11- @ -(Диазабицикло (4. @ . @ )алканил) @ -5 @ -дибензо-( @ , @ ) (1,4)диазепины,обладающие нейролиптическим действием Советский патент 1986 года по МПК C07D243/14 A61K31/5513 

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим нейролептической активностью. Указанные соединения представляют собой 1 (диaзaбициклo(4.m.0)aлкaнил) -5Н-дибензо(в,е)(1,4)диазепины общей формулы Н или С1; 1, 2, 3. Соединения общей формулы I обладают выраженной нейролептической активностью без побочного экстрапирар мидного действия. Известно, что некоторые 11-замещенные 5Н-дибензо (в, е) (1,4) дигСзепины обладают нейролептическим действием и одно из этих соединений - 8-хлор-11-(И-метилпиперазинил)-5Н-дибензо(в,е)(1,4)диазепин (клозапин) исполь зуется в медицине. Этот препарат, не вызывающий побочного экстрапирамидного действия, вызьгаает гипертонию и изменение картины (агранулоцитозы). Другая группа нейролептиков, применяющихся в медицине - производные фенотиазина, обладает побочньм экстрапирамидным действием. Цель изобретения - новые соединения, обладающие выраженным нейролептическим действием и лищенные побочного экстрапирамидного эффекта. Описьюаются 1l-tN-(диaзaбициклo(4.m.O)aлкaнил)l -5Н-дибензо(в,е) (1 ,4 диазепины приведенной структурной формулы, обладающие нейролептическим действием. Полученные соединения представляют собой твердые вещества основного характераj способные образовать соли с неорганическими и органическими кислотами. Их строение подтверждено данными анализа оснований и солей и результатами,определения молекулярного веса масс-спектроскопическим методом. 1 8 . Фармакологическое изучение синтезированных соединений показало, что они являются нейролептиками с седативным действием, обладающими способностью купировать состояния двигательного возбуждения и вызывать центральную миорелаксацию. Токсичность указанных соединений лежит в пределах характерных для известных нейролептиков, применяющихся в клинической практике. Фармакологическое изучение соединений выполнено на белых мьппах и крысах по программе скрининга соединений с предполагаемьгм психотропным действием. Соединения обнаружили выраженное нейролептическое и седативное действие при большой терапевтической широте. Эффективные дозы для наиболее активного соединения лежат в пределах 1/50 от ЛД. . Соединения пролонгируют наркотический эффект тиопентал- и гексабарбитал натрия, обнаруживают отчетливое центральное миорелаксантное действие, подавляют двигательную активность и агрессивность экспериментальных животных, выявляемую по тесту драки. Они обладают гипотермическим эффектом и в пределах доз между 2 и 20 мг/кг не вызывают каталепсию (см. табл.). Способ получения новых соединений является аналоговым, основанным на реакции аминирования и заключается во взаимодействии соединения общей формулы где R имеет приведенные значения, с конденсированными пиперазинами общей формулы CHf (CH-iln : N J (nil Н где n имеет указанные значения, в присутствии галогенидов, преимущественно тетрагалогенидов (хлоридов или бромвдов) металлов IV Б группы периодической системы или ванадия; образующиеся соединения общей форму лы I действием физиологически прием лемых неорганических или органических кислот могут быть превращены в их соли кислотного присоединения, При этом целесообразна соединения общей формулы 111 сначала превратит реакцией с галогенидамй металлов в соответствующие металламинокомплексы, прежде чем прибавлять соединени общей формулы П к реакционной смес Взаимодействие соединений общей формулы 1I с металламинокомплексными соединениями проводят предпочтитель но в присутствии связываюощх образую щуюся кислоту третичных аминов, таких как тризтиламин, пиридин, диметиланилин или в избытке соединений общей формулы 111. Относительные ко личества связьшакяцих кислоту аминов должно составлять по меньшей мере 1 моль, лучше 2 моля, на 1 моль выделяющегося при реакции галоидоводорода. Необходимые металламинокомплексы получают взаимодействием галогенидов преииущественно тетрахлоридов или тетрабромидов металлов IV В группы периодической системы, т.е. титана, циркония и гафния или ванадия, однако предпочтительно титана, с пиперазинами общей формулы 1П, предпочтительно в молярном отношении 1t4. При получении комплекса целесообразно применять такие растворители, которые в дальнейшем могут быть исполь зованы в качестве растворителя для реакцииi При этом галбгенид металла применяется в форме растворимых зфиратов, предпочтительно анизолдиэфира тов. Взаимодействие проводят в инертных растворителях, таких как ароматические углеводороды, например толуол или ксилол или галоидированных алифатических или ароматических углеводородах, таких как дихлорэтан, хлороформ, хлорбензол, бромбензол, дихлорбензол или в зфирах, таких как анизол. Температура реакции долж на быть в интервале между комнатной температурой и , предпочтительно между 50 и 120°С. По окончании реакции содержапщйся в реакционной смеси обильный осадок .нерастворимых металлических производных добавкой спиртов, например изопропансла, переводят в растворимую форму и затем осаждают добавлением водного аммиака. Из отделенной от металлических соединений реакционной смеси целевые соединения общей формулы I выделяют известным способом, а именно кристаллизацией- из упаренной реакционной смеси, и очищают известными способами, например перекристаллизацией из изопропанола. Пример I. 8-Хлор-11- Н-(1,4-диазабицикло(4.3.0)нонанил) -5Н-дибензо(в,е)(1,4)диазепин. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, запущенным трубкой с хлористым кальцием и капельной воронкой, помещают 45 мл сухого толуола, 4,4 мл сухогоанизола и 3,8 г четыреххпористого титана, затем при охлаждении холодной водой прибавляют по каплям 10,1 г 1,4-диазабицикло (4,3,0) нонана в 5 мл толуола в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин, добавляют 4,89 г 8-ХЛОР-10,I1-ДНГИДРО-1l-oкco-5H-дибeнзo-(в,e) (1 ,4) диазепина в 3 мл толуола и затем 5,04 г 1,4-диазабицикло (4,3,0) нонана. Реакционную смесь в течение 0,5 ч нагревают до температуры кипения и выдерживают при кипении и перемешивании 3ч. После о шаждения к реакционной массе добавляют 6 мл 25%-ного водного аммиака, перемешивают и выпавший осадок отфильтровывают. Осадок снова помещают в колбу и экстрагируют при кипении 30 мл толуола. Осадок отфильтровывают, объединенные толуольные растворы промывают 3 раза по 25 мл водой, а затем продукт трижды зкстрагируют (один раз 50 мл и два раза 25 мл) разбавленным раствором соляной кислоты (1 объём концентрированной НС1 и 2 объема воды). Солянокислый раствор выливают в 160 мл 12,5%-ного водного раствора аммиака, вьтавшее вещество экстрагируют бензолом (3 «50 мл). Бензольный раствор промывают водой, бензол отгоняют, остаток растворяют в 30 мп 70%-ного водного спирта и оставляют стоять в холодильнике. Выпавшийкристаллический осадок отфильтровьгаают и сушаТ при темпера- . туре в течение 2ч, Получают 5,1 г вещества с т.пл. 95-102°С. После перекристаллизации из абсолютного толула и высушивания (3 ч при 80°С 2 ч при ПО С)выход составляет 4,1 г (58% от теоретического), т,пл, 163164,5°С. Найдено, %: С 68,01; 68,20; Н 6,2; 6,05; N 15,78; 16,03; С1 9,8 9,9Г. СгоН«, N С1 Вычислено, %: С 68,08; Н 6,06; N 15,88; С1 10,05. Малеат. 0,4 г полученного основания растворяют в 13 мл абсолютного спирта и добавляют 0,13 г малеиновой кислоты в 1 мл абсолютного спирта. К полученному раствору добавляют 39 мл абсолютного эфира и оставляют стоять. Осадок отфильтровывают, про мывают несколько раз абсолютным эфи ром и высушивают в вакууме. Выход 0,44 г (83%), т.пл. 215-218С (с разложением). Найдено, %: С 61,18; 61,44; Н 5,49; 5,41; N 11,87; 11,95; С1 7,42, .7,56 C,, . Вычислено, %: С 61,46; Н 5,37; N 11,94; С1 7,56. П р и м е. р 2. 8-Хлор-1l- N-(l,4 -диaзaбициклo(4 ,3,0) нонанил) -5Н-дибензо(в,е)(1 ,4)диазепин. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, зашищенньЫ трубкой с хлористым кальцием и капельной воронкой помещают 45 мл сухого толуола, 4,4 мл сухого анизола и 3,8 г четыреххлористого титана, затем при охлаждении холодной водой прибавляю по каплям 10,1 г 1,4-диазабицикло (4,3,0)нонана в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин и добавляют 8,1 г триэтилами- на. Дальнейшее проведение реакции и переработку реакционной смеси прово дят, как в примере Г. В.ыход 2,9 г (41% от теоретического), т.пл. 162164С. П р и м е р 3. (1,4-Диазабицикло(4,3,0)нонанил)-5Н-дибензо (в,е)(1,4)диазепин получают конденсацией 4,32 г 10,11-ДИГИДРО-11-оксо -5Н-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина с 1,4-диазабицикло(4,3,0)нонаном в пр сутствии 3,8 г четыреххлористого ти тана по методу, описанному в примере 1. Передаботку и вьщеление целев го продукта проводят так же, как в примерер 1. Выход (1,4-диазабицикло (4, 3,0) нонанил) -5Н-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина после крисаллизации из толуола и высушивания течение нескольких часов при 90°С, затем при 140-150 С составляет ,7 г (42% от теоретического), т.пл. 86-188°С. Найдено, %: С 75,53; 75,70; 7,09; 6,88; N 17,69; 17,59. CaoHaaN. Вычислено, %: С 75,44; Н 6,96; 17,60. П р и м е р 4. 8-Хлор-1 1-CN-(.1,4диазабициклоС4,4,0)деканил)1 -5Н-диензо(в,е)(1,4)диазепин. В. трехгорлую колбу, снабженную еханической мешалкой, обратным хоодильником, защищенным трубкой с лористым калием и капельной ворон- . кой помещают 45 мл сухого толуола, 4,4 мл сухого анизола и 3,8 г четыреххлористого титана. Затем при охлаждении холодной водой к смеси прибавляют по каплям 11,2 г 1,4-диаза- бицикло(4,4,0)декана в 5 мл толуола в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин, добавляю 4,89 г 8-хлор-10,11-дигидро-11-оксо-5Н-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина и затем раствор 5,6 г 1,4-диазабицикло (4,4,0)декана в 3 мл толуола. Дальнейшее проведение процесса и вьщеление целевого продукта проводят по примеру 1. Выход 8-хлор-1l-tN-(l,4-диазабицикло-(4,4,0)деканил) -5Н-дибензо-(в,е)(1,4)-диазепина после перекристаллизации из толуола и тщательного высушивания 4,7 г (64,4% от теоретического), т.пл. 130-136°С. Найдено, %: С 68,64; 69,01; Н 6,24; 6,36; N 15,10; 15,02; С1 9,34; 9,42. C. С 68,75; Н 6,32; Вычислено, %: N 15,27; С1 9,66. Малеат. 0,1 г основания растворяют в 1 мй абсолютного спирта и добавляют раствор 0,03 г малеиновой кислоты в 0,3 мл абсолютного спирта. Затем добавляют абсолютный эфир до начала выпадения осадка. После стояния выделившийся осадок отфильтровывают, промывают несколько раз абсолютным эфиром и высушивают. Выход 0,09 г (69,2% от теоретического), т.пл. 205-21I С (с разложением). Найдено, %: С 62,26; 62,02; Н 5,81; 5,77; N 11,71; 11,57. C,3H,,,N,0,C1

Вычислено, %: С 62,17; Н 5,63; N 11,60.

П р и м е р 5. 8-Хлор-П-1Н-(1,4-диаэабицикло(4,5,0)ундеканил) -5Н-ди6ензо-(в,е)(1,4)-диазепин. 5

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником, защищенным трубкой с хлористым кальцием и капельной ворон- to кой помещают 45 кл. сухого толуола, 4,4 МП сухого анизола и 3,8 г четыреххлористого титана. Затем к смеси при охлаждении холодной водой прибавляют по каплям 12,34 г 1,4-диазаби- 15 цйкло(4,3,0)-ундекана в 5 мл толуола в течение 10 мин. Реакционную массу перемешивают еще 5 мин, добавляют 4,86 г 8-хлор-10,11-дигидро-1l-oкco-5H-дибeнзo(в,e) (1 ,4)диазепина и за- 20 тем 6,16 г 1,4-диазабицикло(4,5,0) екана в 3 мл толуола. Дальнейшее роведение реакции и вьщеление целеого продукта проводят по примеру 1. ыход 8-хлор-11 -tN- (1,4 -диазабищжло 25

(4 i 5,0) ундеканил)Т-5Н-дибензо (в ,е) (1,4)диазепина после перекристалНейролептическая активность производных общей формулы

лизации из толуола и тщательного высушивания 4,26 г (55,9% от теоретического), т.пл. 140-145.

Найдено %: С 69,35; 69,45; Н 6,43; 6,61; N 14,53; 14,58; С1 9,18; 9,25.

C,

С 69,36; Н 6,61;

Вычислено, %: N 14,70; С1 9,30.

Малеат. 0,1 г основания растворяют в I мл абсолютного спирта и добавляют раствор 0,03 г малекновой кислоты в 0,3 МП абсолютного спирта ,Затем добавляют абсолютный эфир до начала выпадения осадка. После стояния выделившийся осадок OTi mibtpoвывают, промырают абсолютным эфиром и высушивают. Выход 0,1 г (76,9% от теоретического), т.пл. 185-191 С (с разложением).

Найдено, %: С 62,08; 62,02; Н 5,96; 5,92; N 11,01; 11,35; С1 7,19; 7,25.

C,,H,,,C1

Вычислено, %: С 62,84; Н 5,88; N 11,27; С1 7,13. 5Н-дибензо(в,е)(1,4)диапвзинов

(Диазабицикло

Нет эффект Эффект проявляется я уровне ток-, сических доз Нет эффекта

2,3 2,5

2,1

2,0 П р и м а я и я.

ПродолженПК iуПлнцы

130

3,2 90 Кет эффекта I. Спонтанная двигательная активность. 2.G.Stille и соавторы, II Farmaco, 1971, т. 26, с. 603. 3.Машковский М.Д. и соавторы,. Фармакол. и токсикол. 1955, I, с. 14, Данные, приведенные в графах I и 2, получены при. пероральном введения веществ, в графах 3-6 при внутрибрюшинном введении.