Целью Изобретения является полу- чение новых производных 2,3-алкилен-бис (оксй) бензамидов, обладающих био логической активностью. Эта цель достигается тем, что соединение общей формулы И где А, X, Y и Z имеют указанные зна чения и D-оксигруппа, атом галогена, низшая алкокси- или низшая алкоксикарбонйлокЬйгруйпа, имидазолил, или фталимйдоксигруппа, подвергают ssaимоДействию с амином формулы III : где R и R имеют указанные значения или с продуктом его взаимодействия с треххлористым фосфором с последующим выделением целевого продукта в . свободном виде или в виде Соли, или В виде оптгичёских изомеров, Вслучае, .когда D-оксигруппа,процесс предпочтительно проводят в присутс1: вии эфира галоИдмуравьиной кислоты или ими да з 6л и да. - , ; - . Процесс проводят в присутствии отбутствие растворителя. В . .растворителей применяют растворители , инертные по отношению к реакции амидирования, например соДёржШйё: Спирты, многоатомные спирты бензол, толуол, дибксан, ; зслороформ или диметилов лй эфир дйэуиленгликоля ксилол. Используют также :в качестве расфворителя избыток исходного аШна Процесс п|5ОвоДя;т преДпочтИт елЬн6 при/температуре кипения Реакционной Среда..: .:. , : ; :.: -,; ,/ /;. , Соединения формулы I бёразу1ют Г соли с органическими или нёорганичес ШШ й;Сйд аййV Taxkiyfti ййк хйЬ|Е й стоводородная, бр(эмистоводородная, серная, фосфорная, щавелевая, уксусная, виннай, кислоты, метансуЛь.Ф.окислота / . : ;.. : .. . : Они мОгут так ё feicTynaTb в реакцию: с галоидными алкилами или сульфатами с образованием четве эй чньк аммдние1вих солей, , ЙШШЬ :1: 1 жё дйй&Л:йГ йзв Стны ми способами, например пёрё.кйсбгб или двуокисью марганца, с получением соответствующих N-окисей, П р и м е р 1. N-(l-Aллил-2-пиppoлидилмeтил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензрдибксан-5-карбоксамид, : 7-Хлорсульфонил 1,4-бензодиоксан-5-карбоновая ккслота, 670 f хлОрсульфоновой кислоты вво дят в Круглодонную колбу, снабженную холодильником и термометром. Добавля ют по частям 173 г 1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту при поддерживании температуры 5-10°С. Смесь нагревают при , а затем охлаждают и выливают в лед. Выпавший осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 250 г 7-хлЬрсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 210-215 с, выход 93,5%) , 7-Метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота. 139,5 г водного раствора МетиламИна и 139,5 мл воды вводят в Круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, после чего по частям добавляют 250 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту и раствор 180 мл 30%-ного еДкого натра в 180 ,мл водьа. Смесь перемешивают, а затем выливают в 2200 мл воды, Раств9Р фильтруют, а затем обрабатывают 139 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 190,5 г 7-мётилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты Ст,пл, 2О8-209 С, выход 80%). ХлОрангидрид 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиокСан-5-карбонрвой кислоты, : : . 176,5 г хлористого тйонила вводят в Круглодонную колбу, снабженную холодильником, а затем по частям добавляют 135 г 7-метйлсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоноврй кисjrIoты при нагревании до 40-45 С, Затем смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в присутствии 250 мл хлороформа. Выпавший осадок высушивают и. промывают хлороформом, .:. . - . N-(1-Аллил-2-пирролидИлметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5.-карбоксамид, 69 г 1-аллил-2-аминометИлпирролидина и 432 мл хлороформа вводят в однолитровую закрытую колбу, снабженную термометром и мешалкой, Пр;, частям добавляют 144 г хлорангидрйда 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиокСа -5-карбонРвой кислоты при темпера i туре 5-10°С, Перемешивают смесь : в течение 1 ч, а затем ее обрабатывают 1750 мл воды. После отгонки хлороформа смесь подкисляют до рН 4 добавлением 4 мл 20%-ной серной ки слоты, а затем фильтруют через сажу образую&дайся раствор сульфата подщелачивают добавлением 60 мл 20%-ного аммиака. После кристаллизации основание высушивают, промывают водой и снова высушивают при 40°С, После пе{эекристалл изации из ацетонитрила получают 134 г Н-{1-аллил-2-пирролидиметия)-7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 68,7%, т.пл, 142-143 с), Пример 2, Н-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-сульфамоил 1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид. 1-Сульфамои -1,4-бенэодиоксан-5-карбоновая кислота.
209 г 34%-ного аммиака и 97 г 7-хлореульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, при температуре ,
Смесь перемешивают при температуре окружаюшей среды, а затем осадок растворяют в 415 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 140 мл концентрированной соляной кислоты. Кристаллический осадок высушивают, про. мывают водой и снова высушивают. Получают 78 г 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксаЬ-5-карбоновой кислоты (т.пл. 272-274°С, выход 87%).
Метиловый эфир 7-сульфамоил-1,4 бензодиоксан-Б-карбоновой кислоты,
429 г метанола вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником, а затем при охлаждении добавляют 54 г 93%-ной серной кислоты и 111 г 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан -5-карбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником,а затем охлаждают. Кристаллы высушивают промывают метанолом, нагревают с 500 МП воды и 5 г карбоната натрия. Осадок высушивают, промывают водой и снова высушивают. Получают 95 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 225-226 С, выход 81%).
N-(1-Этил 2-пирродилметил)-.7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбо самид.
. 145 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 81,5 г1-этил-3-амннометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным, холодильником и мешалкой. Полученную суспензию нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Затем реакционную смесь обрабатывают 1 л воды и подкисляют 70 мл уксусной кислоты. Образующийся ацетатный раствор фильтруют через сажу и осаждают основание добавлением 20%-ного аммиака. Кристаллы высушивают,промывают водой и снова высушивают. Бензамид очищают пропусканием над хлорангидридом (т.пл. 238-240°С). Основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Получают 120 г Ы-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 61,5%, т.пл. 160-161С) .
Пример 3. Ы-(1-Метил 2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 7-Меркапто-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
243 г 7-хлорсульфонил-1,4-бёнзодиоксан-5-карбоновой кислоты и 654 мл уксусной кислоты вводят в
закрытую колбу, снабженную мешалкой я холодильником. Смесь нагревают при , а затем охлаждают до 45°С. Затем добавляют 389 г .олова и 1744 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают при 55-бО С, охлаждают и выливают в воду. Остаток высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 166 г 7-мepкaптo-lp4-бeнзoдиoкcaн-5-кapбoнoвoй кислоты (т.пл. 191192 0, выход 90%) ,
7-Этилтио-1,4-бензодиоксан-5карбоновая кислота. ;
166 г 7-меркапто-1р4-беиз6диоксан-5-карбоновой кислоты, 242 мл воды, 216 мл едкого натра и 181 г этилсульфата вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают. Раствор выливают в 1,3 л воды,, фильтруют и обрабатывают 110 мл хлористоводородной кислоты.Осадок высушивают,промывают водой и снова высушивают. Получают 152 г 7-этилтИо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 153154 С, выход 81%).
7-Этилсульфонил-1,4-бензодйоксан-5-карбоноваякислота.
152 г 7-этилтио-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 958 tyui уксус- , ной. кислоты вводят в закрытую колбу,
0 снабженную.холодильником. Затем добавляют 398 мл перекиси водорода и смесьнагревают. Кристаллы, образующиеся при охлаждений, высушивают, промывают и снова высушивают. Получают 139 г 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. -217- 218°С, выход 8li).
243 г хлористого тионила, несколько капель диметилформамида и 139 г 7-этилсульфонил-1,4-бензодйоксан-5-карбоновой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильййкбй. Затем смесь нагревают, избыток хлористого тионила ,отгоняют под Вакуумом, Получают 148 г хлорангидрида 7-этилЛсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. С выход 100%).
N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-50-карбохсамид.
59 г 1-метил-2-аминометилпирро-. лидина, 450 мл хлороформа, а затем по частям 150 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты вводят при температу5ре в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды и добавляют 1850 мл воды. После от0гонки хлороформа раствор фильтрукчерез сажу, и бензамид осаждают 65 мл каустика. Осадок отфильтрг вают, промывают водой и высушив при 40°С. После перекристаллиз
5 из абсолютного спирта получаю N-(1-метил-2-пирролидилметил)-7-эти сульфонил-1,4-бёнзодиоксан-5-карбдк самида (выход 80,5%, т.пл, 140-141 Структура подтверждена спектром ЯМР. . Пример 4. 1-(2,3-Этилендиокси-5- сульфамоилбенэоил) -4- (2-пири мидинил)-пиперазин. . -. 146 г 7-сульФамотил-1, 4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 300 м диоксана и 57 г триэтиламина вводят в однолитровую трехгорлую колбу,сна женную мешалкой, термометром и воронкой для подачи рейгентов. Смесь нагревают при 40-50°С и добавляют 80 мл воды, Раствбр охлаждают до 5-1 О С и добавляют 61,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Перем шивают смесь в течение 1 ч при и добавляют 93 г 1-(2-пиримидинил)-пиперазина, не давая температуре повышаться выше 15°С. Перемешивают смесь еще в течение 1 ч при темпера туре ,окружающей среды, а затем,посл -добавления 1500 мл воды, ее подщела чивают до рН 10 добавлением аммиака Кристаллы, образующиеся после отгон под вакуумом растворителей и охлажд ния, вacs JJИвaют, промывают водой,су шат в сушильной печи при , а затем подвергают очистке обработкой 120 мл хлороформа. После фильтрования и сушки получают 92 г 1-(2,3- , -этИлендиокси-5-сульфамоилбензоил)-(2-пиримидинил)-пиперазина (выход 40,2%, т.пл. 239°С). Пример 5. N-(1-Метил-2-пир ролидилметил)-7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамйд. 7-Диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан -5-карбрновая кислота. 500 мл ацетона и раствор 99 г диметиламин.а в 250 мл ацетона вводят в закрытую -колбу, снабженную меш лкой и термВ; ётром. Смесь охлаждают и ДЬбавляют 139 г 7-хлорсульфрнил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, ацетон от гоняют и остатсзк растворяют в 1 л воды. РаствоЬ подщелачивают, фильтэуют и обрабатывают хлорйстоззо 5родной кислоты. Осадок промывают /шат. Получают 128 г 7-дИметил амоил-1,4-бензодиоксан-5-каркислоты (т.пл. 220-221°С, (%) . Хлорангидрид 7-д иметил1-1,4-бензодиоксан -5-карбо ы./ :;..; : , :,:;., v..;i.,....; . Роистого тионила и 153 г амоил-1,4-бе йзЬдиоксан слоты вводят в зак женную холодильнико - затем избыток тфильтровывают.. -С Гидрида 7-ди-jXc.JV 5ензодиоксан-5 л {т.пл. 160-162С N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-диметилсульфамоил-,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 61 г 1-метил-2-аминометилпйрролидина и 560 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 0-5°С вводят 163 г хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После отгонки хлороформа фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением 30%-ного каустика. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высугдавают. После перекристаллизации из абсолютного спирта получают 157 г N-(1-метил-2-пирр6лидилметил)-7-диметил- . сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид (выход 76,9%, т.пл. 165-1ббС) . Пример 6. Фосфат К-(1-бен5ил-2-пирролидилметил)-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида. 440 мл хлороформа, и 110 г 1-бензил-2-амйнометйлпирролидина .вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой .и термометром, а затем при 5-10°С добавляют 110 г хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешивания смеси и добавления 3 л воды- хлороформ удаляют. Раствор обрабатывают аммиаком, а затем осадок экстрагируют дихлорметаном. ОргайичеЬкий раствор высушивают в абсолютном этаноле, обрабатывают 30 мл 85%-ной фосфорной кислоты. Выпавший осадок высушивают, промывают этанолом и сушат. Получают 153 г фосфата К-(1-бензил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 61%,т.пл. ) , Пример 7. N-(l-Aллил-2-пиpролидилметил)-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. I 145 г метиловог.о эфира 7-сульфамоил-г,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 48 г воды и 89 г 1-аллил-2- , -аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах, а затем добавляют 1л воды. Осажденный карбоксамил снова растворяют путем образования ацетата. Образующийся раствор фильтруют через сажу, а затем основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промывают водой, сушат и подвергают очистке пропусканием над хлоргидратом (т.пл. 228-230 С), а затем переводят з основание обработкой 20%-ного аммиака. Получают 131 т К-(1-аллил-2-пирролидилметил)-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-кар оксамида (выход 64,8%, т.пл. 143144° С), Структура подтверждена анализом ЯМР, Пример 8. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. Метиловый эфир 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. 750 мл метанола вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником,.а затем при охлаждении добавляют 273 г концентрированной серной кислоты и 160 г 7-метилсульфамоил-1,4-бензр-. диоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, охлаждают и выливают в водный раствор карбоната нйтрия. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 143 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл.159- , выход 85%). Ы-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил.-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 137 Г: метилового эфира 7-метилсульфамоил-, 4-бензодиокс.ан-5-карбоновой кислоты и 73, г 1-этил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную,мешалкой и обратным холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах. Карбоксамид,полученный охлаждением, подвергают очистке пропусканием его над ацетатом с последующе| обработкой раствором 100, мл уксусцой кислоты в 950 мл воды.Затем полученный раствор фильтруют через сажу, и основание осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Полученные кристаллы высушивают, промывают водо сушат и очищают перекристаллизацией из кипящего изопропилового спирта. Получают 121 г N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метансульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 66,2%, т.пл. 139-140С) . Соответcтвs oщий хлоргидрат получают обработ кой карбоксамида хлористоводородной кислотой (уд.вес 1,18, т.пл. 186188С) . П р и м е р 9. N-(l-Этил-2-пиppc лидилмeтил) -2,3-метилендиоксибензамид. Аналогичн лм образом проводят реак цию 34,9 г этилового эфира 2,3-ме-. тилендиоксибензойной кислоты с 24,2 1-этил-2-амином,етилпирролидином с п лучением после обработки и очистки 28,3 г Ы-(1-этил-2-пирролидилметил)-2,3-метилендиоксибензамида. Пример 10. Левовращающий N-1(1-этил-2-пирролилдиметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 65 г левоврашающего 1-этил-2-аминометилпирролидина растворяют в 430 хлороформа в закрытой колбе, снабженной мешалкой и теомометром. Полученный раствор охлаждают до , а. затем добавляют 148 г тонкойзмельченного хлорангидрида 7-этилсульфонил-1 4-бензодиоксан 5-карбоновой кислоты при . По окончании введения этого вещества смесь перемеши- : вают в течение 1 ч, а затем обрабатывают 1 л воды. После отгонки хлоре- форма раствор фильтруют через сажу, щ и основание осаждают избытком 30%-ного раствора соды. Полученные кристаллы высушивают, промывают водой, су- шат и перекристаллизоэывают из изо- ,. пропилового спирта. Получают 151,5 г левовращающего N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамида (выход 77,7%, т.пл. 111-112 0, -54,2°/в 5%-ном диметилформамидном растворе). Пример. Правовращающий N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодйоксан-5-карбоксамид. Аналогичным образом проводят реакчию 64,5 г правовращающего -этил-, -2-аминометилпирролидина с 146 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с получением (после обработки и очистки) 133,5 г правовращающего К-(-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфониЛ-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида . - (выход 69,8%, . 111-112с); -55,5 (в 5%-ном диметилформамидном растворе). Пример 12. Ы-(1-Этил-2-Ш1рролилилметил)-7-9тилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. Аналогичным образом проводят реакцию 58 г 1-этил-2-аминометилпирролидина со 131 г хлорангидрида 7-этилсульфонил-,4-бензодиоксан-5-карбонозой кислотой с получением (после обработки и очистки) 03,5 г N-(1-этил-2-пйрролидилметил)-7-ЭТИЛ-. сульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 60,2%, т.пл. 118119 С). 100 г полученного основания растворяют в мл ацетона, после чего раствор фильтруют.через сажу и добавляют раствор 9,5 г хлористоводородной кислоты в ацетоне. Полученные кристаллы хлора:нгидрияа высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат. Получают 96 г хлорапгидрида N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1 ,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 83,2%, т.пл. 148150 С) . Пример 13. N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 131 г метилового эфира 7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 43 г воды и 66 г 1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником. Смесь нагревают на водяной бане до
олного растворения испытуемого образца в разбавленных кислотах.Образующийся при охлаждении карбоксамид подвергают очистке обработкой раствором 50 мл уксусной кислоты в 1250 мл воды. После фильтрования полученного раствора через сажу рснование осаждают добавлением io%-Horo аммиака.. Выпавшие кристаллы высушивают, промывают водой, сушат и перекристаллизовь вают из кипящего метилового спирта. Получают 11.9,5 г N-(1-метил-2-пирролидилметил)-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамиа (выход 70,1%, т.пл. IST-lSS C).
Пример 14, К--(1-Аплил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
58 г 1-аллил-2-аминОйетйЛШрролидина и 360 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при . добавляют 120 г 7-этилсульфонил-1,4-бенэодиЬксан-5-карбоновой кислоты. После перемешивания смеси и добавения 1 л воды хлороформ отгоняют. Полученный раствор фильтруют через сажу , а затем бсн ованйё осажйают до-. бавлением 40 мл 30%-ного каустика. Полученные кристаллы высушивают,проывают водой, а эгРгем сушат. Полут ают 152 г N-(l-aллил-2-пиppoлидилмeтил) -7-этилсульфонил-1 , 4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 93,4%, т.,пл. 78-80°С) . 146 г полученного основания растворяют в горячем состоянии в 290 мл абсолютного спирта, а затем раствор фильтруют через сажу и подкисляют добавлением раствора 13,5 г хлористоводородной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. После охлаждения, образующееся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом и сушат, а затем подвергают очист е перекристаллизацией из абсоютного спирта. Получают 119,5 г лоргйдрата N- (1-аллил-2-пирролидилетил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 75%, т.пл, 138-140 С) ,
П р .им 15, Ы-.(1-Этил-2-пирролидилметил)-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид.
Метиловый эфир 2Н-3,4-дигидро-1,5-банзодиоксепин-6-.карбоновой кислоты.
111 г метилового эфира 2,3-диоксибёнзойной кислоты, 650 мл метилэтиЛкетона, 167 г 1,3-дибромпропана и 10 г йодистого.натрия вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром Смесь нагревают при 40 е а затем добавляют 182 г карбоната калия. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником и добавляют 20 мл воды. Декантированную масляную фазу экстрагируют эфиром, раствор промывают 10%-нбй содой и высушивают. Эфир удаляют отгонкой
под вакуумом, и получают 86,5 г метилового эфира 2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бeнзoдиaзeпин-5-кapбoнoвoй кислоты. Температура кипения 166-17бс/ /8 мм рт.ст., выход 63%. 2Н-3,4-Дигидро 1,5-бензодиоксепин-6-карбоновая кислота.
160 г метилового эфира 2Н-3,4-дигидробензодиоксепин-6-карбоновойкислоты и 388 мл соды вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем выливают в 1 л воды и обрабатывают 5 г метабисульфата натрия. Раствор фильтруют и обрабатывают 77 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок сливают, промывают водой и высушивают. Получают 120 г 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (т.пл. б5-67 с, выход 80,5%),
Хлорангидрид 2Н-3,4-дигидро-1,5-бенэодиоксепин-6-карбоновой кислоты;
246 г хлористого тионила и 134 г 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-Карбонрвой кислоты вводят в закрытую колбу, снабженную холодильником. 2месь кипятят с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила отгЬняют под вакуумом. Получают 147 г хлорангийрида 2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (т.пл. 35-37°С, выход 100%).
N-(1-Этил-2-пирролидилметил) -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид. 92 г 1-этил-2-аминометилпирролицина и 458 мл хлороформа вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, а затем при температуре 5-1 добавляют 152 г хлорангидрида 2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой Кислоты/После перемешивания в течение 1 ч, сопро- . вождающемся повьошением температуры,
добавляют 1450 мл воды и хлороформ отгоняют. Раствор фильтруют через сажу, и, основание осаждают добавлением 75 мл 20%-ного аммиака. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают 181 г моногидрата N- (1-этил-2-пирролидилметил)-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида (выход 82,4%, т.пл, 51-52 С) , 193,5 г полученного соединения растворяют в 750 мл абсолютного спирта. Раствор фильтруют через.сажу, а затем добавляют раствор 62 г 85%-ной фосфорной кислоты в 100 мл абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают
абсолютным спиртом и сушат, а затем перекрист аллизовывают из спирта. Получают 198 г фосфата Н-(1-этил-2-пирролидиАметил)-2Н-3,4-гидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида (выход 92%, т,пл. 189-190С).
Пример 16. N-(l Meтил-2-пиppoлидилмeтил) -7-метилсульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
169 г метилового эфира 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 53 мл воды и 81 г 1-метил-2-аминометилпирролидина вводят в закрытую колбу, снабженную обратным холодильником.
Смесь нагревают на водяной бане до полного растворения испытуемого образца. Образующиеся кристаллы растворяют в растворе 50 мл уксусной кислоты в 1250 мл воды, а затем раствор фильтруют через сажу, и основание повторно осаждают добавлением 100 мл 20%-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают 182 г N-(l-мeтил-2-пиppoлидилмeтил) -1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 83,6%, т.пл. 189-190 С
Пример 17. Хлоргидрат N-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
21 г диэтиламиноэтиламина и 85 мл ацетона вводят в закрытую колбу снабженную мешалкой и термометром.. Смесь охлаждают до Ос, а затем добавляют 36 г хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
Кристаллы, образующиеся при температуре окружающей среды, высушивают, промывают ацетоном, сушат и подвергают очистке перекристаллизацией из изопропилового спирта. Получают 36,5 г хлоргидрата N-диэтиламиноэтил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл. , выход 64%) .
Пример 18. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-б.ензодиоксан-5-карбоксамид.
13 г 7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 300 мл тетрагидрофурана и 13 г карбонилдиимидазола вводят в закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем к ней добавляют 9,5 г 1-этил-2-аминометилпирролидина. Перемешивание осуществляют при температуре окружающей среды, а затем растворитель упаривают под вакуумом. Полученные кристаллы промывают водой, а затем высушивают. Получают 14 г N- (1-зтил-2-пирролидилметил)-7-этилсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 73,8%,т.пл. 118119°С).
Пример 19. N-(1-Метил-2-пирролидилметил)-7-диметилсульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят раствор 6 г 1-метил-2-аминометилпирролидина в пиридине, а затем при перемешивании и при температуре 0-5°С добавляют 3,5 г треххлористого фосфора в 20 мл пиридина.
Перемешивают при О-5С, а затем при температуре окружающей среды. Затем добавляют 14,5 г 7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кис- . лоты. Смесь нагревают при перемеши- -i вании. После охлаждения смеси и удаления растворителя остаток раствЪряют в хлороформе, а затем раствор промывают водным раствором карбоната натрия и высушивают над безводным
сульфатом магния. После концентрирования при пониженном давлении получают 12,5 г N-(l-мeтил-2-пиppoлидилмeтил) -7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид (выход 64,5%, т.пл. 16 5-16 6° С),,
Пример 20. N-(1-Циклогексил-3-пирролидил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 84 г 1-циклогексил-3-аминопирролидина, 430 мл хлороформа и 146 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. После перемешивания смеси основание экстрагируют
дихлорметаном, а затем растворитель упаривают. Выпавшие кристаллы растворяют в кипящем спирте, и полученный раствор фильтруют через сажу. Образую-, щиеся кристаллы после охлаждения
растворяют в водном растворе уксусной кислоты, затем раствор фильтруют че- , рез сажу, и основание повторно осаждают добавлением 20%-ного аммиака. Получают 129,5 г N-(1-циклогексил-З-пирролидил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 61,2%, т.пл. 160-161°С).
Пример 21. N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-7-диметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
в закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 64 г 1-этил-2-аминометилпирролидина и 530 мл хлороформа, а затем при температуре добавляют 153 г хлорангидрида 7-диметилсульфамоил-1,4-бeнзoдиoкcaн-5-кapбoнoвoй кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч, что приводит к повышению температуры, а затем добавляют 1 л воды. После
отгонки хлороформа раствор фильтруют и карбоксамид осаждают добавлением 30%-нбго каустика. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из абсолютного спирта получают 144,5 г N-(1-этил-2-пирролидилметил-7-циметилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 72,8%, т.пл. 146-148С).
Пример 22. Правовращающий
N-(1-этил-2-пирролидилметил)-7-метил сульфамоил-1 ,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 82 г
7равовращающего 1-этил-2-аминометилпирролидина, 600 мл хлороформа и постепенно при 5-1 добавляют 160 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан.-5-карбоновой кислоты,-, После добавления 1 л воды хлороф отгоняют и остаточный раствор фильт руют. Основание осаждают добавление 60 мл 20%-ного аммиака, Образуювйес кристаллы высушйвайт, промышают вод а затем сушат. Получают 162 г право вращакндего N-{l-9тил-2-пйpponaдиnмe тил} -7-метилсульфамоил 1,4-бёнзодйо сан-Б-карбоксалшда (выход 66%,т.пл. 136-137 С) . -, Пример 23, Левовращаюций N- (1-этил-З-пирролидилметил) -Т-ме тилсульфамоил-1,4-бензодиоксан 5-карбоксамид, -По методике, аналогичной методик описанной 6 примере 22, 82 г левовращающего 1- этил-2-аМиномётилпирро лидина вступает в реакцию d 1$S г хлора нгидрида 7-метЬлсульфамоил-1,4 -бензодиоксан-5-карбойойой кислоты с получением l5l г ле1О6раща оадёго N- (1 -этил-2-пирройидйлметил) -Т-мйтилсульфамоил-1,4--бен9одиоксан-$ - -карбоксамида (выход 62%, т.ЛЛ. 136 ) , Пример 24, ЛевовраМающий . N- (1-аллил-2-пирролидилметил) -7-мёгилсульфамоил-1,4-бензоди6коан-5-карбоксамид, , В закрытую колбу, снаёйенйуюМешалкой и термометром, вводят 85 г левовращающего 1-аллШ1-2-с1миномЪ- тилпирролидина, бЮ мл хлброформа и постепенно 178 г хлорангидридй 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температу ре 5-10 С. После перемешивания смеси добавляют 1,2 л воды, после чего хлор9форм отгоняйт. Остаточный раствор фильтруют, а затем.осаждают основание добавлением 70 мл 20%-ного аммиака. Образу щиася кристаллы высушив,ают и промывают-водой. . После перекристаллизации из этил ацетата получают 117 г левоврагаающего К-(1-алЛйл-2-пирролидилметйл) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан -5-карбоксамида,выход 49%, т.пл. 10 ), П р и м е р 25. Правовращающий N-(1-аллил-2-пирролидилметил)-7-метиЛсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбокс&мид. . . По методике, описанной в примере 24, проводят реакцию 84 г правовращающего 1-аллил-2-аминометилпирролидина с 175 г хлорангидрида 7-метилсульфамоил-1,4-бензрдиоксан-5-карбоновой кислоты с получением (после очистки) 125 г правовращающего N-(1-аллил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан -5-карбоксамиДа (выход 52/6%, т.пл. 104-105°С). П р и м е р 26, Правовращающий Н-(1-метил-2-пирролидилметил)-7-метилсульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид, 1 В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 61 г правовращающего 1-метил-2-а)шнометилпирролидина, 4б5 мл хлороформа и по частям 155 г хлорангидрида 7-метилсульфамдил-1 4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5-10 С, После перемешивания смеси И добавления 1850 ип воды хлороформ отгойяют к остаточный раствор фильтруют. Основание осаждают добавлением 65 МП 20%гНогр аммиака. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают и сушат, Получают 154 г правовращающего N- (1-м тил-2-пирролидилметил)-7-метиЛсуЛьфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбрксамида (выход 78,5%, т.пл, а87-188 с). . : П р и м е р 27, Левовра1аающий N-(1-метил-2-пирролидилметил)-7 метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, . ПО методике, описанной в примере 26, проводят реакцию 71 г левовращающего 1-метйл-2-аминометилпирролидина с 180,5 г хлорангидрида 7-метилсульфонил-1,4-бёнзодиоксан-5 Карбоноврй кислоты с получением 175 г левовращающего N- (l-мeтил-2-ПИppoлидилмeтил) -7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 77%, т.пл, 187-187,. П р и м е р 28. Н-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-метилсульфамоил-2Н-3, 4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид. 8-Хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензрдиоксепин-6-карбоновая кислота. В закрытую колбу, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 1092 мл хлорсульфоновой кислоты, и по частям добавляют 106. г 2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты при температуре . Смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего ее выливают на лед. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают 146 г 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислрты (т.пл. 114-115°С,выход 91%). 8-Метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновая кислота. В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят. 233 г водного раствора метиламина, а затем по частям 146 г 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-Карбоновой кислоты при температуре 5-1 . Смесь перемешивают, и осадок растворяют в воде. Раствор фильтруют и обрабатывают 150 мл концентри рованной соляной кислоты. Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 122 г 8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бeнзoдиoкceпин-6-кap6oнoвoй кислоты (т.пл. 145-146.С выход 78%), 5Саорангидрид 8-метилсульфамоил-г -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепйн-б-карбоновой кислоты. В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 220 г хлористого тионила и 177 г 8-метилсульфаМЭИЛ-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодисз1 сепин-6-карбоновой кислоты. Смесь нагревают, а -затем избыток хлористого тионила отгоняют под вакуумом. Получают 188 г хлорангидрида 8-метш|сульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,4-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (т.пл. 93-94°С, выход 100%). N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-метилсульфамоил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамид, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 79 г 1-этил-2-аминометилпиррол{;1ДИна, 750 мл метилэтилкетона и постепенно 188 г хлорангилрида 8-метилсульфамои -2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты при температуре . Осадок хлорангидрида высушивают, промывают метилэтилкетоном и сушат. После перекристаллизации из метилового спирта хлоргидрат растворяют в 850 мл воды. Раствор фильтрую а затем основание осаждают добавлением 60 мл 20%-ного аммиака. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают водой, а затем сушат. Получают 180 г N-(1-этил-2-пирролидилметил)-8-метилсульфамоил-27-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида {выход 63,8%, т.пл., 144-145 С) . Пример 29. Хлоргидрат-К-(1-этил--2-пирролидилметил) -2,3-метилен диоксибензамида. В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 134 г 1-этил-2-аминометилпирролидина, 950 мл хлороформа и постепенно 183 г 2,3-метилендиоксибензоила при температуре . После добавления 1 л воды хлороформ отгоняю;т, после чего остаточный растворфильтруют., После добавления 120 мл 20%-ного аммиака и экстрагирования эфиром эфи ный растворг высушивают над карбонато Калия, а затем эфир отгоняют. Полученное основание растворяют в 300 мл ацетона, а затем добавляют раствор 34 г хлористоводородной кислоты в 330 MJl ацетона. Осадок хлоргидрата высушивают, промывают ацетоном, а затем сушат. После перекристаллизации из изопр пилового спирта получают 154 г хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-2, З-метилендиоксибензаг ида (выход 49,7%, т.пл. 126,5-128,) . Пример 30. 4-(1,4-Бензодиок- s сан-7-этилсульфонил-5-карбонил)-1,4-диазабйцикло(4,3) нонан.1 В однолитровую закрытую колбу вводят 41,5, г 1, 4-диазабицикло-(4, 3,0) - 2 -нонана и 300 мл хлороформа. Смесь охлаждают до , а затем g небольшими частями добавляют 87 г. Хлор ангидрида 7-этилсульфамоил-1,4-бензо- диоксан-5-карбоновой кислоты. После И перемешивания смеси при температуре и окружающей среды добавляют 5 г активи- рованного угля, После фильтрования и удаления J хлороформа маслянистыйостаток растворяют в воде, а затем добавляют 30 мл 20%-ного аммиака. Полученный остаток высушивают, а затем перекрис- ™ таллизовывают из ацетона. Получают 40 г 4-(1,4-бензодиоксан-7-этилсульфонил-5-карб6нил)-1,4-диазабицикЛо (4,3,0)нонана (выход 35%, т.пл, 147 С). Пример 31, Хлоргидрат-5(4-метил-1-пиперадинил)карбонил)-7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида. 7-Нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 160 мп уксусной кислоты, 160 МП уксусного ангидрида и 100 г 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают и добавляют раствор 40 мл азотной кислоты в 40 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 4(), а затем охлаждают. Кристаллы отфильтровывают, высушивают, промывают и crfoBa высушивают. Получают 34 г 7-НИТРО-1,4-бензодиоксан-5-кар боновой кислоты (т.пл. 24б°С, выход 27%). Хлоргидрат 5- (4-метил-1-пиперазинил)-карбонил -7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоКС 1Мида, .г В закрытую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и термомет| ом, вводят 22 мл воды, 22,5 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кйгслоты и 10,5 г триэтиламина, Смесь охлаждают до 10°С, а затем добавляют 14 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты. Смесь перемешивают, что сопровождается повышением температуры. Образующееся маслянистое вещество охлаждают до , добавляют 11 г N-метилпиперазина, а затем смесь переме1|ивают, что вызывает повыиение температуры. Образующиеся кристаллы промывают водой. Получают 20,5 г 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил -7-нитро-1,4-бензодиоксана (выход 66,7%, т.пл. 218°С), 20,5 г полученного основания обрабатывают раствором 6 мл хлористоводородной кислоты (уд.вес. 1,18) в 100 мл воды. Кристаллы, образующиеся
при охлаждении, промывают водой, а затем высушивают. Получают 20,5 г хлоргидрата 5-((4-метил-1-пиперазинил -карбонил -7-НИТРР-1,4-бенэодиоксана (выход 89,4%,т.пл. ) ,
Пример 32. Хлоргидрат 5- 5 (4-метил-1-пйперидинил)-карбонил -7-(1-адамантилсульфонил)-1,4 бензодиоксана.
7-(1-Адамантил)сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. л В закрытую колбу, снабженную ме шалкой и термометром, йводят 187,5 г хлоргидрата адамантиламина, 500 мл соды и 1000 мл триэтиламина. Затем при температуре ниже добавля- «. ют 280 г 7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь Перемени вают при температуре окружающей среда и нагревают с 1,5 л дихлорметана. Органическую фаэуо дёЯяйт, а растворитель удаляют. Остаток об- 2и -рабатывают 1200 мл хлористоводородйЬй кислоты, а затем осадок раство : яют в 1200 мл воды и 120 мл соды. . iPacTBOp фильтруют и обрабатывают
1$0мл хлористоводородной кислоты. 25 Кристаллы высушивают, промывают и сушат. Получают 200 г 7- 1-адамантил) с:ульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбо.ifOBOft кислоты (т.пл. 205с, выход
51%Т. . , 30
Хлоргидрат- 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбинил -7-(1-адамантил)Сульфамоил -1,4-бензодиоксана. . : В закрытую колбу емкостью 1л,
снабженную мешалкой и термометром, эйвЬдят 500 мл диоксана и 43 г 7-(1-адайанти.л) -сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. После Г1ё мёшивания смеси добавляют 12,5 г
триэтиламина, а затем небольшими количествами 17 г изобутилового эфира 40 хлор муравьиной кислоты
После перемешивания смеси при темПе&атуре вводят раствор 14 г Н-йётилпйперазина в 50 мл диоксана. Смё перемешивают, а затем охлаждают.45 Образующийся хлоргйдрат. триэтиламина удаляют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом, а затем растворяют в ЗОО-мл воДЫ, Добавляют 15 мл хлористоводородной кислоты, после чё- 50 го раствор обрабатывают 20 мл, аммиака. Об рааующЙйСй продуктрастворяют в 500 мл кипящего этанола, и раствор фильтруют в горячем состоянии. К фильтра;ту добавляют раЬтвор с хлористоводородной кислоты в абсолют|НОм этаноле до рН 1.
Образующиеся Кристаллы высушивают, промывают этанолом и сушат. Получают. 37 г хлоргидрата 5-(4-метил-1-пипера-зинил)карбонил -7-(1-адамантил)суль- 60 фамоил -1,4-бензодиоксана (выход 58%, т.пл. 250°С).
Пример 33. Хлоргидрат Ы-(пиперйдиноэтил)-7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.65
7-АМИНО-1,4--бензодиоксан-5-карбовая кислота. .
56 г 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты,- 560 мл абсолютного этанола и никель Ренея вводят автоклав,после чего туда вводят водород под давлением 65 кг/см и при нагревании. Смесь затем перемешиваю при и обрабатывают раствором 50 мл каустика в 450 мл воды. Раств фильтруют и обрабатывают 50 мл хлористоводородной кислоты. высушивают, промывают водой, и сушат. Получают 36,5 Г 7-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 220С, выход 75%) .
7-ХЛОР-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 49 г 7-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 200 мл воды и 50 мл хлористоводородной кислоты. Смесь охлаждают до 5°С, а затем Добавляют раствор 17,5 г нитрита натрия в 38 . Суспензию затем выливают в раствор 20 г хлористой меди и 75 мл хлористоводороднойкислоты. Осадок высушивают, промывают и растворяют, в растворе 42 г бикарбоната натрия в 420 мл воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 100 мл хлористоводородной кислоты. Получают 50 г 7-ХЛОР-1,4-бензодйоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. , выход 92,7%).
5(лорангидрид 7-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром и холодильником, вводят 32,2 г 7-xлop-l,4-бeнзoдиoкcaн-5-кapбoнoвoй кислоты и 6,4 мл хлористого тиОнила, Смесь кйпятят с об гатным холодильником, а затем избыток хлористого Тионила фтоняют под вакуумом. Получают 35 г слор-. ангидрида 7-хлор-1,4-бензодиЪксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 140С,
выход 100%.,; ., ;: , : : il
Хлоргидрат N-(пиперидиноэтил)-7 хлор-1,4-бензодиоксана.
В закрытую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят 150 мл метилэтилкетона и 22 г N-(аминоэтил)-пиперидина. Смесь охлаждают, а затем добавляют суспензию 35 г хлорангидрида 7-хлор-1,4-бензоди6ксан-5-карбоновой кислоты в 200 мл метилзтилкетона при температуре 15-20с.
После перемешивания,образовавшиеся кристаллы высушивают, а затем промывают метилэтилкетоном. Получают 35 г хлорангидрида Ы-(пиперидиноэтил)-7-ХЛОР-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 64,5%, т.пл. ). .
Пример 34. Ы-Бутил-7((1 -адамантил)сульфамоил -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамид.
В закрытую колбу емкостью 2 л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 500 мл диоксана, 50 мл водеа, 40 г 7-(1-адамантил)сульфамоил -1,4-бензодиоксан-5-карбоновой киолрты и 12,5 триэтиламина. Раствор перемешивают при температуре окружавшей среды, после чего добавляют 17 г изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты.
Смесь перемеишвают, а затем вводя 10 г бутиламина. После перемешивания смеси диоксан удаляют.
Остаток растворяют в 200 мл воды в горячем состоянии. Кристаллы, образующиеся при охлаждении, промывают водой, высушивают и снова растворяют в 250 мл ацетона при температуре кипения. Раствор отфильтровывают в горячем виде. Кристаллы, образующися при охлаждении, высушивают,промывак)т и сушат. Получают 26 г N-бутил-7-С (1-адамантил) -сульфамоил -1,4-бенэодиоксан-5-карбоксамкда (т.пл. , выход 46,4%) ..
Пример 35. Оксадат-Н-(1-этил-З-пирролидилметил)-8-метокси1,4-бензодиоксан-5-карбокс амида (т.пл. , выход 46,4%).
Пример 35. Оксалат Ы-(1-эти-2-пирролидилметил)-8-метокси-1,4 бензодиоксан-5-карбоксамида.
8-Метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота. ,
В закрытую колбу, снабженную мешалкой, термометром, и трубйой для ввода азота, подают 171,5 ,3-диокси-4-метоксибензойной кислоты, 515 мл спирта, 280 мл каустика и 175 г дибромэтана. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем охлаждают и выливают в 2,8 л воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 85 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. После перекристаллизации из диметилформамида получают 110 г 7-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 224-226 С выход 57%).
Хлорангидрид 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 391 г хлористох о тионила и 138 г 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при 50-55С, и избыток хлористого тионила отгоняют под вакуум
Получают 151 г хлоргидрида 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой. кислоты (выход 100%).
Оксалат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешакой и термометром, вводят 87 г 1-эти
-2-аминометилпирролидина и 775 мл метилэтилкетона, а затем по частям добавляют 155 г хлоргидрида 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 5 -10°С. После пере мешивания смесь растворяют в 1500 мл воды и метилэтилкетон отгоняют. Остаточный раствор фильтруют а затем обрабатывают гидроокисью натрия. Маслянистый слой деканти эуют, а затем экстрагируют дихлормеtaHOM. Раствор высушивают над карбонатом калия, а затем дихлорметан отгоняют под вакуумом.
Получают 224,5 г М-(1-этил-2-пирролидилметил)-8-м©токси-1 4-бензодиоксан-5-карбоксамида,
197,5 г основания растворяют в 760 мл абсолютного спирта, а затем добавляют 67 г щавелевой кислоты в абсолютного спирта. Образующиеся кристаллы высушивают, промывают абсолютным спиртом,.а затем сушат.
Получают 208,5 г рксалата N-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 82%, т.пл, 129-130С),
Пример 36, Ы-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-метокси-7-сульфамоид-1,4-бензодиоксан-5-карбоксами
8-Метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В закрытую колбу, снабженную ме иалкой, термометром и холодильником, вводят 1045.мл хлорсульфоновой кислоты, а затем по частям 110 г 8-метокси-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при 5-10с,
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем ее выливают в лед. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают г 8-метокси-7-хлорсульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (выход 98%) . .- :
8-Метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота,
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 300 г 34%-ного аммиака, а затем по частям 159 г 8-метокси-7-хлорсульфонил- -1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 0-5°С, Смесь перемешивают, а затем осадок растворяют в воде. Раствор фильтруют и обрабатывают 280 мл концентрированной СОЛЯНОЙ кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 118 г 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (Т..ПЛ. 247-248с, выход 82%) .
Метиловый эфир 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты,
в закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 396 г метанола, а затем при охлаждении добавляют 114,5 г 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бенэодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают при кипячении с о6paiHHM холодильником, а Э;атем выливают в 485 мл воды и 40 гкарбоната натрия. Осадок высушивают, npONtta и cytuaT. Получают 110,5 г метилового эфира 8-метокси-7-сульфамои -1,4-бензодиоксан-5-карбоноврй кислоты (т.пл. 202-203°С, выход 9;2%) . N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бенэодиок .бан- -карбоксамид, В закрытую колбу вводя;г 150 г 8-метокси-7-сульфамоил-1,4-бейэодиоксан-5-карбоксилата и 750 мЛ этилен гликоля .После |5абтворения добавляй 127 г 1-этил-2-аминометилпи|рролиди на, и смесь нагреванзт при 50 С. Остаточный раствор растворяют в 2л води и подкисляют 120 мл уксусной кислоты. Образующийся осадок высуши вают, промывают водой и сушат. Затем осадок снова растворяют в 915 мл горйчей воды. Раствор фильтруюТ|г а йснЬаание осаждают аквадаком Осадок выс оиибают, промывают ёодой и сушат. Получают 144 г Н-(1-этил-2-пирролидилметил)-8-мбтокси-7-сульфамоил-1,4-бензодИрксан-5-карЗоксамида (выход 73%,т.пл. 110ИЗ С). ....,-..-.-.-J....:,,;,.. .; . П р и к е р 37. 4-(1,4-БенЭОДио сан-5-карбонил)-1,4-диазабицикло (4,3,0)нСНаН...-..-.,...,--..; в закрытую колбу, снабженную мешал11:о 1 и термометром, вводят 63 г 1,4-Диаз,абицикло(4:,3,0) нонан и 400 м хлорофЬ:рКа и по частям добавл)яют 50 хлорангидрид 1,4-б,eнзoДиoкcaн(-5-кap6b;нplЗpЙ кислоты при теМперату ре lO Cv-: ;.- . - - : смесь перемешивают при тем пера,туре окружающей среды, и Добавляют воды, ПосЯе подкисления уксусйой кифлотой до рН 4, добавления сажи и фильтрования п1рддукт осаждаю г аммиаком...; ;. а .и Йрбле экстрагирования дихлормета.ном jpacTBop ййсушйвают и фильтруют. РастззЬрйтель удаляют под вакуумом, и полученный продукт подвергают очистк перекристаллизацией из этанола. Полу чакэт 50 г 4- (1,4-бензодиоксан-5-карбонил)-1,4-диазабицикло(4,3,0)нонан (выход 69%, т.пл. ). . Пример 38. N-Бeнзил-7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5гкарбЬксамид. 7-Диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мл воды, 100 мл диэтиламина и 200 мл триэтиламина, а затем по частям добавляют 140 г 7-хлорсульфонил-1,4-бёнзодйоксан-5-карббновой кислоты при температуре 20-30°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем добавляют 500 МП воды. Раствор фильтруют и обрабатывают 300 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 117 г 7-диэтилсульфамоил-1,4-бензрдиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл, 149С, выход 74%) . : Ы-ВензиЛг7-диэтИЛсульфамоил-1,4-б нзрдиоксаН-5-карбЬксамид. S закрытую крлбу, снабженную мешгшкой и термометром, 1эводят 37,8 г 7-диэтилсульфа1У1рил-1 / 4 бензодиоксан-5-карбонойой кислотыг 40 мл зода, 12,5 г триэтиламина и 120 мл ацетрна,- ;/. - v-/--., --:-,. . .- . СмбсьРйлазедают ЯР примерно 1015 0, а затем добавляют 17,2 г изобутилрвогр эфира хлбрмуравьиной ккспогы. . ,: . ,::,-, После добавления при температуре 15-20 С 14,1 г бензилдиамина и переМешнвания смеси образующиеся кристаллы высушивают; промывают водой, а затем подвергают очистке перекристаллизацией из этанбла. Получают 33 г Н-бензил-7-диэтилсульфамойл-1,4-ё5ензодиоксан-5-карбоксамида (выхоД 68%,т.пл, ). П р и мер 39. K-(l-Бeнзил-4-Пипepидил ) -7-метилСульфамоил-1,4-бензрдиоксан-5-карбоксамид. В закрытую колбу, снабженную мешалкой и Tepj jMeTpoM, вводят 70 мл воды, 68,5 7-метилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбонрвой кислоты, 25,5 г триэтиламина и 200 мл ацетона, а затем при температуре 15-20 О добавляют 34,5 г изобутилового эфира хяррмуравьиной кислоты. . Йосяе добавления при температуре 15-20°С 32 г 1-бенэил-4-аминопиперидина и перемешивания смеси образующиеся кристаллы высушивают, промывают ВОДОЙ, а затем сушат. Образующийся продукт подвергают Ьчисткё обработкой раствором соляной кислоты с последующим осаждением гидроокисью натрия. Осадок высушивают, промывают водой и сушат. Получают 76 г N-(l-бeнзил-4-пиперидил)-7-метилсульфамоил-1,4-бензодйоксан-5-карбоксамида (выход 68%, т.пл. . П р и м .е р 40. Ы-(1-Адамантил)-1,4-бенз6дйоксан-5-карбоксамид. .В закрытую колбу, снабженную меалкой и термометром, вводят 2QO мл лороформа и 37,5 г адамантиламина, а затем добавляют по частям 50 г хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-кар боновой кислоты при температуре . После перемеимвания при температуре окружающей среды добавляют 1500 мл воды, а ёатем хлороформ удаляют под вакуумом. Основание, осажденное аммиаком, экстрагируют дихлорметаном. После удаления растворителя остаток растворяют в этанольнон растворе хлористого водорода. Образующиеся при охлаждении кристаллы высушивают, промывают, а затем сушат. Получают 20 г N-(1-адамантил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 25%, т.пл. .
Пример 41. Фосфат N-{1-бензил-2-пиррояилилметил)-7-диэтилсульфамоил-1,4-бвнэодиоксан-5-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 40 мл воды, 37,8 г 7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксангЗ-карбоновой кислоты, 12,5 г триэтйламина и 130 мл метилэтилкетона/ а затем добавляют 17,2 г изобутиловрго эфира хлормуравьиной кислот1а при температуре 15-20 С.
После перемешивания смеси добавляют 25 г 1 бензил-2-аминометилпирролийина при температуре смеси 15-20 С.
Смесь перемешивают при температуре окружающей среды, а затем растворители удаляют. Остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и ЗОх) мл воды. После перемешивания растворитель декайтируют и cytdaT над сульфатом магния. Раствор фильтруют и растворитель удаляют. Полученное соединение растворяют в этаноле при температуре кипения и добавляют 18 г 85%-ной фосфорной кислоты. Образующие.ся при охлаждении кристаллы высушивают, прогувлвают охлажденным льдом этанолом, а затем сушат. Получают 56 г фосфата N-(1-бензил-2-пирролидилметил)-7-диэтилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 79,6%, т.пл. ).
Пример 42. Хлоргидрат N-(1.-бензил-4-пиперидин)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 200 мл хлороформа и 50 г 1-бензил-4-аминопиперидина. При температуре 5-10с « добавляют 50 г хлорангидрида 1,4.-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
После перемешивания смеси при температуре окружающей среды растворитель удаляю;г под вакуумом, и остаток рас творяют в 300 мл воды. После осаждения основания добавлением воду Удаляют, и полученный продукт обрабатывают соляной кислотой. Получают 75 г хлоргидрата N (1-бензил-4-пиперидил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (выход 77%, т.пл. .
Пример 43. Хлоргидрат N-(1-этилпирролидилметил)-8-этилсульФОНИЛ-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоксамида.
8-Меркапто-2Н-3, 4-;ЦИгидро-1,5-бензодиоксепин-6-кар%оновая кислота;
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят раствор
106 г 8-хлорсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбонозой кислоты и 159,5 г олова в 273 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при нагревании при 40-45°С, а затем в добавляют 705 мл концентрированной соляной кислоты. После нагревания при 55-6О с раствор охлаждают. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 65 г 8-меркапто-2Н-3,4-дигидроj -1, 5-бензодиоксепин-6-карбоновой Кйс лоты (т.пл. 99,5-100С, выход 80%) .
8-Этилтио-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновая кислота В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 86 г 8-меркапто-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты, 152 мл воды, 76 мл соды и 58,5 г этилсульфата. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем ее
0 охлаждают. Добавляют 150 мл воды, после чего раствор фильтруют и обрабатывают 60 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают 88 г 8-этилтио-2Н5 -3.4-дигидоо-1,5-бензолиоксепин-6-карбоновой кислоты (т.пл. 66-67С, выход 91%) .,j
8-Этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновая
кислота.
в закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 88 г 8-этилтио-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты в 528 мл уксусной кислоты, а затем по частям добавляют 210 мл перекиси водорода. Раствор нагревают, и уксусную кислоту удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в 180 мл воды и охлаждают. Осадок высушиёают, промывают и сушат.
Получают 90 г 9-этилсульфонил-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (т.пл. 142-143 с, выход 91%) .
Хлорангидрид 8-этилсульфонил-2Н, 4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6.-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную холодильником, вводят 75 г хлористоготионила и 90 г 8-этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты. См,есь нагревают при 45-50°С и избыток хлористого тионила удаляют под вакуумом. Остаток обрабатывают петролейным эфиром, а затем высушивают, промывают и сушат. i
Получают, 94 г хлорангидрида 8-этилсульфонил-2Н-3,4-ДИГИДРО-1,5-бензодиоксепин-6-карбоновой кислоты (т.пл. 105-110 С, выход 98%).
Хлоргидрат N-(1-ЭТИЛ-2-ПИРРОЛИдилметил)-8-этилсульфонил-2Н-3,4,-дигидро-1,5-бензодиоксёпин-6-карбоксамида.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 39,5 г
1-этил-2-аминометилпирролидина в
282 мл хлороформа, а затем по частям добавляют 94 г хлорангидрида 8-этилсульфонил-2Н-3,4-ДИГИДРО-1, 5г-бензодиоксепин-б-карбоновой кислоты при температуре . Смесь нагревают, а затем выливают в воду. Водную фазу охлаждают, фильтруют и обрабатывают 30 мл соды. Осадок экстрагируют дихлорметаном, и органическую фазу высушивают над карбонатом калия. Растворитель отгоняют, остаток ряют в изопропиловом спирте и обрабатывают раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте . Осадок высушивают, промывают спиртом и сушат. Получают 98 г N-(l-этил-2-пиpp6лидилмeтил) -8- этилсульфонил-2Н-3,4-дигидро .-1,5-бензодиоксепин-гб-карбркса;миДа (т.пл. 141-142 0, выход 73%).
Пример 44. 5- t {4- Метил-1-пиперидинил)карбойил)-б 7-дибром-8-нитр-1,4-бензодиокра.н.
б,7-Дибр,ом-1,4-бензодиоксан-5-карбонова Я кислота i :
в закрытую колбу, снабженную мешалкой, воронкой для введения реагентов и холодильником, вводят 1440 мл уксус ной кислоты I 360 г 1,4-бензодиоксан-5-карбоновоЙ киСЛоты. .Смесь нагревают до 55°С,а затем добавляют по частям раствор 700 г брома в 360 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до 120С, а затем охлаждают до 15°С.Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и сушат. Получают 332 г 6,7-яибром-1,4-бензодиоксан-5-карбонрвой кислоты .(т.пл. 212°С) . Структура подтверждена анализом ЯМР.
б,7-Дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота.
В.закрытую колбу вводят 166 г 6,7 -дибром-1,4-бензодиоксан-5-карбонову кислоту и 500 мл уксусной кислотй. Смесь нагревают до 37°С, а затем добавляют раствор .60 мл азотной кислоты (уд.вес 1,49) в 60 мл уксусной и серной кислот сВ качестве катализатора. После нагревания при .смесь выливёаот в холодную воду при перемешивании. Осадок высушивают, промывают водой и сушат. Получает 107 г 6,7-диброМ 8-нитро-1,4-бейзодиоксан-5-кар.боновую кислоту (. ) . 1Сислоту подвергают очистке обработкой раствором 50 г бикарбоната натрия в 50Q мл воды и о.саждением хлористы и водородом. Осадок высушивают, промывают и сушат. Получают кристаллы (т.пЛ. , .выход 61%). Структура подтверждается анализом спектра ЯМР.
Хлорангидрид 6,7-дибром-8-нитро i,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты.
В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 96 г 6 ,7-дибром-8-нитро-1, 4-бензодиоксам
-5-карбоновой кислоты и 200 мл хлористого тионила. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником, а затем избыток хлористого тионила удаляют под вакуумом. Остаток растворяют в 100 мл изопропилового эфира, а затем растворитель удаляют и продукт высушивают на воздухе. Получают 91 г хлорангидрида 6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. , выход 91%) .
5-t(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил -б,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан.
В закрыту о колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 400 метилэтилкетона и 11 г метилпиперазина. Смесь охлаждают до , Затем добавляют по частям 41 г хлорангидрида 6,7-дибром-8-нйтро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре ниже . После перемешивания смеси кристаллы высушвают, Промыва1ют метилэтилкетоном и сушат, а затем растворяют в воде и повторно осаждают добавлением 50 мл 20%-ного аммиака. Кристаллы высушивают, промывают водой и сушат. Получают 33 г 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил -6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксана (т.пл. 164°С, выход 69,6%).
Пример 45. Ы-(1-Этил-2-пирролидилметил) -6,7-дибро1 1-8-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
Аналогично, но заменяя метилпиперазин на 1-этил-2-аминометилпирролидин, получают N (1-этил-2-пирролицилметил)-6,7-дибром-8-нитро-1,4-бензодиоксан-З-карбоксамид (т.пл.. 213 С, выход 65%).
Пример 46. Ы-(1-этил-2-пирролидилметил) -8-амино-1., 4-бензодиоксан-5-карбоксамид.
К 8-АМИНО-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоте, 100 мл соды и 10 г палладированного. угля вво- g дят водород под давлением 40 кг/см при нагревании до . Смесь фильтруют, а затем обрабатывают 95 мл хлористоводородной кислоты. Осадок высушивают, промывают и сушат.Получают 42 г 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кисЛоты (т.пл. 186°С, выход 83,7%). ;
N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид..
По методике, опи.санной в примере 2, 42 г 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты нагревают с метанолом,, и полученное соединение обрабатывают 33 г 1-этил-2-аминометилпирролидина, а затем раствором 13 г хлористоводородной кислоты в безводном спирте. Получают 49 г дихлоргидрата N-(1-этил-2-пирролидилметил)-8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл, ПЗ°С, выход 60%) , Пример 47. 5- {4-Метил-1-пиперазинил)карбонил -8 хлор-1,4-бензодиоксан. 8-Хлор-1,4-бензодиоксан-5-кар6оновая кислота, В закрытую колбу, снабженную мешалкой и термометром, вводят 29,3 г 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 30 мл хлористоводородной кислоты. Смесь нагревают до , а затем охлаждают до .5°С и до бавляют по частям раствор 10,5 г нитрита натрия и 20 мл воды при температуре 5-10 С. Смесь перемешивают а затем выливают в раствор 12 г хлористой меди в 45 мл соляной кислоты (уд.вес 1,18) при температуре ниже . Осадок высушивают, промывают соляной кислотой и водой, а затем растворяют в 200 мл воды и 25 г бик брната натрия. Раствор фильтруют и обрабатывают соляной кислотой. Осадо высушивают, промывают водой и сушат Получают 20 г 8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты т.пл. , выход 62%) . 5-(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил -8-хлор- 1,4-бензодиоксан. По методике, описанной в примере 33, 20 г 8-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты обрабатывают хлористым тионилом, и полученный ангидрид 8-ХЛОР-1,4-бензодиоксан-5-кар боновой кислоты (т.пл. ) обрабатывают 10,5 г метилпиперазина. Получают 14 г 5-(4-метил-1-пипёразивил)-карбонил -8-ХЛОР-1,4-бензодиоксана (т.пл. 2бОс с разложением, выход 50,5%) . Пример 48. Ы-(4-Этил-2-пирролидилметил)-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 8-Ацетамидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота. . В закрытую колбу вводят 43 г 8-амино-1,4-бензодиоксан-5-карбонов кислоты и 72 мл уксусной кислоты, а затем по частям добавл яют 24,5 мл уксусного ангидрида. Смесь нагреваю при бО-ТО С, а затем охлаждают. Оса док высуишвают, промывают уксусной кислотой и водой и сушат. Получают 44 г 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. , выход 84%) . N-(1-Этил-2-пирролидилметил)-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбо -самид. По методике, описанной в примере 31, 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту обрабатаваютизобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и 1-этил-2-аминоме тилпирролидином. Получают N-(1-этил-2-пирро лидилметил)-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. Структура по тверждена спектром ЯМР. Пример 49. N-(Диэтиламиноэтил)-7-нитро-8-ацетамино-1,4-бенэо-. диоксан-5-карбоксамид. В закрытую колбу вводят 42 г 8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 75 мл уксусной кислоты и 75 мл уксусного ангидрида, а затем добавляют раствор 17,5 мл азотной кислоты (уд.вес 1,49) в 17 мл уксусной кислоты, что приводит к повышению температуры. После райтворения и кристаллизации добавляют 50 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при 40-45 с, а затем охлаждают до 20°С. Осадок высушивают, промывают уксусной кислотой и водой и сушат, Получают смесь (1:1) 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиок.сан-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Выделяют 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту, а затем обработку проводят по способу, описанному в примере 31, изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и диэтиламиноэтиламином. Получают N-(диэтиламиноэтил)-7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. Структура подтверждена спектром МЯТ. Пример 50. N-(1-АЛЛИЛ-2-пирролидилметил)-7,8-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 7,8-АЗИМИДО-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота. В автоклав вводят 73 г смеси (1:1) 7-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты и 6-нитро-8-ацетамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 90 мл воды, 4,5 мл гидроокиси натрия, некоторое количество никеля Ренея и водород под давлением 50 кг/см . После окончания поглощения водорода никель ОТ фильтровывают, и раствор обрабатывают 12 мл соляной кислоты,- а затем раствором 3,5 г нитрита натрия в 10 мл воды при температуре 20-25°С. Полученный осадок высушивают,, промывают, а затем обрабатывают водным раствором гидроокиси натрия. Смесь подкисляют, а затем остаток высушивают, промывают и сушат. Получают 3 г 7,8-азимидо-1,4-бензодиоксан--5-карбоновой кислоты (т.пл. с разложением, выход 59%). N-(1-Аллил-2-пирролидилметил)-7,8-азимидо-1,4-бензодиоксан-ь-карбоксамид. 7,8-Азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту обрабатывают N-оксифталимидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Полученный карббксилат фталимида обрабатывают 1-аллил-2-аминометилпирролидином. , Получают N-(1-алЛил-2-пирролидилметил)-7,8-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид, структура которого подтверждена спектром ЯМР.
ш;
t
.;
31 Пример 51. N-{2-Пиримидйл) -б-хлор-1,4-бенэодиоксан-5-карбокса мид. .. . . 6-Нитро-1,4 бензодиоксан-5 карбо новая кислота, В закрытую колбу емкостью б л, снабженную мешалкой и термометром, вводят 1600 мл уксусной кислоты, 1600 мл уксусного ангидрида, 1000 г 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь нагревают до 40С и добавляют раствор 400 мл азотной кислоты в 400 МП уксусной кислоты. Пос ле введения указанных реагентов сме перемешивают при 40-45 С в течение 2 ч, а затем ее охлаждают до 5°С. Осадок высушивают, промывают 600 мл уксусной кислоты, затем водой и сушат при 40°С. Собирают 700 г 7-нитр -1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, структура которой подтвержден спектром ЯМР (т.пл. 24бС) . Маточны жидкости .разбавляют 25 л в6йайЧбл ченный осадок высушивают, промывают водой и сушат. Получают б-нитро 1,4 -бензодиоксан-5- карбоиовую кислоты (т.пл, 188°С). Хлоргидрат 6-амино-1,4-бензодиок сан-5-карбоксамида. . В автоклав вводят 195 г 6-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоново;й кислоты, 1950 мл этанола, ко /личество никеля Ренея, Смесь гидрируют под давлением водорода 35 кг/см при 60 С в течение 1 ч, затем охлаждают, никель отфильтровывают, и раст вор подкисляют 150 мл этанольного раствора хлористого водорода (23 г/Юр мл). Осадок отфильтровывают, высушивают. Получают.115 г хлоргидрата 6-амино-1,4-6ензодиоксан 5-карбоноврй кислоты (т.пл. 160 С, выход 57,5%). б-Хлор-1,4-бензодиоксан-5-кар оновая кислота. . , Вкруглодонмую колбу; /емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, вводят 58 г хлоргидрата 6-амино-1, 4-бенз о-диоксан-5-карбоновой кислоты, 116 мл воды. Добавляют 28. мл соляной кислот (удельный вес 1,18), и смесь охлаждают до температуры -5 С. Добавляют раствор 17,5 нитрита на рия в воды при температуре 0-5 С. Смесь перемешивают в Течение 1ч Добавляют 20 г хлористой меди мл соляной кислоты. Смесь остав ляют на ночь, а затем фильтруют.Осадок промывают водой, сушат при и подвергают очистке обработкой саже в щелочном растворе (200 и 25 мл едкого натра ) , а затем добавляют 25 мд соляной кислоты. Получают 40 г 6-хлор-1,4-бенз6диоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл, 162С, выход 74%). Хлорангидрид б-хлор-1,4-бензодиок сан-5-карбоновой кислоты. .
716523
32 В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, холодильником и термометром, вводят 56 мл хлористого тионила, 28 г 6-хлор-1,4-бензодиоксан-6-карбоновой кислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Избыток хлористого тионила удаляют отгонкой под вакуумом. Получают 28,5 г хлорангидрида 6-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. , выход 93%). N-(2-Пиримидил)-б-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и термометром, помещают 280 мл ме илэтилкетона, 13 г 2-аминопиримидина. Смесь охлаждают до , добавляют 28 г измельченного хлорангидрида 6-хлор-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, и перемешивают в течение 2 ч, что приводит к повышению температуры смеси до 20С. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают 30 мл метилэтилкетона, а затем растворяют в 250 МЛкипящей воды. Раствор обрабатывают 10 Мл едкого натра (36 Be) . После фильтрования получают 12 г продукта, который повторно кристаллизуют из 750 мл. этанола. После кристаллизации осадок отфильтровывают, промывают,, сушат. Получают 9,5 г N-(2-пиримидил)-6-хлор-1,4-еензодиоксан-5-карбоксамид. Аналогично получают 19,5 г 5-(4-метил-1-пиперазинил)карбонил -6-нитро-1,4-бензодиоксана (т.пл. , разл)., Пример 52, Н-Диэтил-7-циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 7-Циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновая кислота, В круглодонную колбу емкостью 1 л вводят 260 мл воды и 300 мл циклогексиламина. Добавляют по час-. тям влажную 7-хлор6ульфонил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты при температуре 20-30°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, а,затем раствор обрабатывают 30 г угля 3S, После фильтрования добавляют 300 мл соляной кислоты (уд.вес 1,18), Осйдок перекристаллизовывают, промывают водой, сушат. Получают 92 г 7-циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т.пл. 150с) . Ы-Диэтил-7-циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. В круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой и термометром, вводят 34,1 г 7-циклогексилсульфамоил-1,4-бензодиоксан-5-карбоновую кислоту, 35 МП воды и 10,5 г триэтиламина. Добавляют 100 мл ацетона, и смесь охлаждают до 10°С. Добавляют 14 г изобутилового эфира хлормуравьинрй кислоты и смесь выпвржинагот при riciiJOMomnBanHH в течение 30 мин при комнатной темпера- туре. Вводят 7 г диэтиламина при те пературе 15-20°С. После перемешивания в течение 3 ч растворитель удаляют пол вакуумом, остаток промывают водой, высушивают, растворяют в 1ЯО мл абсолютного этанола и обрабатывают 3 г сажи. После фильтрования и кристаллизации получают 23 Ы-диэтил-7-циклогексилсульфамоил-1, -6ензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл. 201C) . Пример 53. Хлоргидрат N-(4 -метил-7-пиперазинил)-7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида. Хлорангидрид I,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. В 1 руглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, вводят 112 мл хлористого тионила, 56 г 7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемеши вают и при нагревании добавляют 1 м димет.илформамида. После перемешивания в течение 1 ч при температуре К пения избыток хлористого тионила уд ляют перегонкой под вакуумом. Получают 61 г хлорангидрида 7-нитро-1,4 -бензодиоксан-5-карбоновой кислоты (т .пл. 108°С, выход около 100%). N-(4-Метил-1-пиперазинил)-7-нитр -1,4-бензодиоксан-5-карбоксамид. 33 г 1-амино-4-метилпипераэина растворяют в 630 мл мётилэтилкетрна Смесь охлаждают до и вводят по частям 61 г хлорангидрида 7-нитро-г -1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты. Смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем осадок отфильтровывают промывают 150 мл метилэтилкетона, Полученной продукт подвергают очистк превращением в основание (т.пл. 212° и обработкой .раствором хлористого водорода в этаноле. Получают 45 г N-(4-метил-1-пиперазинил)-7-нитро-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида (т.пл. 210°С с одним молем воды). П р и м е р 54. Хлорангидрид N- (1-аллил-2-пирролидилметил)-6,7-азимидо-1,4-бензодиоксан-5 карбокс мида. 1,4-Бензидиоксан-6,7-динитро-5-карбоновая кислота. В круглодонную колбу емкостью 500 мл, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 165 мП азотной кислоты (уд.Sec 1,49). Добавляют 90 г 1, 4-бензодиоксан-5-кар боновой кислоты при -10°С. Смесь вы держивают в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем добавляют 1 л воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат при , а затем подвергают очистке перекристаллизацией из уксусной кислотй. Со бирают 87 г 1,4-бензодиоксан-6,7-дигидро-5-карбоновой кислоты (т.пл. 211°С).I 6,7-Диамино-1,4-бензодиоксан-5- -карбоновая кислота, . Б автоклав емкостью 1 л вводят 135 г 6,7-динитpo-l,4-бeнзoдиoкcaн-5-кapбoнoвoй кислоты, 500 мл воды, 50 мл едкого натра, и гидрируют под давлением 80 кг в присутствии никеля Ренея. Смесь нагревают до в течение 2ч, а затем охлаждают, фильтруют, никель промывают на фильтре 200 мл воды и фильтраты соединяют. Образец подкисляют соляной кислотой с образованием дихлоргидрата 6,7-диамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, который отфильтррвыв ают, промывают, сушат (т,пл, 153с) , 6,7-Азимидо-1,4-бензоди6ксан-5-карбоновая кислота. Фильтрат, полученный как показано выше, вводят в двухлитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и термометром. Добавляют по каплям раствор 35 г нитрита натрия в 70 мл воды, при темпеоатусе 20-25 С. Кристаллизующийся продукт отфильтровывают, промывают водой, высушивают при . Получают 96 г 6,7-азимидо-1,4-бензодиЬксан-5-карбоновой кислоты (выход 87%). Структура подтверждена спектром ЯМР, 6,7-АЗИМИДО-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидокарбоксилат, 74 г б,7-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты, 1 л диметилформамида, 57 г N-оксифталимида, 74,5 дициклогексилкарбодиимида нагревают при 90°С в течение 30 мин. После охлаждения до кристаллы отфильтровывают, промываю 150 мл дйметилформамида. Фильтраты упаривают под вакуумом и остаток обрабатывают. 400 мл метанола. Осадок отфильтровывают, промывают и высушивают. Получают 80 г 6,7-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-N-фталимидо-карбоксилата (т.пл, вышэ 250°С, выход 65,6%). Хлоргидрат N-(1-аллил-2-пирролидилетил)-6,7-азимидо-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида. В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 92 г 6,7-азимидо-1, 4т-бензодиоксан-5-фталимидокарбоксилата, 500 мл диметилформамида. Добавляют 45 г 1-аллил-2-аминометилпирролидина и перемешивают при комнатной температуре в течение 2ч. После упаривания растворителя остаток брабатывают 500 мл горячего ацетона. После фильтрования к Фильтрату добавяют 60 мл этанольного раствора хлоистого водорода. Продукт отфильтроывают, промывают, перекристаллизовывают. Получают 50 г хлоргидрата - (1-аллил-2-пирролидилметил)-6,7-азимидо-1,4-бензодиоксан-5 -карбрксамида (т.пл. . Структура под тверждена ИК-спектром и спектром ЯМ . П р и м а р 56. 5-(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил -6,7-динитро-1,4-бензодиоксан, 6,7-Динитро-1,4-бенэодиоксан-5rN-фталимидокарбоксилат. В круглодонную .колбу емкостью 1 снабженную механической мешалкой и термометром, вводят 54 г 6,7-динитр -1,4-бёнэодиоксан-5-карбоновой кислоты и 400 МП диметилформамида. Добавляют при перемешивании 34,2 г И-оксифталймида и 44,4 г дициклогек силкарбодиимида. Смесь нагревают до в течение 30 мин, а затем охлаждают до . После фильтрования уменьшают объем фильтрата при п ниженном давлении,и остаток перекристаллизовывают из метанола. Полу чают 67,5 г 6,7-динитpo-l,4-бeнзoди pкcгaн-5rN-фтaлимидoкapбoкcилaтa (т.пл. 225°С, выход 81,3%). 5- (4-Метил-1-пиперазинил)карбонил - б -динитро-, 4-бензодиоксан. 67 г 6,7-динитро-1,4-бензодиокса -5-Ы-фталимидокарбсэксилата растворя в 46U мл диметилформамида. Добавляю 20 г Ы-метилпйпераэина, и смесь пер мешивают в. течение 2 ч. После упари вдния растворители подsiakyyMOM к остатку добавляют i л воды отфиль ровывак5т, перекристаллизовывают из диметилфбрмамида. Получают 40 г 5- (4-метилш1перазинил) карбонил j-6,7-динитро-1,4-бензодиоксана (т.пл. 254°С) . П м ё р 56. N-(1-ПИперидино пропил)- 6,7-диацетамино-1,4-6ензодз с)ксан-5-карбоксамйд.. По методике, описанной в примере 53, 6, 7-диацетамино-1, 4-бензодирксан-5-карбоновую кислоту (получаемую ацетилированием 6,7-диамино-1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты) конденсируют с 1-пиперидинопрЪпиламином в присутствии изобутиЛового эфира хлормуравьинбй кислоты Получают W-(1-пипериди нопропил)-6,7 :-диацетамино-1,4-бензодиоксан-5, -карбоксамид (т.пл. выше с разложением). ... . П р и м е р 57. 5-(4-Метил-1-пиперазинил)карбонил -7-амино-1,4-бензодиоксан. . До методике, описанной в примере 2, 7-aминo-l,4-бeнзoдиoкcaн-5-кapбoнoвyю кг1слоту обрабатывают метанолом, а зйтём проводят реакцию полученного сложного эфира с N-метилпйперазином. Получают 5-(4-метил-1-пиперазинил) карбонил -7-амино-1,4-бензодиоксан (т.пл. 170°С). Пример 58. Хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксаН-5-карбоксамида. По методике, описанной в примере 17, проводят реакцию хлорангидрида 1,4-бензодиоксан-5-карбоновой кислоты с 1-этил-2-аминометилпирролидином, и получают хлоргидрат N-(1-этил-2-пирролидилметил)-1,4-бензодиоксан-5-карбоксамида(т.пл. 149-150 С). Формула изобретения 1. Способ получения производных 2,3-алкилен-бис(окси)бен замидов общей формулы I fl где - алкиленовая цепь, R - атом водорода, С -С)-алкил или группа B-N: Ва где В - одинарная связь, С -с -алкиленовая цепь, R - атом водорода, Cj-rC алкил или В образуют с атомом азота, с которым они связаны, Пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, R - атом водорода, С -С j-алкил, низший алкенил, пиримидил, циклогексил Или бензил, или Е вместе с атомом азота, .с которыми они связаны, образуют пиперидиновое кольцо, R - атом водорода, С -С -алкил, адамантил, бензил или пиримидинил, R и RI - вместе с .атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновоё кольцо или диазобицккло (4,3,0)нонан, X - атом водорода или галогена, низшая алкоксигруппа, незамещенная или замещенная ацетилом аминогруппа, или нитрогруппа, Y - атом водорода или галогена, незамещенная или замещенная ацетилом аминогруппа, нитрогруппа, алкилсульфонил или сульфонилгруппа за 5 мешенная группой -}г f в которой Вз и Н - атом водорода, алкил циклогексил или адамантил, Z - атом водорода или галогена, аминогруппа, замещенная ацетилом или нитрогруппа, причем X и Y или Y и Z могут быть соединены через гетероатомы с образованием триазольного кольца, или их оптических изоеров, или их солей, о т л и ч а rout и и с я тем, что соединение о.бщей формулы 11 COD г..о 00, где Л, X, Y и Z имеют указанные зна чения, П-оксигруппа, атом галогена низшая алкокси-, низшая алкоксикарбонилоксигруппа, имидазолил или фталн Q дoкcигpyппa, подвергают взаимоде ствию с амином общей формулы III где R- и R имеют указанные значения, или с продуктом его взаимодействия с треххлорйстым фосфором с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде оптических изомеров. 2.Способ по п.1, о т л и ч а юm и и с я тем, что, в случае когда D-оксигруппа, процесс проводят в присутствии эфира галоидмуравьиной кислоты или имидазблида. 3,Способ ПО- п,1, отлича torn и и с я тем, что процесс проводят при температуре кипения реакционной среды. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Бюлер К., Пирсон Д. ,Органй 1ескиё синтезы. М., Шр, 1973, т,1Л с. 384.
