацетонового фильтрата добавлением |эфира (), высаживают густоймаслообра ный продукт, который отделяют декантацией промывают эфиром и растворяют в 5-10 мл изопропилового спирта. К полученному раствору прикапывают спиртовой раствор хлористого водорода до сильнокислой реакции, и действием 50 мл эфира высаживают маслообразный продукт. Этот продукт растворяют при „нагревании.- в S-7 мл абсолю тного спир та и раствор выдерживают при О-5°С в течение ночи. Выпавший осадок дихлоргидрата Х1П отфильтровывают, выход 0,7 r{43,2% т.пл. 131-135-С (с разложением, из абсолютного спирта), J-i 0,2 (система Б }. ИК-спектр () : 7О5, 755, 112О, 1385, 1460, 239О-26ОО, 2920. Нсйдено.%: Ct 22,9; N 8,95. .oNzO-iHCl Вычислено,%: Ct 23,2; N9,18. Действием метилата натрия на. метанольЕ1ЫЙ раствор дихлоргидрата ХШ с последую щим упариванием и экстракцией абсолютным ацетоном получаютоснование XIII. ПМР- спектр (СС1д); 2,7Т: (5Н, синглет); 5,6t (2Н, синглет), 6,6 t (2Н, дублет, J 5 гц 7,0-8,0 Г (11Н, мультиплет). Мол.вес: найдено 232, вычислено 232, П р и м е р 4. 2- N,N -Диэтиламинометил-1,4-диазабицикло-(2,2,2)-октан. N -( (Ь -Цианэтил)- N -( fi-окси- У - М,М-диэтчламинопропил)-пиперазии ()V ). к раствору 6,95 г N -( |i-цианэтил)-пиперазина в 28 мл метанола прибавляют 6,45 г 3- N,N -диэтиламино-1,2-эпоксипропана. Реакционную смесь выдерживают при 2О-25СС 3,5 суток. Затем под кисляют рассчитанным количеством мета, вольного раствора хлористого водорода и добавкой эфира высаживают маслообразный продукт. Эфирный раствор декантируют и остаток промывают эфиром. При стоянии в течение ночи под эфиром маслообразный продукт кристаллизуется. Осадок отфильтровывают и промывают эфиром. Выход хлоргидрата IV 17,3 г (92%), т.пл. 183-1870С (с разложением, из смеси ацетон-метанол), 0,4 (система В ). Найдено, %: С1 27,7,- N 14,6. liHigN O-THCt Вычислено,%: С1 28,1; N 14,8. К ( ji -Цианэтил)- N -( fi -хлор- X 1 -диэтиламинопропил)-пипера- зин ( lit ). К суспензии 4 г трихлоргидра- та IV в 24 мл сульфолана прибавляют 24 мл хлористого тионила. Реакционную смесь кипятят с обратным з(:олрдильником 50 мин, охлаждают и выдерживаю Т при комнатной температуре 1 час. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают дисассаном If эфиром. Выход 3 г (71%), т.пл. 19О196°С (с разложением, из метанола), 0,5 (система Б), Найдена,%: Ct 35,9; Н 13,8, l jClH Q-jHCl Вычислено,%:} Ct 35,8; N 14,1, 2- N,N -Диэтиламинометил 1,4-диааабицикло-(2,2,2)-октан. 1 г Трихлоргидрата 1% нагревают в 40 мл абсолотного диметилформамида при 7 час. Реакционную смесь упаривают досуха на ротационной выпарке, остаток простывают эфиром и растворяют в 8 мл абсолютного спир та. Раствор подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода и оставляют на холоду (0-5°С) на 2 час. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают спиртом. Выход трихлоргидрата XIV 0,54 г (73%), т.пл. 212-2140С (из водного метанола), RI 0,5 (система Б ). ИК-спектр (смТ: 965, 1015, 1295, 134О; 136О, 141О, 146О, 1480, 24ООЗООО. ПМР-спектр (,DiO): 6,1-6,7 Г, (17Н, мультиплет), 8,4 ;Т (6Н, триплет,j 7гц). Найдено,%: С1 :33,О; N 13,0. .,N Q-THCt-Hj O Вычислено, %; С1 .32,8; 12,9. Действием метилага натрия на.метанольный раствор трихлоргидрата с после.дуюшигл упариванием досуха и экстракцией абсол1отным ацетоном получают основание Мол.вес; найдено 197, вычислено 197. П р и м е р 5. 2-Фталимидометил-1,4диазабицикло(2,2,2)-октан ( XV ). N -( |5-Цианэтил)- « -( fioKcu- ff. -фталимидопропил)-пиперазин ( V ). К раствору 5,87 г Т -( f -цианэтил)-пиперааина в 50 мл метанола прибавляют 10,3 г 3-фталимидо-1,2 эпоксипропаца, и реакционную смесь выдерживают при 20-23 С 5 суток. Затем реаш.1ионную смесь фильтруют, охлаждают до О-5°С и подкисляют ме танольным раствором хлористого водорода до сипьнокислой реакции. После стояния на холоду в течение 1-2 час отфильтровывают осадок дихлоргидрата . Выход 10,3 г (75,5%), т.пл. 173-17.60С (иэ метанола), S| 0,6 (система S ). Найдено,%: С1 17,3; 13,5. C gHj N O -2LHCt
N13,5.
Вычислено, %: Cl.17,1;
N -{ p -Цианэтип)- N-( P -хлор-1-фталимидопролил)-пиперази11 ( X ). К суспензии 3 г дихлоргидрата в 18 мл сульфопана прибавляют 18 мл хлористого тионила и кипятят с обратным холодильником 40 мин. После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, получают 0,7 г вещества с т.пл. 185-190, которое по данным ИК-спектроскОпии не содержит фталимидной группы. Из фильтрата действием дисяссана и эфира высаживают дихлоргидрат X .
Выход 1,7 г (54,2%), г.пл. 160 162ОС
о,8 (система Б ).
(из метанола),
f Cf 16,1; - N12,7. Найдено,%: C,,H,,ClN O -ZHCt
Вычислено,%: С11б,3; N 12,9.
2-Фтапимидомегил-1,4-диазабиыикло-(2,2,2)-октан ( XY). 1 г дихлоргидрата X в 40 мл абсолютного диметилформамида нагревают 9 час при 140°С, Реакционную. смесь упаривают досуха. К остатку приб ляют 10 мл абсолютного ацетона, кристаллический продукт отфильтровывают и промывают абсолютным спиртом ( мл). Выход.хлопгидрата 0,6 г (81%), т.йл. 265-269 С (из во/1НогЬ старта), R 0,2(систек а б).
ИК-спектр (см ): 735, 134О, 141О. 1440, 147О 1710, 2400-2700.
ПМР-спвктр Ч DjO): 6,6-5,9 t (13Н мультиплет), 2,О t (4Н, синглет).
НайденЬ,%:- Ctll,2; N 13,0. C yH N Q -HCr-HiO
Вычислено, %: CtlO,9; N 12.9. Действием на хлоргидраг XV мот1Ш(га
натрия в метаноле получено ocHooaifHo т.пл. 155;-. (возгонка при 5 мм рт.ст. и 15ООС). Мол.вес: и.-йдено 271, вычислено 271.
« jfHiT O,
Формула изобротенин
1. Способ получения производных 1,4-диазабицйкло-(2,2,2)октана общей фо{ мулы ( I ) X
ех
К
где R -.SCHjCl,CHj OAt1v,CHiMCAlK)j, HtM(CO),Hiотличаю-( J5 -цианэтил)щийся тем, что N окисью олефина -пиперазин конденсируют с общей формулы ( П )
. ,-
CHfCH-E
где R имеет в ышеуказанные значенняТ в метаноле образовавшийся аминоспирт обработкой хлористым тионилом: при нагревании до в сульфолане переводят в соответствующее хлорпроизводное, которое нагревают в диметийформамиде до 140°С, и выделяют полученный целевой продукт идаестным методом.
2. Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что конденсацию Н -(р -шшнэтил-)-пиперазина с окисью олефина проводят при температуре 0-25°С.
