Способ получения производных пиразоло (1,5-а) пиримидина Советский патент 1976 года по МПК C07D239/70 

5 рия, полученную динатриевую соль 5,7-дигидроксипиразопо (1,5-а) пиримидина растворяют в воде и обрабатывают разбавленной соляной кислотой при температуре кипения растворителя. Подобным образом проводят конденсацию исходного соединения общей формулы II с натриевой солью этилформилацетата в абсолютном этаноле. 9 Конденсацию исходного соединения обшей II с диэтилэтоксиметиленмалона- том проводят в уксусной кислоте, полученные 6-карбэтоксипроиаводные пиразоло (1,5-а)пиримидины затем обрабатывают при кипячении 40%-ной серной кислотой. Пример 1. Приготовление 3-фенилпиразоло (1,5-а) пиримидин-5,7-диола. Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,7 г натрия (мол.вО,0047 ) растворяют в 20О мл абсолютного этанола К раствору этилата натрия добавляют 6,8 г (42,5 ммоля) диэтилмалоната и 6,0 г (37,7 ммоля) З-амино-4-фенилпиразола. По лученный раствор перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 час, смесь охлаждают до комнатнойтем пературы, после чего натриевую соль продукта собирают путем фильтрования. Ее хорошо промывают этанолом, высушивают на воздухе и растворяют в 15О мл воды. Затем подкисляют этот раствор 6н. соляной кислотой вплоть до рН 1-2. Полученный продукт отделяют фильтрованием, промываю водой и высушивают при 100 С. Новое выс живание этого продукта из разбавленного раствора гидроокиси натрия путем добавки 6 соляной кислоты дает 4,03 г (48% от тео ретического) аналитически чистого продукта Т.гш. 315-317°С (разложение). Амакс. (рН 1) 203 нм ( S 23400) и 238 н { 18200); иакс Р 234 нм (19500) и 297 нм ( 166ОО). Найдено, %: С 63,2; Н 4,О1; N 18,6. CiaHgNsQa Вычислено, %: С 63,4; Н 3,94; N 18,5 Пример 2. Приготовление 3-(м-тол и л) -пиразоло (1,5-а) пиримидин- 5,7 -дио ла. Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,6 г натрия растворяют в 2ОО мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия добавляют 6,2 г диэтилмалоната (38,7 ммопя) и 6,0 г (34,7ммоля) З-амино-4- (м-толил)-пиразола. Полученны раствор перемешивают и медленно нагревают с обратным холодильником. ПосЛе установления наличия флегмы начинается вьшадение белой натриевой соли продукта. Кипя чение при наличии флегмы, а такж переме шивание продолжают в течение 16 час, пос 0 ле чего смесь охлаждают до комнатной температуры. Натриевую соль отфильтровывают, трижды промывают 2ОО мл абсолютно го этанола и высушивают на воздухе. Натриевую соль растворяют в ЗОО мл воды. Продукт, который выпадает из раствора благодаря добавке 6н. соляной кислоты вплоть до установления рН 1-2, собирают, затем основательно промывают водой и высушивают при 1ОО С. Очистку осуществляют путем растворения продукта в разбавленном растворе гидроокиси натрия, а также путем нового высаживания с помошью 6н. соляной кислоты. После очистки получают 2,93 г (35% от теоретического) продукта, который имеет т.пл. 284-285 С (разложение), . (рН 1) 207 нм (Б292ОО) и 240 нм ( 2050О); А, (рН 11) 230 нм ( Е 26400) и 286 нм ( 1880О). Вычислено %: С 64,8; Н 4,57; N 17,4. CisHltNjOa На13дено, %: С 64,9; Н 4,66; N 17,4. Пример 3. Приготовление 3-( тг -тол ил)-пиразол о (1,5-а) пиримидин-5,7-диола. Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 2,13 г натрия (мол. в. 0,ОО5962) растворяют в 2ОО мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия добавляют 8,2 г (51 ммоль) диэтилмалона- та и 8,0 г (46,2 ммоля) 3-амш1о-4-( п -толил)-пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают до температуры флегмы. После установления температуры флегмы начинает осаждаться белая соль продукта. В течение 6 час смесь кипятят при перемешивании, затем охлаждают до комнатной температуры. Натриевую соль отделяют фильтрованием, промывают абсолютным этанолом, высушивают на воздухе и затем растворяют в 300 мл воды. Раствор подкисляют 6н. соляной кислотой вплоть до рН 1-2, получают продукт, который затем отделяют фильтрованием, промывают водой, высушивают при 1ОО С и очишают повторным высаживанием из раствора гвдроокиси натрия путем повторной добавки 6н. соляной кислоты. Получают продукт ( после очистки) 4,55 г (41% от теоретического) с т.пл. 255-257 С (разложение). (рН 1) 2ОЗ нм (БЗОбОО) и 243 нм ( 8 205ОО). Вычислено, %: С 64,8; Н 4,57; N 17,4. CisHiiNjOa Найдено, %: С 64,9; Н 4,51; Ы 17,3. Пример 4. Приготовление 3-(П -бромфенил)-пиразоло (1,5-а) пиримидин-5,7-диола. Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 0,97 г натрия, (мол.в. О,О02722) растворяют в 10О мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия добавляют 0,7 г (23 ммоля)Диэтилмалонатаи 5,0 г(21ммол 3-амино-4-(п -бромфенил)-пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают с обратным холодильником. После ус .новления наличия флегмы начинает осаждаться из раствора белая натриевая соль пр дукта. В течение 6 час поддерживают флегму при перемешивании, после чего смесь охл дают до комнатной температуры. Натриевую соль отделяют фильтрованием, промыва ют абсолютным этанолом, высушивают на воздухе и растворяют в 1ОО мл воды. Продукт высаживают из этого раствора путем добавки 6н. соляной кислоты вплоть до уста- новления рН 1-2; Продукт отделяют фильт рованием, промывают водой, высушивают при 100 Си очищают путем нового высажи вания из раствора гидроокиси натрия добавлением 6н. соляной кислоты. Получают продукт (после очистки) 2,31 г (36% от теоретического); т.пл. 330-333°С (разложение). Лмакс. РН 1)202 нм( & 31900 и 247 нм ( 2750О); Я (pHll) 234 нм (41400) и ЗО8 нм ( , 37100 Вычислено, %: С 47,1; Н 2,62; N 13,7 CizHeBrNsOa Найдено, %: С 47,2; Н 2,58; N 13,8. Пример 7. Приготовление 3-пипероиилпиразоло (1,5-а) пиримидин-5,7-диола Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,78 г натрия (мол в 0,ОО4989) растворяют в 20О мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия добавляют 3,21 г (20 ммоль) диэтилмалоната и 3,65 г (17,9 ммоля) З-амино-4-пиперонилпиразола. Полученный раствор перемешивают и в течение 16 час нагревают с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Натриевую соль хорошо промьгоают этанолом, высушивают на воздухе и затем растворяют в 15О мл воды . Подкисление этого раствора 6н. соляной кислотой вплоть до установления рН 1-2 дает целевой продукт. Его отделяют фильтрованием, промБтвают водой и высушивают при 1ОО С. Новое осаждение этого продукта из разбавленного раствора гидроокиси натрия путем добавки 6н. соляной кислоты дает 3,25 г (59% от теоретического) аналитически чистого продукта с т.пл. 245246 С (разложение). Aj cLicc. (рН 1) ЗО5 нм ( 2995О), 257 нм (плечо) ( i 13300) и 295 нм ( 1045О), .(рН 11) 230 нм ( 17300) и 275 нм (Е 141ОО). Вычислено, %: С 57,6; Н 3,34; N15,5. С,зИэМзО;, Найдено, %: С 57,3; Н 3,62: N15 5Пример 8. Приготовление 3-(3 -пиридил) -пиразоло (1,5-а) пиримидин- 5,7-диола. Раствор этилата натрия приготовляют таким образом, что 2,76 г натрия (мол. в. О,О07776) растворяют в 200 мл абсолютного этанола. Затем к раствору этилата натрия добавляют 10,55 г (66 ммолей) диэтилмалоната и 9,6О г (6О ммолей) 3-аминр-4-( З -пиридил)-пиразола. Полученный раствор перемешивают и медленно нагревают с обратным холодильником. После установления флегмы начинается осаждение натриевой соли проудкта. Кипячение, а также перемешивание продолжают в течение 16 час, после чего смесь охлаждают до комнатной температуры. Натриевую соль отделяют фильтрованием, трижды промывают 2ОО мл абсолютного этанола и высушивают на воздухе. Натриевую соль растворяют в ЗОО мл воды, после чего продукт осаждают из раствора путем добавки 6н. соляной кислоты вплоть до достижения рН 1-2. Продукт отделяют путем фильтрования, промывают водой и высушивают при 100 С. Очистку осуществляют растворением продукта в разбавленном растворе гидроокиси натрия и путем нового осаждения с помошью 6н. соляной кислоты. Выход продукта после очистки 3,52 г (25% от теоретического), т.пл.275277 С (разложение). AMCLKC. (рН 1) 2О5 нм (плечо) (827450), 215 нм (28500), 242 нм (6 2О500) и 28О нм ( 1950О), Амане. (рН 11) 232 нм ( 31750) и 275 нм ( 25ООО). Вычислено, %: С 57,9; Н 3,53; N24,6. CitHaN Qa. Найдено, %: С 57,5; Н 3,42; N 24,9. Пример 9. Приготовление 3-(1 -нафтил)-пиразоло (1,5-а) пиримидин-5,7-диола. Раствор этилата натрия готовят таким образом, что 1,38 г натрия (мол.в. О,ОО3888) растворяют в 2ОО мл абсолютного этанола. К раствору этилата натрия добавляют 5,27 г (33 ммоля) диэтилмалоната и 6,26 г (30 ммолей) 3-амино-4-(1-нафтил)-пиразола. Полученный раствор кипятят в течение 16 час с перемешиванием. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, после чего полученную натриевую со ль продукта отфильтровывают, промываюпг этанолом, высушивают на воздухе и затем растворяют в 15О мл воды. Подкисление этого раствора 6н. соляной кислотой вплоть до установления рН 1-2 дает продукт. Продукт отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают при 10О°С. Новое осаждение продукта из разбавленного раствора гидроокиси натрия путем добавки 6н. соляной

кислоты дает 1,91 г (23% от теоретическо о) аналитически чистого продукта. Т. пл. 219-221 С (разложение). Д„д.с.(рН1) 205 нм ( 32500), 256 нм ( 1570О) и 290 нм ( 12100). AMCLICC. (рН 11) 230 нм ( 1940О) и 275 нм ( 1570О). Вычислено, %: С 69,3; Н 4,00; 15,2.

Ci6HuN302

Найдено, %: С 68,5; Н 3,72; N 14,9. Пример 10. Приготовление 3-(м-толил) -пиразоло (1,5-а) пиримидин-7 -ода. Суспензию 4,0 г металлического натрия (мол.в. 0,011275) в 1 л абсолютного эфира (диэтилового) перемешивают при комнатной температуре, причем по каплям добавляют смесь из 14,8 г (0,2 моля) этилформяат; и 17 г (0,193 моля) этилацетата. Смесь пегкчме.шивают при комнатной температуи; i;. течение 48 час, после чего прореагиууют зось металлический натрий. Смесь BbinarjKibaTO-r досуха при пониженном давлении. Остаток из сырого этил- /.-формилацетата расгьоряют в 5ОО мл абсолютного эта;:Ои1а. Раствор перемешивают при комнатной температуре, причем добавляют 10,0 г (0,О625 моля) 3-амино-4-(м-толил)-Ш1разо,;а. Эту смесь кипятят в течение 4 час, загс-1) г.ьгпаривают досуха. Твердый остаток раствс.ряют в 2ОО мл воды, обрабатывают актив1-:п()ванны;-,1 углем и фильтруют, Подкисление ф;;льтрата концентрированной соляной кислотой дает 8,3 г (59% от теоретическо го) 3- (. м-Т лил) -пиразоло (1, 5-а) пиримл,чи51-7-ола с тлш. 308-310 С (разложение

Яоьэс осаждение этого продукта из разбавленного раствора тидроокиси натрия не изменяет точки плавления. . при 2OG нм ( 246ОО) и 272 нм (13680). AwcLSicXpH 11) ири 226 нм (. 9700) и 327 нм ( 12870), плечо pil 1J. ;ipi5 293 нм.

Вычис.;.сно, %: С 69,5; Н 4,nO;N 18,7. CisHiiNsO - айдеиО; %: С

€Ш,5; Н 5,09; N 18,5. П о и м ер 11. Приготовление 3-(м-толил )-п:-1разоло(1,5-а)пиримидин-7 -опа.

Суспензию 4,0 г металлического натрия мол,в. 0,011275) в 1 л абсолютного эфира перемешивают при комнатной температур .-; добавляют по каплям смесв из 14,8 (0,2 моля) этилформиата и17 г (0,193 мля) этилацетата. Полученную смесь перемешивают прн комнатной температуре в течение 18 час. За этот промежуток времени в:.х;ь металлический натрий прореагировал. Смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток из сырого этил- ai. -формилацетата растворяют в 500 мл абсолютного этанола. Затем раствор перемешивают пол комнатной температуре, причем добавляют 10,0 г (0,063 моля) З-амино-4-фенилииразола. Смесь нагревают в течение 4 час с обратным холодильником и затем выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 200 мл воды, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Подкисление фильтрата концентрированной соляной кислотой дает 9,6 г (69% от теоретического) 3-фенил-пиразоло (1,5-а) пиримидин-7-ола с т.пл. 322-324 С (разложение). Ямакс. (рН 1) при 208 нм ( 26800) и 273 нм ( 12150). А иакс (рН 11 П-™ 225нм. ( 11000) и 329 нм ( 7400). Плечо при рН 11 при 294 нм.

Вычислено, %: С 68,3; Н 4,26; N 19,9.

CiaHgNjO

Найдено, %: С 68,1; Н 4,25; N20,2.

Пример 12. Приготовление 6-карбэтокси-З-(м-толил)-пиразоло (1,5-а) ииримидин-7-ола.

Раствор 18,3 г (0,1 моля) З-амино-4-(м-толил)-пиразола и 21,6 г (0,1 моля) диэтилэтоксиметиленмалоната в 200 мл уксусной кислоты перемешивают и нагревают в течение 3 час с обратн;,м. холодильником. Немедленно наступает полное растворение. После обработки книячением при наличии флегмы в течение 1,5 час начинается осаждение продукта из кипящего раствора. Смесь охлаждают до комнаткой температуры Продукт отделяют фильтровпилем. промывают метанолом и высушиванэт. Перекристаллизация аз смеси дкмcтилфop laмидa и воды дает 18,6 г (.G3% от теоретического) аналитически чистого 6-карбэто1сси-3-(м-толил)-пиразоло (1,5-а)пиримид;ш-7-ола с т. пл. 278-280°С (разложение). . (рН 1) 211 нм ( 3270О) и 292 нм (, 1366О). макс. (рН 11) 227 нм ( 178ОО) и 319 нм ( 22300).

Вычислено. %. С 46,6; Н 5,05; N 14,12 CfsHisN Oj

Найдено, %; С 64,53; Н 5,09; N 14,11.

Пример 13. Приготовление 3-(м-толил)-пиразо.ло (1, 5-а)ииримидин-7-ола.

Суспензию 1 г б-карбэтокси-З-(м-толил-пиразоло(1.5-а)пиримидин-7-ола в 5 мл 4О%-ной серной кислоты перемешивают и в течение 2 час. 30 мин нагревают с обратным холодильником. Затем раствор охлаждают и добавляют 1О мл воды. Водный раствор гидроокиси натрия добавляют к этой суспензии вплоть до установления рН 4. Полученный белый продукт отделяют фильтрованием, затем промывают водой и перекристаплизовывают из смеси диметилформамида и воды для получения аналитически чистого 3- (м-толил) -пиразоло (1,5-а) пиримидин-7-ола, который во всех отношениях подобен продукту, полученному согласно примеру 11. 9 Формула изобрет-енкя 1. Способ получения производных пиразо(1,5-оС ) пиримидина общей формулы где S - фенил, замещенный фенил общей эрмулы ЕЗ RJ. означает мети гом галогена,-NH-СО- СНа-группа-, наф лл, м-толил, пиперонил, пиридинил, R. - атом водорода, щелочной металл, а .оний; RM - атом водорода, группа, где 1 меет указанные значения, отличающийся тем, что СО циненке общей формулы н HN14 .где Р имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным .алоновой кислоты в соответствующем слуlae в растворе алкоголята натрия или уксус 00Ю ной кислоты с последующей обработкой полученного продукта кислотой. 2.Способ по п. 1, отличающийс я тем, что в качестве производного малоновой кислоты используют диэтилмапонат, диэтилэтоксиметиленмалонат, натриевую соль слохшого эфира малонового альдегида. 3.Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что З-амино-4-арилпиразол конденсируют с диэтилмалонатом в присутс-гвии спиртового раствора натрия с последующим растворением полученной динатриевой соли в воде и обработкой разбавленной кислотой. 4.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что З-амино-4-арилпиразол конденсируют с натриевой солью сложного эфира малонового альдегида,в безводном спирте с последующим растворением полученной натриевой соли в воде и обработкой ее разбавленной кислотой. 5.Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ющ и и с я тем, что 3-амино-4-арилпиразол конденсируют с диэтилзтоксиметиленмалонатом в растворе уксусной кислоты с последующим кипячением пол -ченного 6-карбэтокси соединения с серной кислотой, ripHOpviTBT по признакам: 16.О8.71 Все признаки, кроме R..- arovi водорса-; О8.О6.72 атом водорода.