Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к новому способу получения как известных, та и новых 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо 1,2-а бензимидазола или их солей общей формулы „ .п R I Ч где К - алкил, бензил, фенил диа киламиноалкил; водород, метил; алкоксйгр водород, метил, водород, фенил, замещенны фенил; С1, Вг; 1, 2, которые находят и могут найти применение в качестве промежуточных продуктов для Синтеза, а также как биологически актив ные вещества. Соединения общей фор Ч% мулы л ч г л Ч1.5 V при R R R Н и соединение. R-J- R3 (I) с R СН, Н Описаны в литературе. Известен способ получения 9-метил-2 -фенил-2,3 -дигидроимидазо 1,2 -с| бензимидазола, заключающийся в дебензилировании 9-беизил-2-фенилймидазо tl/2-а бензимидазола металли ческим натрием в Аидком аммиаке, которое сопровождается восстановлением внешнего имидазоль.ного кольца, и дальнейшем алкилировании образующегося 9Н-2-фенил-2,3 -дигидроимидазо l, 2-{ бёнзимидазола в нейтральных условиях Однако этот способ многостадиен, трудоемок, а выход конечного соединения на последней стадии составляет 60%. Этим способом получено лишь одно вьвдеуказанное соединение (I). Известен способ получения 9-R-2, З дигидроимидазо 1,2-а бензимидазолов реакцией l-R-2-аминобензимидазолов с 1,2-дибромэтаном 2 и 3. . Однако этим способом получены всего два соединения: 9-этил- и 9-фенил-2,3-дигидроимидазо 1,2-: -оОбензимидазола. выходы их весьма низки и .составляют 27,4% и 13,8% соответственно. Известен также способ получения 9-R-2,3-дигидpoимидaзoCl 2-с1 бензигде К. - Е- им1еют вышеуказанные значения, ,. . . , . подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в среде бензола или хлороформа, выделяют промежуточный 1-Н-2-иМйно-3-{2-хлорэтил) бензимидазолйн и подвергают его термическо ци.клизации при 80-11б°С.

Причем процесс термической циклизации проводят в среде инертного растворителя. ;

Исходны 3- (2-ок1сиэтил) -2-иминобензимидазолина общей фо лулы:( 11) получают либо оксиэтилйрованием 2-аминобензимидаЭОЛОВ с noMOiftbto ; этиленхларгидрина/ либо вЬсстановленйем 3-4)eнaцил-2-и ИИo6eнзй вIдaзолинов и их солей борогидрйдом натрия в метаноле. ,

Оксиэтилирование лучше всего проводить сплавлением исзсодных : аминов с этиленхлоргид ияом или kHпя ением исходных рейгентов в таки4 растворителях, как диметилформамид и ксилол. Это позволяет значительно сократить время проведения реакции по сравнению с описанными методиками оксиэтилирования в спирте (30-60 мин вместо 10-45 ч), а в некоторых случаях увеличить выходы конечных 3-(2-оксиэтил)-2-иминобензимидазолинов.

Реакция хлорирования соединений общей формулы (11) успецшо протекае при действии хлористого тионила в

среде хлороформа или бензола. При этом, в отличие от используемого ранее метода, промежуточно образующиеся l-R-З (2-хлорэтил)-2-иминобензимидазолины выделяют из реакционной среды в индивидуальном виде.

Структура полученных соединений подтверждается данными элементного анализа , ИК-спектрами, а для известных соединений еще и сравнением 0 их температур плавления с таковыми, описанными в литературе.

В ИК-спектрах конечных соединений- (1), снятых в растворе хлороформа , Исчезают характеристические по5 лрсы поглощения групп NH и С N, нaблюдae « e в спектрах 2 имино-3-(2-хлорз тил) бейзймидазрлинов в областях 3350 - ЗЗЭО и 1635 - 1640 см-, соответственно/ и появляется полоса 0 поглслдения при 1б€0 -.1665 , которая от но (зитйя к пог ладе нию внутридакдаческой связи имидазоС, 2-ci)-бензимидa;з6Jp ногР ядра.

- П р и мер 1. Гидрохлорид 95 -этил-2,3-дигидроимидазо fl,2а бензимидазрла. ::.;;::.,::, ;, . -.

а) Гид1 охлорИд-2-1 №гно -3-(2-окси 3Тил)-1-этйЛй5 язймида-эода.Смесь

3,22 г/20 лшоль2-аминр 1-этилбензи мида:з;ола, 1,75 нл этилевхлоргидрина я В мл laam1 ч.

Охлаждают разбавляют вдвое смесью зфира и , осадок О1;фильтровывают.,прс 4ьЕва19т ацетоном. Вькод 4,4 г ХЭ,). Мелкие шелковистые 5 иголочки с т .пл. 1®С (из спирта), По литературным даннЕМ т,.

в) г-ЙMи|HO З-(2-xлopзтил)-l-этилбeM з.имидaзoлин i 0 К Зспе ии г (10 кмоль)

гидррхлр рйда 2-и «1йр-3 - (2-оксиэтил) -1-этйл6ензимнд«13Олййа в 10 мл суjrorb адpppф6p a бстрррйсио прибавляют 1 мл;хлористого-тириила. Овразовав5 Иийся рвстврр кштйтят 2. ч, охлаждают. Осадок гидррхлорцца 2-имино-Зг (2-хлррэтил) -Д этилбеизимидазолина (2.2.7 г) ртфильтровывают, промывают б:емэолс«4 Маточн1)1й раствор аривают, остатрк рбрабатывают . адетрном : осадрк отфильтровывают, выделяя Дополнительно 0,32 г соли. Об1ций выход гидррхлорида 2,59 г (количествбнный). Бедрснежные кристаллы с т;пл. 244-245°С (разложение, 55 из спирта с зФиром).

Найдено,%: С 50,7; Н 5,6; СК 27,0; N 15,9.

C H CINi-HCe Вычислено,: С 50,8; Н 5,8; 60 СС 27,3| N 16,1.

Аналогично проводят хлорирование и в сухсям бензоле, при этом соль выделяется из реакционной среды с ко65 личествеНньм выходом ввиду полной

нерастворимости ее в этом растворителе.

Обрабатывают полученную соль (1,04 г, 4 ммоль) 22%-ным раствором аммиака на холоду. Выделившееся основание имина экстрагируют хлороформом или бензолом. Экстракт упаривают, получая имин в виде масла,которое закристаллиэовывается в белоснежные кристаллы при растирании с петролейным эфиром. Выход 0,88 г (количественный). Т.пл. 93,5-94°С (при внесении капилляра с веществом в горячий прибор).

Найдено,%: С 59,0; Н 6,4; СЕ 15, N 18,9.

с.н.сеыз

Н 6,3;

Вычислено,%: С 59,1; ,С2 15,8; N 18,8. ,

в) Гидрохлорид 9-ЭТИЛ-2,3-дигидроимидаэоС,2-а бензимидазола. Кипятят .0,45 г (2 ммоль) 2-имино-З-(2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолин в 5-7 мл абсолютного ксилола, толула, октана или бензола 20-60 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывая соответствующим растворитлем и эфиром. Выход гидрохлорида 0,45 г (количественный). Белоснежны шелковистые иголочки с т.пл. 256°С (разложение).

Найдено, %: С 59,0; Н

6,5; СЕ 15,6; N 18,8.

С,, H.jNg- нес

Вычислено,%: С 59,1

Н 6,3; Cei5,8;Nl8,8.

Это же соединение получено при выдерживании плава имина в сушильно шкафу при 95-100°С в течение 1015 мин.

Пример 2. 9-ЭТИЛ-2,3-дигидроимидазоС,2-о бензимидазол.

Кипятят 0,45 г (2 ммоль) 2-имино-3-(2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолина в 5 мл воды 20-30 мин. Полученный раствор по охлаждении подщелачивают 22%-ным раствором аммиака и экстрагируют хлороформом или эфиром. Экстракт упаривают и получают целевой продукт с количественным выходом в виде густого прозрачного масла. Пикрат, полученный при добавлении эфирного раствора пикриновой кислоты к эфирному раствору полученного масла, представляет собой ярко-желтые блестящие чешуйки с т.пл. 268-268,5С (разлбжение, из ледяной уксусной кислоты).

Литературные данные: т.пл.2672680с, 265-268°С, 263-266°С 3.

Найдено,%: С 49,2; Н 4,0; N 20,0.

CiiH,iN3.-Cf,H3N,0 D,%: С 49,0; Н 3,9;

Вычислено, N 20,2.

Пример 3. Гидрохлорид 9-бензил-2,3-дигидроимидазо Cl,2-а бензимидазол.

а) Гидрохлорид -бертзил-2-имино-3-(2-оксиэтил)бензимидаэолина.

Смесь 6,69 г (30 ммоль) 2-амино-1-бензилбензимидазола,2, 5 мл этиленхлоргидрина и 5 мл диметилформамида кипятят 1 ч. Охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, предварительно разбавив смесь эфиром вдвое, промывают на фильтре ацетоном и эфиром. Выход 8,55 г (94%). Белоснеж- . ные волокнистые кристаллы с т.пл.25255°С (из спирта). По литературным данным т.пл. 263-264 С 4.

Найдено,%t С 63,0; Н 6,1;

11,5; N 13,8.

се

С., H.N,o.Hce

16- „17

63,2; Н 6,0;

Вычислено,% сг11,7;Ы13,8.

Идентичное соединение получено с выходом 96% при сплавлении 2-амино-1-бензилбензимидазола с избытком этиленхлоргидрина при 130-13Б°С в течение 40-50 мин.

б)1-Бензил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин.

К суспензии 3 г (10 ммоль) гидрохлорида 1-бензил-2-имино-3-(2-оксиэтил) бензимидазолина в 15 мл хлороформа добавляют 1 мл хлористого тионила и кипятят смесь до полного прохождения реакции, за которой следя с помощью тонкослойной хроматографи По окончании реакции смесь охлаждаю осадок гидрохлорида 1-бензил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолина офильтровывают, промывают хлороформо Выход 3,2 г (количественный).Т.пл.2249°С (разложение, из спирта).

Найдено, %: С 59,5; Н 5,5; се 22,3; N 13,2.

с Н се

Вычислено,%: С 59,7; Н 5,3; се 2 2 , О ; N 13 , О .

Полученную соль обрабатывают 22%-ным раствором аммиака, основание имина экстрагируют бензолом или хлороформом. По испарении растворителя из экстракта получают белоснежные кристаллы с т.пл. (при внесении капилляров с веществом в горячий прибор).

Найдено,%: С 67,3; Н 5,8; cei2,8;Nl4,5.

.СЕ N3

Вычислено,%: С 67,3; Н 5,6; С 12,4; N 14,7.

в)Гидрохлорид 9-бензил-2,3-дигидроимидазоС,2-а бензимидазола.

Выдерживают 17бензил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин в сушильном шкафу при 105-1 до полной кристаллизации образовавшегося плава, после чего плав охлаждают, растирают с ацетоном и кристаллизуют из спирта, получая искомую соль с выходом 95%. Белоснежные иг.лы с т.пл. 257-258°С (разложение). По литературным данным т.пл. 2622б4С 4. Найдено,%: С &7,1; Н 5,6; се 12,2; N 14,7. Вычислено,%: С 67,3; Н 5,6; се 12,4; N 14,7. Аналогичное соединение с количественным выходом получено при ки пячении исходного имина в ксилоле (30 мин) или толуоле (,5 ч). При хранении этого имина пр комнатной температуре (20 - 25°С) в течение 1-1,5 мес происходит сам произвольная циклизация его до гид хлорида имидазо 1,2-с| бензимидазол на 50-70%. Пример 4. 9-Бензил-2,3-дигидроимидазоЦ ,2-а бензимидазол Кипятят 0,26 г (1 ммоль) 1-бенз -2-имино-З-(2-хлорэтил)бензимидазо лина в 5 мл воды 30 мин. Раствор охлаждают, подщелачивают аммиаком экстрагируют хлороформом. Последни испаряют КЗ экстракта и получают целевой продукт в виде густого бесцветного масла, пикрат которого представляет собой блестящие ярко желтые чешуйки с т.пл. 203,5-204°С (из ледяной уксусной кислоты) . По литературным данным 4 т.пл. 204 . Найдено,%: С 55,2; Н 4,0; N 17,7. Вычислено,%: С 55,2; Н 3,8; N 17,6. Пример 5. Гидрохлорид 9-и пропил-2,3-дигиДроимидазо 1,2-а бе имидазола. а) Гидрохлорид 1-изопрОпил-2-имино-3-(2-оксиэтил) бензимидазол на. Смесь 1,75 г (5 ммоль) 2-амино-1-изопропиленбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина нагревают 30-40 при 13 5° С. Охлаждают, разбавляют смесью эфира и ацетона, тщательно растирают и отфильтровывают осадок промывая его на фильтре теми же растворителями. Выход 2,2 г (86%) Белоснежные кристаллы с т.пл. 201° (из спирта с эфиром). Найдено,%: С 56,3; Н 7,2; се 14,2; N 16,2, Вычислено/%: С56,3;Н7,1; се 13,9 N 16,4. б) Гидрохлорид 1-ИЗОПРОПИЛ-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазо лина. К суспензии 2,1 г (80 ммоль) г рохлорида 1-ИЗОПРОПИЛ-2-ИМИНО-3- (2-оксйэтил) бензимидазолина в 18 мл сухого хлороформа осторожно приливают 1 мл хлористого тионила Наблюдается самопроизвольное веки пание реакционной смеси и растворение осадка. Полученный раствор кипятят 1 ч, охлаждают, хлороформ испаряют. Оставшееся масло при стоянии закристаллизовывается. Выход количественный. Т.пл. 227-228°С (из спирта с эфиром). Найдено,%: С 52,8; Н 6,2; СЕ 25,6; N 15,5. ,CeNj-HCC Вычислено,%: С 52,6; Н 6,2; се 25,9; N 15,3. в) Гидрохлорид 9-ИЗОПРОПИЛ-2,3-дигидроимидазоС /2-а бензимидазола. 1-Изопропил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин, выделенный в виде масла при действии раствора аммиака на его гидрохлорид, выдерживают в сушильном шкафу при 8090°С до полной кристаллизации, после чего затвердевший плав растирают с ацетоном,-добавляют одну каллю ИСК (к) ocajElOK отфильтровывают, промывают небольшимколичеством ацетона и эфиром. Выход 97%. Кристаллизуется соедине11ие -из ацетон в виде белоснежных иголочек, представляющих собой кристаллогидрат с т.пл. 78°С. После высушивания в сушильном шкафу вначале при 65-70С, а затем при lOO-llO C - т.пл. 177°С. Найдено,%: С 60,8; Н 7,0; СЕ 14,5;-N 17,5. С Н 5 з-НСЕ Вычислено,%: С 60,6; Н 6,8; СС 14,9; N 17,7...: Пример 6. Гидрохлорид 6,7-диметил-9-этил-2,3-дигидроимида30 1,2-0 бензимйдазола. б) Гидрохлорид 5,6-диметил-2-имино-3-(2-оксиэтил)-1-этилбензимидазолина. Кипятят 0,95 г (5 ммоль) 5,6-диметил-1-этил-2- амино бензимйдазола, 0,5 мл этиленхлоргидрина и 5 мл ксилола 1 ч. Охлаждаиот, осадок отфильтровывают , промывают пётролейным эфиром. Выход 1,25 г (92,6%). Белоснежные иглы с т.пл. 283-284°С (разложение, из спирта). Найдено,%: С 57,8; Н 7,7; се 12,8; N 15,5. С зН дМ О-НСЕ Вычислено,%: С 57,9; Н 7,5; Cf 13,1; N . б) 5,6-Диметил-2-имино-3-(2-хлорэтил)-1-этилбензимидазолин. Смесь 1,7 г (6,3 ммоль) гидрохлорида 5,6-диметил-2-имино-3-(2-оксиэтил)-1-этилбензимидазолина, 15 мл сухого хлороформа и 1 мл хлористого тионила кипятят 1 ч. Охлаждают, осадок гидрохлорида 3-(2-хлорэтил) замещенного имина (1,5 г) отфильтровывают, фильтрат упаривают, выделяя дополнительно еще 0,3 г соли. Общий выход 1,8 г (количественный).Белоснежные иглы с т.пл.260261С (разложение, из спирта), растворимые вводе.

Найдено,%: С 54,4; Н 6,8; С2 25,0; N 14,4.

с,н всеыз-нсв

Вычислено,%: С 54,2; Н 6,6; се 24,6; N 14,6. .

Основание имина выделяют с количественным выходом при обработке соли 22% раствором аммиака, Имин отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Белоснежные кристаллы с т.пл, 81-82°С.

Найдено,%: С 61,8; Н 7,4; СС 14,3; N 16,5. q H gCeNj

Вычислено,: С 62,0; Н 7,2; се 14,1; N 16,7.

в) Гидрохлорид 6,7-диметил-9-этил-2,3-дигидроимидазо 1,2-а бензимидазола.

1олучен с количественным выходом при выдерживании плава имина в сушильном шкафу при 90-95°С до полной кристаллизации ( мин). Кристаллизуют И.З ацетона. Белоснежные кристаллы с т.пл. 257,5-258°С (разложение) .

Найдено,%: С 62,2; Н.7,4; се 14,5; N 16,5.

CI,,H Ny.Hca

Вычислено,%: С 62,0; Н 7,2; се 14,1; N 16,7.

Аналогичная циклизация протекает при кипячении имина в бензоле, толуоле., воде..

П р и м, е р 7i .9-фенил-2,3-диТидроимидазо С1,2-0 бензимидазол.

. а) Гидрохлорид 2-имино-3-.(2-оксиэтил)-1-фенилбензимидазолина. ; Смесь -1.,05 г (5 ммоль) 2-амино-1фенилбензимидазола и 2 мл этиленхлрргидрина нагревают при 130-135С (температура бани) в течение 1-1,5 Охлаждают, разбавляют- смесью петролейного эфира и ацетона, осадок отфильтровывают, промывая на фильтре той же смесью растворителей. Выход 1,35 г (93%). Белоснежные пушистые иголочки -с т.пл. 233,5-234,5°С (разложение, из спирта с эфиром).

Найдено,%: с 62,1; Н 5,6; С« 12,0; N 14,6.

CijH jNaO-HCe

Вь1числено,: С 62,2; Н 5,6; се 12,2; N 14,5.

б) Гидрохлорид 2-имино-1-фенилгЗ-(2-хлорэтил) бензимидазолина.

К суспензии 0,95 г (3,3 ммоль) хлороформа прибавляют О,4 мл хлористого тионила и кипятят смесь 1ч. Охлаждают, хлороформ испаряют. Оставшееся масло при растирании с петролейным эфиром закристаллизовывается в бесцветные кристаллы. Выход гидрохлорида 1,05 г (колидественный). Т.пл. 215,5-2160С (разложение, из ацетона с эфиром).

Найдено,%: С 58,3; Н 5,0; се 23,3;N 13,5.

С15Н14 б э-НСР

Вычислено,%: С 58,5; Н 4,9; се 23,0; N 13,6.

в) 9-Фенил-2,3-дигидроимидазо Cl, 2-aJ бензимидазол.

Кипятят 2-имино-1-фенил-3-(20 -хлорэтил) бензимидазолин, который выделяют в виде масла из соответствующего гидрохлорида действием аммиака и экстракцией хлороформом, в воде в течение 2 ч. По охлажде5 НИИ раствор подщелачивают раствором аммиака, экстрагируют небольшим количеством хлороформа. Хлороформный экстракт пропускают через слой окиси алюминия, элюируя конечный Q продукт хлороформом. По испарении хлороформа из элюата остается в остатке быстро кристаллизующееся в бесцветные кристаллы масло.Т.пл.115116°С (из этилацетата). Выход 92%.

Найдено,%: С 76,6; Н 5,5; N 17,6;

Вычислено,%: С 76,6; Н 5,;

N17,8.

Гидробромид получают при подкислении раствора основания в ацетоне раствором НВг Ъ виде белоснежных блестящих кристаУшов с т.пл.226227°С. По литературным данным т.пл. 225-228°С 2.

Найдено,%:-С 57,2; Н 4,4; Вг 25,0; N 13,5

С 5 13 з-ИВг

Вычислено,% С 57,0; Н 4,4; Вг 25,3; N13,3.

Пример 8. 6,9-Диметил-2,3-дигидроимидазо Cl,2-а бензимидазол.

а)Гидрохлорид 1,5-диметил-2-имино-3-(2-оксиэтил) бензимидазолина.

Нагревают смесь 1,4 г 2-амино-1,5-диметилбензимидазола и 2 мл этиленхлоргидрина 20-25 мин при 130-135°С (температура баии) . Вначале образуется раствор, из которого уже через 5 мин от начала реакции начинает выделяться крупнокристаллический осадок. Смесь охлаждают, разбавляют эфиром, осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и эфиром. Выход 2,1 г (количественный). Т.пл. 285-286С (разложение, из спирта).

Найдено,%: С 54,6; Н 6,8; се 15,0; N 17,5.

NO.HCC

вычислено 7%: С 5 , 7 ; Н 6,7; се 14,7; N 17,4.

б)1,5-Диметил-2-имино-3-(2-хлорэтил) бензимидазолин. Смесь 0,96 г (4 ммоль) гидрохл рида 2-оксиэтил:1амещенного имина сните-з которого описан выше, 10 м хлс рпформа и 0,6 хлористого тиони.гга кипятят 1 ч. Охлаждают ос док гидрохлорида 2-хлорзтилзамещеиного отфильтровывают, промываю хлгэроформом и эфиром. Выход 0,98 ( . белоснежные мелкие иголочк с т.пл. (разложение, из спирта). Найдено,%: С 51,0; Н 5,9; 27,6; N 16,2. с, н сеыз-нее Вычислено,: С 50,8; Н 5,8; 27,3; N 16,1. Полученную соль обрабатывают 22%-ным раствором аммиака, тщател но растирая кристаллы. Смесь оста ляют при комнатной температуре 10-15 мин, а затем осадок имина отфильтровывают, промывают водой сушат на воздухе. Белоснежные кри таллы с т.пл. 91-92°С. Найдено,%: С 59,0; Н 6,3; 15,5; N 18,9 с,, Вычислено,: С 59 , 1 ; Н 6,3; 15,8; N 18,8. в) 6,9-Диметил-2,З-дигидроими зо 1,2-а бензимидазол. Кипятят 0,45 г (2 ммоль) 1,5-диметил-2-имино-З-(2-хлорэтил) бензимидазолина в 6-7 мл воды 20 30 мин, следя за окончанием реак ции с помощью тех (R исходного имина -0,15, R. конечного трици ла 0,3). Раствор охлаждают, под щелачивают раствором аммиака и циклический продукт экстрагируют хлороформом (ЗлЗ мл)-. Хлороформ испаряют, в остатке - белоснежные кристаллы, хорошо растворимые в большинстве органических раствор телей. Выход 0,37 г (количествен ный) Т.пл. 70-71° С. Найдено,: С 70,4; Н 7,2; N 22,5. С Н-,3 N, Вычислено,: С 70,6; Н 7,0; N 22,4. Пример 9. Гидрохлорид 6 -диметил-2,3-дигидроимидазо 1,2 -а бензимидазола. Выдерживают 0,22 г (1 ммоль) -диметил-2-имино-З-(2-хлорэтил) беизимидазолина в сушильном шка при 100-105°С в течение 15-20 ми при зтом вначале вещество плавит и сразу же закристаллизовывается в белоснежные кристаллы. Выход к личественный . Т.пл. 299-300°С (р лoжeн fe, из спирта) . Найдено,: С 59,0; Н 6,3; СЕ 15,5; N 18,9. С.,Н, ceNj вычислено,: С 59,1; Н 6,3; СЕ I 5, 8 ; N 18 , 8 ., Пример 10. Гидрохлорид 6-ЭТОКСИ-9-ЭТИЛ-2,3-дигидроимидазо 1,2-а бензимидазола. а)Гидрохлорид 2-имино-З-(2-оксиэтил)-5-этокси-1-этилбензимидазолина. Смесь 1,02 г 2-амино-5-этокси-1-этилбензимидазола и 1,5 мл этиленхлоргидрина нагревают при 30-135°С в течение 30-40 мин. Охлаждают, обрабатывают, смесью ацетона с эфиром, осадок отфильтровывают, промывают эфиром. Выход 1,33 г (94%). Мелкокристаллический белоснежный осадок с т.пл. 256257°С (из спирта). Найдено,: С 54,7; Н 7,3; се 12,2; N 14,9. C.J н„н О нее вычислено,: С 54,6; Н 7,1; СЕ 12,4; N 14,7, б)2-Имино-З-(2-хлорэтил)-5-этокси-1-этилбензимидазолин. Смесь 1,14 г (4 ммоль) вьлиеописанного гидрохлорида 2-оксиэтилзамещенного имина, 8 мл сухого хлороформа и 0,6 мл хлористого тионила кипятят 2 ч. Охлаждают,осадок соли отфильтровывают, промывают хлороформом и петролейньм эфиром. Выход 1,15 г (95%). Т.пл. 241-241,5°С (разложение). Найдено,%: С 51,1; Н 6,5; се 23,0; N 13,7. Си н асензО-нсе Вычислено/%: С 51,3; Н 6,3; се 23,3; N 13,7, Основание имина получают с количественным выходом при обработке соли 10% раствором аммиака. Его отделяют фильтрованием или экстракцией хлороформом. Белоснежные кристаллы с т,пл, 78-79с (при внесении капилляра с веществом в горячий прибор) . Найдено,%: С58,2;Н6,8; се 13,0; N 15,5, С зН вСЕЫзО Вычислено,: С 58,3; Н 6,8; С 13,2; N 15,7, в) Гидрохлорид 6-ЭТОКСИ-9-ЭТИЛ-2,3-дигидроимидазо 1,2-а бен зимидазола. Выдерживают 2-имино-З-(2-хлорэтил) -5-эт6кси-1-э.тилбензимидазолин) в сушильном шкафу при 90-95-С до полной кристаллизации, Закристаллизо вавшийся плав растирают с ацетоном, соль отфильтровывают, промквают эфиром. Выход 95%, Кристаллизуют гидрохлорид из ацетона и сушат в сушильном шкафу при 80-.. Т,пл, 210°С (разложение), Найдено,: С 58,1; Н 6,7; се 13,3; N 15,7, c-1-jH -, NjO-Hce Вычислено,%: С 58,3; Н 6,8; 13,2; N 15,7.

Идентичное соединение получают при циклизации вышеназванного имин кипячением в воде 15-20 мин. После прдщелачиваякя водного раствора аммиаком, экстракции основания хлороформом и упаривании экстракта выделяют трициклическое основание в виде густого масла, которое легко переводится в гидрохлорид подкислением его ацетонового раствора .концентрированной соляной кислотой. . . , .

Пример 11. Гидрохлорид 9-м,етил-2-фенил-2 г З-диГидроимидаго 1,2-а 6енэимйдазола.

а) Гидаохлорид 2-иминo-l-мeтил-3-(2-QKcи 2-фeнилэтил) бензимидазолина.

К пер емешиваемой суспензии 1-метил-2 -иминр-З-фенацилбензимидазодина 2,7 г (10 ммоль) в 50 мл. метанола добавляют при комнатной температуре небольшими порциями 0,4 г ,(ГО ммоль) боргидрида натрия ПО ок)нчании прибавления образовавшийся: раствор продолжают пёремевгаэать ense 2-3 ч. На следуюьщй день его подкисдяют 10% раствором НСК. Метанол испаряют, остаток обраб9тцвают водой, осадок гидрохлсчрида 3- (2-окси-2-фенилэтил) замещенного имина Ьтфнльтровывгиот / тфомавгаотвозар -Клход 2,85 г (95%) . Белоснёж сКю шелковистые иголочки с т.пл. 280-2в1С (из вЬяы), В ИК-спектре полученной со/лиисчс эает полоса поглсздения группы С-О, проявляющаяся в исходном юшнё 1695 .

Найдено %: С 63,2; Н 6,1; се N 14,0.

C t ajTNjD-HCeВЫчислеио,%:С: 63,2; Н 6,0; се 11,7;N 13,8.

б) 2-Ик1инО-1-метил-3- (2-хлор 2 ф.екнлэтил) бен зимида золина.

/Смесь О,9 г (30 ммоль) вышеописганного. гидрохлорида спирта, 10 мл сухого. х,лороформа (или бензола) .и;О,6 мл хлористого тионила кипятя 2 часа. Охлайдают, осадок гидрохло ряда искомого имина (0,7 г) отфильтр6выван)т. промывают бензолом и татролейньм эфиром. и;аточный раствор испаряют, остаток кристаллизуют из сйирта с эфиром, получая дополнительно 0,22 г соли. Обишй выход Р,92 г (95,8%). Белоснежные кристгшлы, с т.пл. 270°С (расположение, из спирта).

Найдено, %: С 59,8; Н 5,3; се 22,3; N 13,0.

.ceNjHce

Вычислено,: С 59,7; Н 5,3; се 22,0; N 13,0.

Полученную соль обрабатывают раствором аммиака, основание экстргируют хлороформом или бензолом.

После испарения экстракта остается масло, кристаллизующееся при растирании с петролейным эфиром. Т.пл. 101°С.

Найдено,%i С 67,0; Н 5 се 12,2; N 14.,9.

с(й«сеыз

Вычислено,: С 67,3; Н 5,9; С 12,4; N 14,7.

в) Гидрохлорид 9-мётил-2-фенил10 -2,3-дигидроимидазоС1,2-а бензимидазола.

Получают с количественнкы выходом при вьвдерживании имина при 100105°С до полной кристаллизации полученного при этой температуре плава..Белоснежные кристаллы с т.пл.258°С (из спирта), tlo литера- . турньм данный т.пл.258°С Cl.

Найдено,%: С 67,3; Н 5,8; СЕ 12,7; N 14,9. C bHtSNj-Hce .

Вычислено,%: С 67,3; Н 5,6; . се 12,4; К 14,7.

Аналогично циклизация имина протекает при кипячении.его в бензоле, этилацетате, толуоле, ксилоле. Пример 12. Гидрохлорид 9-бутил-2-фенил-2,3-дигидроимидазо tl г2-аЗбензимидазола.

а)Гидрохлорйд 1 -бутил-2-1в«ино0 -3-(2-окси-2-фенилэтил) бензимидазолина..

К перемешиваемой суспензии 3,9 г (10 1«(оль) гидробромида 1-бутил-2-имино-З-фенаци.лбензимидазоли5 на в 50 мл метанола добавляют при

комнатной температуре небольшими .порциями 6,8 г (20 ммоль) боргидрида натрия. По окончании прибавления смесь перемеривают еце 2-3 ч. Затем 0 подкисляют раствор раствором нее, метанол из иего испаряют. Оставшийся белоснежный осадок обрабатывают водой, отфильт хэвьюают, промывают водой. Выход 3,46 г (100%). 5 Белоснежные длинные шелковистые

иголочки с т.пл. 246-247С (из спирта) .

Найдёно %: С 66,1; Н 7,0; се 10,5; N 12,3. O С дН КзО-НСв

Вычислено,%: С 66,0; Н 7;0; С8 10,3; N 12,1.

В ИК-спектре полученной соли исчезает полоса поглощения группы CsO, характеризующаяся в исходном 5. имине поглощением при 1690 см.

б)1-Бутил-2-имино-3-(2-хлор-2-феиилэтил),бенэимидазолиН. Смесь 1,72 г (5.ммоль) вышеописанного гидрохлор1зда оксизамещенного имииа;

0 15 мл хлороформа и 0,6 мл хлористого тионила кипятят 1 ч. Хлороформ испаряют, получая белоснежные кристал.пы гилрохлорида 2-хлорзамещенного с количес±венн1м выходом, т.пл. 1975 (из спирта). Н 6,2; Найдено,%: С 62,5; 19,2; N 11,5. н сеызнсе/ Вычислено,: С 62,6; Н 6,4; се 19,5; N 11,5. Основание имина выделяют из соли аммиаком, экстрагируют хлороформом По испарении последнего получают масло, кристаллизующееся при расти рании .с петролейным эфиром в белоснежные кристаллы с т.пл. 58-59С, Найдено,%: С 69,3; Н 6,6; СЕ 10,9; N 12,6. - се NJ Вычислено,%: с 69,6; Н 6,8; се 10,8; N 12,8. в) Гидрохлорид 9-бутил-2-фенил-2,3-дигидроимидазо 1,2-а бензими дазола. Циклизация вышеописанного имина легко проходит, при 15-ти мин кипячении его в воде. Образовавший при этом раствор охлаждают, подаел чивают раствором с1ммиака, полученное трициклическое аснование экстр гируют бензолом. Экстракт сушат по ташом, а затем через него пропускают ток сухого HCR. Выпавший осад соли отфильтровывают и кристаллизу из ацетона. Выход 8.8%. Т.пл, 1821830С. Найдено,%: С 69,4; Н 6,6; 10,5; N 12,9. 7. Вычислено,% С 69,6; Н 6,8; СС 10,8; N 12,8. Пример 13. Дигидрохлорид9-диэтиламиноэтил-2-{4-бромфенил)-2,3-дигидроимидазо Cl,2-а беизими дазола. а) Дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил-3- 2-(4-бромфенил)-2-оксйэтил -2-йминобензимидазолина. К суспензии 2,55 г (5 ммоль) гидробромида 1-диэтиламиноэтил-З-(4-бромфенацил)-2-иминобензимидазолина в 30 мл метанола добавляют при перемешивании небольшими порциями 0,4 г 1ллолъ) боргидрид натрия. Образовавшийся раствор перемешивают еще 2 ч и оставляют стоять на ночь. Затем его подкисля 10% раствором НСЕ, метанол испаряю оставшийся белоснежный кристсшпический осадок растворяют в небольшом количестве водУ, раствор под ще|1ачивают раствором аммиака и вы дейившаеся масло экстрагируют хлороформом. Остаток по испарении хло роформа :растворяют в ацетоне и ос торожно подкисляют полученный расг вор НСЕ (к) до рН 2-3. Выделившийс Дигидрохлорид отфильтровывают, про мывают эфиром. Т.пл. 254®С (разложение, из спирта с эфиром), Выход 96,5%. Найдено,%; С 50,2; Н 6,0г N 11,0.. . С71 H iBrN40-2Hce Вычислено,%: С 50,0; Н 5,8; N 11,1. б)Дигидрохлорид 1-диэтиламиноЭТИЛ-3-С2-(4-бромфенил)-2-хлорэтил -2-имино5ензимидазолина. К суспензии 1,6 г (4 ммоль) полученного дигидрохлорида оксипроизводного имина в 7 мл сухого хлороформа осторожно добавляют по каплям 0,4 мл хлористого тионила, при зГтом наблюдается- растворение осадка. Образовавшийся раствор оставляют стоять при комнатной температуре на 30-40 мин, затем хлороформ испаряют, получая искомый Дигидрохлорид с количественным выходом., Белоснежный мелкокристаллический осадок с пл. т,пл. 178-179°С (из спирта). Найдено,%: С 48,0; Н 5,5; N10,7.. C,(,BrCCN42HCe Вычислено,%s С 48,2; Н 5,4; N10,7. в)Дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил-2-(4-бромфенил)-2,3-дигидроимидазо tlг 2-а1бензимидазола. Дигидрохлорид хлорэтилзамещенного имина, синтез которого описан выше, растворяют в воде, раствор осторожно нейтрализуют разбавленный раствором аммиака и кипятят 0,5 ч. Охлаждают, подщелачивают раствором аммиака, основание трицикла экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт пропускают через слой окиси алюминия, элюируя полученное соединение хлороформом.По испарении последнего из элюата получают бесцветное масло . Егб растворяют в ацетоне и полученный раствор подкисляют нее (к) до рН 1-2. Образовавшийся Дигидрохлорид выделяется из раствора в виде масла, постепенно кристаллизующегося при растирании со свежей порцией ацетона. После высуишвания в сушильном шкафу при lOO-lOS C Дигидрохлорид имеет т.пл. 185-186 С. Выход 90%. Найдено,%j С 51,6; Н 5,8; N 11,6.. C,j H 5BrN4-2HCC Вычислено,%.: С 51,9; Н 5,6; N11,5. Таким образом, .предлагаемый способ по; учения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо tl, 2-е бензимидазола |или их солей общей формулы (1) позволяет получить целевой продукт с более высокими выходами (в основном 90-100%) по сравнению с выходами при циклизации в щелочных условиях в известном способе (13-60%). Показана возможность применения предлагаемого способа термической циклизации для полу 1ения самых разнообразных соединений, в том числе 2-Зс1мещенных 2,3-дигидроимидазо .Cl ,2-о| бензимидазолов, а также неизвестных ранее производных этого гетероцикла, имеющих в бензольном кольце ядра такие заместители, как метил и алкокси, которые могут служить в качестве промежуточных продуктов в органическом синтезе для получения потенциально биологически активных веществ.

Формула изобретения

1. Способ получения Э-замещенных 2,3-дигидроимидазо tl,2-а -бензимидазола или их солей общей формулы

л-НХ

е R - алкил, бензил, фенил, диалкиламиноалкил;

1водород, метил; R -

метил, алкоксиводород, . группа; R - водород,

фенил, замещенный фенил 7

X °CI, Вг; п О, 1, 2, тличающий

тем, что,

с я

целью повьошения выхода и расширея ассортимента 9-замещенных 2,3игидроимидазо l,2-а бензимидазо, соединения общей формулы

сНгСН(он)К|,

1

N NH-HCl

где Rl , R, R и R имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с хлористым тионилом в среде бензола или хлороформа, выделяют промежуточный 1-Н -2-имино-З-(2-хлорэтил)бензимидазолин и подвергают его термическо циклизации при 80-116°С.

2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и-и с я тем, что процесс термической циклизации проводят в среде инертного растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Анисимова В.А., Симонов A.M., Борисова Т.А. Исследования в области производных имидазо Cl, 2-с1 бензимидазола.VII. Дебензилирование 9-бензил-2-фенил(метил)имидазо 1,2-а бензимидазола.-Хим. Гетер.соед. 1973, № б, с. 791-796.

2.Патент Великобритании

1476949, кл. С 2 С, опублик. 1977

3.Кочергин П.М. Исследования в ряду имидазола. XXX. О синтезе производных имидазолино 1,2-а бензимидазола и тетрагидропиримидо 1,2-о бензимидазола.-Хим. Гетер соед. Сб. 1, 1967, с. 137.

4.R.I. North, A.D. Day, 1-AlkyI2,3-d ihydrо imidazo 1, imidazoles.- J .Heterocycl. (hem. , 1969, 6, c. 655.

5.Ютилов ro.M., Анисимова В.A., Симонов A.M. Исследования в области

производных бензимидазола. ХУ1)1. Взаимодействие 2-амино-1-алкилбенэимидазолов с некоторыми галогенза-° мешенными эфирами.-Хим. Гетер, соед.. W 3, 1965, с. 419.