, Изобретение относится к способу получения новых сконденсированных производных пиразола, которые обладают иммуномоделирукщей активностью.
Целью изобретения является способ .получения новых производных пиразола,
проявляющих более эффективную иммуно моделирующую активность, чем известные структурные аналоги, обладающие тем же видом биологического действия.
П р .и м е р 1. К суспензии 50% гидрида натрия (7,4 г) в безводном диок,„ СА
10
31731059
сане (50 мл) в атмосфере азота при еремешивании при комнатной температуре добавляют раствор диэтилоксалата (34,5 г) в безводном диоксане (20 мл), а затем раствор 2а,3,4,5-тетрагидро- аценафтён-1-она (20,4 г) в безводном диоксане (130 мл). Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при температуре примерно между 25 и 45°,С в течение 4ч, затем разбавляют ледяной |
водой (1500 мл) и подкисляют до рН 4 с помощью 2 HO НС1. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем промывают метанолом, получая 2-этокса- лил-2а,3,4,5-тетрагидроаценафтен-1-он (30,8 г), т.пл„ S2 - 94°С, который подвергают взаимодействию с метилгид- разином (5,7 г) в уксусной кислоте
300 мл) при 50°С в течение 1 ч.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, и осадок отфильтровывают и промывают водой После сушки под вакуумом продукт очищают на колонке из двуокиси кремния с использованием смеси гексана и этил- ацетата (90:10, а затем 80:20) в качестве элюента получая 3-этоксикар- бонил-1- метил-3 в,4,5,6-тетрагидро- Ш-аценафтилено (1,2-с) пиразол (19,8 г), т.пл. 115 - 117°Со
Полученный таким образом продукт растворяют в безводном тетрагидрофу-
ране (270 мл) и добавляют по каплям при перемешивании при
15
20
2$
температуре примерно между 10 и 20 С К раствору метилсульфинилкарбаниона, полученного с помощью реакции 50% гидрида натрия (13,4 г) с безводным диметилсульфокси- дом (108 мл) при 70 С в течение 1 ч Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, тем ее разбавляют ледяной водой, содержащей избыток NaHrjPO. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем кристаллизуют из смеси дихлорме- тана и метанола с получением 11,8 г 1-метил-3-метилсульфинилацетил-ЗЬ,4, 5,6-тетрагидро-1Н-аценафтилено (1,2-с)
35
40
30I1 н
45
пиразола, /1а/.
ТоПЛо 243 - 2.47 С (разл.)
С помощью аналогичных процедур с использованием подходящих гидразинов могут быть получены следующие соединения:
9-хлор 1-метилд-3-метилсульфинип- j ацетйл-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценаф- тилено (1,2-с) пиразол, ТоПл. 182 - 188°С (соединение 1 в);
0
5
0
$
9-метокси-1тметил-3-метилсульфинил- ацетил-3b, 4,5, 6-тетрагидро-1Н-аценаф- тилено (1,) пиразол, т.пл с 183 - 188°С /1 с/.
П р и м е р 2. 3-Этоксикарбонил-1- фенил-ЗЬ,4,5,бтетрагидро-1Н-аценаф- тилено (1,2-с) пиразол (7,75 г), т. пл. 152 , полученный согласно примеру 1, растворяют в безводном тетрагидрофуране (105 мл) и добавляют по каплям при перемешивании при температуре между 10 и 20 С к раствору метилсульфинилкарбаниона, полученного при взаимодействии 50% гидрида натрия (4,3 г) и безводного диметилсульфок- сида (36 мг) при 70°С в течение 1 ч„
Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее разбавляют ледяной водой, содержащей избыток Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем кристаллизуют из этанола Получают 4,7 г З-метилсульфинилацетил-1- фенил-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценаф- тилено (1,2-с) пиразола, т.пл. 149 - (соединение 2).
150°С
Пример 3. 3-Этоксикарбонил- 1-метил-1Н аценафтилено (1,) пиразол (2), т.плс.107 - 109°С, получен- ньш согласно примеру 1, исходя из аценафтен-1-она, растворяют в безводном тетрагидрофуране (45 мл) и добавляют по каплям при перемешивании при температуре между 10 и 20°С к раствору метилсульфинилкарбаниона, полученного взаимодействием 50% гидрида натрия (0,7 г) с безводным диметилсуль- фоксидом (30 мл) при 70 С в течение 1 чо Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют ледяной водой и подкисляют лимонной кислотой до рН 4. Осадок экстрагируют этилацетатом, и органический раствор упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на колонке мгновенной хроматографии с использованием смеси толуол - этанол - диэтиламин (100:10: :1,5) в качестве элюента. Промывания этанолом дают 0,45 г 1 метил-3-метил- сульфинилацетил-1Н-аценафтилено
(1,2-с) пиразол,- т.пл. 220 - 230°С с разл. (соединение За).
ЯМР (ДМСО - (j, млн.дол.: 2,76, ЗН, - ОСНэ/5 4,16 с, 3 Н, ±М-СНЛ/; 5,57/ с, 2Н, -COCH SO-/; 7,5-8,70 м 6Н, фенильные протоны.
Следуя аналогичным процедурам, можно получить следующие соединения:
1,9-диметил-3-метилсульфинилацетил- 1Н-аценафтилено (1,2-с) пиразол, т, гш. 216 - 218°С (соединение 3)
П р и м е р 4 Раствор метилсуль- фонилкабониона приготавливают взаимодействием 50% гидрида натрия (2,38 г) с диметилсульфоном (5,65 г) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) при перемешивании в инертной атмосфере при 70 °С в течение 1 ч К полученному раствору после охлаждения добавляют по каплям при перемешивании при температуре между 10 и 20 С 3-этоксикар- бонил 1-метил-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро 1Н- аценафтилено (1,2-с) пиразол (4,21 г) растворенный в безводном тетрагидро- фуране (60 мл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют ледяной водой, содержащей избыток . Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем кристаллизуют из смеси .хлороформа и этанола Получают 2,9 г Т-метил- -З-метил сульфонилацетил ЗЪ, 4, 5 i6-тетрагидро-1Н-аценафтилено
226 - 228°Со
(1,2-е)-пиразола, (соедин„4).
Пример 5. 1-Метил-3 метилсуль- финилацетил ЗЪ,4,5,6-тетрагидро-1Н- аценафтилено (1,2-с) пиразол растворяют с помощью обработки эквивалентны количеством этилата натрия в этаноле. Раствор упаривают досуха и остаток обрабатывают изопропиловым эфиром, а затем отфильтровывают Получают натриевую соль 1-метил-3-метилсульфинил- ацетил-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро-1Н-аценаф- тилено () пиразола, т„пл с разложением
270°С
Пример 6 1-Метил-3-метилсуль-. финилацетил-ЗЬ,4,5,6-тетрагидро-1Н- аценафтилено (1,2-с) пиразол (3,14 г) , растворяют в безводном тетрагидрофура- , не (150 мл) и медленно добавляют при перемешивании к суспензии 50% гидрида натрия (0,48 г) в безводном тетрагнд40 эфира /6-метокси-2,3-дигидро-4Н-1- бензопиран-4-ил/-малоновой кислоты в виде коричневого масла, который подвергают гидролизу путем обработки КОН (12 г) в 90%-ном этаноле (145 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Лосле охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и подкисляют до рН-3,2 н,-соляной кислотой Ьсадок экстрагируют этил-
45
рофуране.(25 мл) в атмосфере азота при 50 ацетатом, промывают водой и органичес- комнатной температуре Через 30 мин добавляют по каплям метилиодид (2, 13 г) . Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 6 ч при комнат- ной температуре. Смесь фильтруют, 55 фильтрат пропускают через колонку из двуокиси кремния с использованием тет- рагидрофурана в качестве элюента, затем очищенный раствор упаривают
кий раствор упаривают досуха в вакууме Кристаллизация из изопропилового эфира дает /6-метокси 2,3-дигидро 4Н t -бензопиран-4-ил/-малоновую кислоту, 143 - 145°С (16 г), которую затем нагревают в ледяной уксусной кислоте (50 мл) при температуре дефлегмации в течение 7 ч до тех пор, пока не завершится выделение пузырьков газа
ха в вакууме кристаллизуют из смеси дихлорметана и изопропилового эфира Получают 1,4 г (RS-1-метил-3 /2 метил- сулъфинилпропаноил/-ЗЬ,4,5,6-тетрагид- ро-1Н аценафтилено (1,2-с) пиразола, Топл. 142 - 158°С (соедин 6)
Пример 7 К раствору 4-гидро- к си-Ь-метокси -2.3-дигидро 4Н-1-бенэо- пирана (20 г), растворенного в бензоле (150 мл), осторожно добавляют три™ хлорид фосфора (16,7 г), растворенный в бензоле (50 г) при перемешивании и при температуре, поддерживаемой ниже 20°С с помощью наружного охлаждения Затем реакционную смесь выдерживают 1 ч пр 50°Со После охлаждения раствор выливают в 10%-иый растворNaHCO (1 л), содержащий лед, при перемешивании, затем органическую фазу отде
0
5
ляют, а водную фазу экстрагируют этил
™
ацетатом Органические растворы упаривают досуха в вакууме с получением неочищенного 4-хлбр-6-метокси-2,3- дигидро-4Н-1-бензопирана в виде корич- невого масла (21,5 г), которое растворяют в безводном диметилформамиде
(90 мл) и добавляют при перемешивании ,
при около к раствору диэтипмало ната карбаниона (приготовленного из 19,1 г диэтилмалоната (5,7 г 50%-ного гидрида натрия) в безводном дю/етил- формамиде (30 мл). Реакционную смесь нагревают при в течение 7 ч, затем охлаждают при комнатной темпера-
35 туре и разбавляют ледяной водой, содержащей избыток . Осадок экстрагируют этилацетатом и органическую фазу упаривают досуха в вакууме Получают 34 г неочищенного диэтилового
40 эфира /6-метокси-2,3-дигидро-4Н-1- бензопиран-4-ил/-малоновой кислоты в виде коричневого масла, который подвергают гидролизу путем обработки КОН (12 г) в 90%-ном этаноле (145 мл) при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Лосле охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой и подкисляют до рН-3,2 н,-соляной кислотой Ьсадок экстрагируют этил-
45
ацетатом, промывают водой и органичес-
кий раствор упаривают досуха в вакууме Кристаллизация из изопропилового эфира дает /6-метокси 2,3-дигидро 4Н t -бензопиран-4-ил/-малоновую кислоту, 143 - 145°С (16 г), которую затем нагревают в ледяной уксусной кислоте (50 мл) при температуре дефлегмации в течение 7 ч до тех пор, пока не завершится выделение пузырьков газа
Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме и кристаллический остаток обрабатывают, гексаном. Получают /6-ме- токси-2,3-дигидро-4Н--1-бензопиран-4- ил/-уксусную кислоту, т.пл. 80 - 83 С (12,4 г), которую растворяют в трйф- торуксусной кислоте (22,5 мл) и осторожно прикапывают трифторуксусный ан-
10 и 20°С к раствору метилсульфинил- карбаниона, полученного с помощью взаимодействия 50% гидрида натрия (0,67 г) с безводным диметилсульфокси- дрм (6 мл) при в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживают при ком- ватной температуре в течение 45 мин, затем разбавляют ледяной водой, содёр-
гидрид (15,5 мл) при температуре ниже . жащей избыток . Осадок отфильт- 20°С с наружным охлаждением. Реакцион ровывают, промывают водой и очищают с ную смесь вьщерживают при комнатной помощью мгновенной хроматографии на
10 и 20°С к раствору метилсульфинил- карбаниона, полученного с помощью взаимодействия 50% гидрида натрия (0,67 г) с безводным диметилсульфокси- дрм (6 мл) при в течение 1 ч. Реакционную смесь выдерживают при ком- ватной температуре в течение 45 мин, затем разбавляют ледяной водой, содёр-
жащей избыток . Осадок отфильт- ровывают, промывают водой и очищают с помощью мгновенной хроматографии на
Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения сконденсированных производных пиразола общей ф-лы (1): RI J, V Јc(0)-CHR5-S(0)n-CH3 о где Z С3-алкилен, -ОН СН - СН, ; -0-(CHz)j R -фенил, С,-С4 алкил; RЈ Н, С j-C,}-алкил, С| .-алкокси или галоген; п 1-2, R H или алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают иммуномо- делирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - I создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (I), в котором вместо указанной в положении 3 группы находится сложноэфирная группа, с соединением ф-лы (II): M CH2-S(0)y)CHj, где М - щелочный металл, в инертной атмосфере и инертном растворителе: при температуре от 100°С до комнатной в присутствии безводной диметилсульфоокиси или диметил- сульфона. Полученное соединение с RJ Н выделяют в свободном виде соли или превращают в соответствующий эфир или его соли. Новые соединения мало- токсичны и обладают степенью ингиби- рования в отношении цитотоксичности активных макрофагов 79% (для 1-метил- ( 3-метилсульфинилацетил-3В,4,5,6-тет- рагидро-1Н-аценафтилено/1,2-е/пиразола) , против 15% (для 6Н-/2-диметил- аминоэтоксикарбонил/дибензо/в,о/пи- рангидрохлорида. 1 табл. со с VJ CJ о ел ю
температуре в течение 7ч. затем выливают в толченьй лед. Осадок фильтруют и промывают водой до тех пор, пока не станет нейтральным, затем растворяют в этилацетате0 Органический раствор промывают 5%-ным NaHCO и водой и в конце упаривают досуха в вакууме о Осадок очищают с помощью мгновенной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексан - этилацетат (2:1) с Получением 6-ме- токси-2,3,За, 4-тетрагидро -5Н-циклопен- та (de)-1-бензопиран-5-он, т.пл. 122 - 124°С (6,7 г), который раствоояют вместе с диэтилоксалатом (9,5 г) в безводном диоксане /100 мл)„ Раствор добавляют при перемешивании к суспензии 50%-ного гидрида натрия (2,3 г) в безводном диоксане (50 мл) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 20 ч. После охлаждения раствор разбавляют в ледяной воде в присутствии избытка , затем подкисляется до рН 3 2 н„ соляной кислотой. Осадок фильтруют, растворяют в этилацетате, и раствор промывают водой
Примерв. Раствор метилсуль- фонилкарбаниона приготавливают взаимодействием 50% гидрида натрия
и упаривают досуха в вакууме. Остаток
обрабатывают метанолом. Получают 4- 40 (2,88 г) с диметилсульфоном (5,65 г) этоксалил-Кг-MeTOK6H-2,3,3aj4-reTpariifl- в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) . ро-5Н-циклопента-/ Де/-1-бензопиран- при перемешивании в инертной атмосфе- 5-он, т.пло 104 - 106°С (10,1 г), ко- ре при 70°С в течение 1 ч. К данному торый вводят в реакцию с метилгидра- раствору после охлаждения добавляют
45 по каплям при перемешивании при тем-
зином (1,7 г) в уксусной кислоте (100 мл) при 50°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, и осадок экстрагируют этилацетатом,, Органическую фазу промывают водой и упаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатывают метанолом (40 мл). Получают 3-этокси- карбонйл Э-метокси-1- -метйл-4,5-дигйд- ро-1Н, ЗЬН-1-бензопирано (4,,Ј) циклoneнтапиразол, т.гои 112 - 114°С (7,8 г). Полученный продукт (1,1 г) растворяют в безводном тетрагидрофура- не (16 мл) и добавляют по каплям при перемешивании при температуре между
пературе между10 и 20 С 3-этоксикарбр- нил-9-метокси- 1 метил-4,5 дигидро-1Н, ЗЬН- Нбензопирано (4,5,6-е,f) циклопентапиразол (4,6 г), полученный со50 гласно примеру 7, растворенный в безводном тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляют ледяной водой, содержащей
55 избыток NaH2P04. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем очищается на колонке из двуокиси кремния с использованием смеси (99:1) хлорофбр-1 ма и этанола в качестве элюента. ,
0 5
колонке с использованием в качестве Элюента смеси (100:1,5) хлороформа и
с метанола. После кристаллизации из смеси метиленхлорида и метанола получают 0,8 г 9-метокси-1-метил-3-метилсуль- финилацетйл-4,5-дигидро-1Н,ЗЬН-1- бензопирано (4,5,6-е, f) циклопента- пиразола, т.пл. 230 - 235°С разл. (7).
ЯМР (CDC13)Ј, млн.дол.: 1,20 - 1,80 (мультшшет) (1Н, С-4 протон); 2,60 - 2,95 (мультиплет) (1Н, С-4 , протон); 2,89 (синглет) (ЗН, -ОСН);
5 3,89 (двойной дублет) (1Н, про- : тон); 3,92 (синглет) (ЗН, -ОСНд); 4,30 (синглет) (ЗН, МСН3); 4,20 - 4,80 (мультиплет) (4Н, :С-5 протоны)..
С использованием аналогичных процедур могут быть получены следующие соединения:
9-хлор-Ч -метил- З-метилсульфинйл- ацетил-4,5 дигидро-1Н, 3 Н-1-бензопи рано (4,,f) циклопентапиразол, т.пл. 214 - 218°С (7).
i
Примерв. Раствор метилсуль- фонилкарбаниона приготавливают взаимодействием 50% гидрида натрия
-COCH SO - и
0 (2,88 г) с диметилсульфоном (5,65 г) в безводном диметилсульфоксиде (20 мл) при перемешивании в инертной атмосфе- ре при 70°С в течение 1 ч. К данному раствору после охлаждения добавляют
пературе между10 и 20 С 3-этоксикарбр- нил-9-метокси- 1 метил-4,5 дигидро-1Н, ЗЬН- Нбензопирано (4,5,6-е,f) циклопентапиразол (4,6 г), полученный согласно примеру 7, растворенный в безводном тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь вьщерживают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем разбавляют ледяной водой, содержащей
избыток NaH2P04. Осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем очищается на колонке из двуокиси кремния с использованием смеси (99:1) хлорофбр-1 ма и этанола в качестве элюента. ,
лучают 3,2 -г 9-метокси-1-метил-3-ме- тилсульфонилацетил-4,5-дигидро-1Н, 3 Н-1 - бензопираио (4,5,6 - e,f) цикле- пентапиразол, т.пл, 130 - 235°С, из смеси метиленхлорида и метанола
П р и м е р 9. 9-Хлор 1-метила-3- метилсульфинилацетил-4,5-дигидро-IH, ЗЬН-Ч- бензопирано (4,5,6-е,f) цикле- пентапиразол растворяют, обрабатвшая JQ эквивалентным количеством этилата натрия в этаноле,, Раствор упаривают досуха и остаток обрабатывают изопоопило- вым эфиром, а з,атем отфильтровывают.
Получают натриевую соль 9-хл6р-1 ме- jj тил-3-метилсульфинилацетил- 4,5-дигид- ро-1Н, ЗЪН-1-бепзопирано (4,5,6-е,f) циклопентапиразола, т0пл„ выше . Иммуномодулирующая активность соединений изобретения Доказывается, на- 20 пример, тем фактором, что они являются эффективными при потенциировании цитотоксической активности макрофагов по отношению к опухолевым клеткам ин витро025
Ниже представлен пример эксперимён-
тальной процедуры, которая может использоваться для оценки данной активности о
Группы из 4 мышей обрабатывают ин- траперионально испытываемыми соединениями, а затем через семь дней пери- тонеальные клетки собираются и высеваются на чашки на 2 ч при 37°С0 По прошествии данного периода времени стенки промываются для удаления не прилипших клеток, затем-добавляются клетки исследуемой опухоли и инкубация продолжается в течение 48 ч В конце данного периода оценивается жизнеспособность исследуемых клеток с помощью колориметрического метода и определяется количество при 570 нм.
В таблице суммируются данные по им- муномодулирующей активности соединений изобретения в соответствии с выше-- описанной процедурой противопухоли кле- токТУ-5 (Eur.J.Immunol, 1982, 12,;320Ь -Соединение под кодом РСЕ 20696 в таблице представляет собой 6Н, 6-/2-ди- метиламиноэтоксикарбонил/ дибензо/ /b,d/ пиран гидрохлорид - известное соединение аналогичной иммуномодули- рующей активности.
В приведенном эксперименте отно шение эффектора к мишени составляет 5:1.
Цитотоксичную активность рассчитывают в виде ингибирования в % роста
клеток опухоли , используя следующую формулу: Ингибирование %
(.А-олд 1в)-(о.д.с.-о.д.д.) То.л.174)757577
где О.Д0А - оптическая активность при совместном выращивании ТУ-5 и обработанных растворителем макрофагов; О.Д.В - оптическая плотность только для макрофагов, обработанных растворителем; О.Д„С - оптическая плотность при совместном выращивании ТУ-5 и макрофаговs обработанных исследуемым сбе динением;
ОоДаД - оптическая плотность только для макрофагов, обработанных соединением, В качестве предпочтительного примера соединений формулы (1)5 обладающих иммуномодулирующей активностью, можно упомянуть 1-метил 3-метилсуль- финилацетил-ЗВ, 4,5,6-тетрагидро-1Н- аценафтилено (1,2-с) пиразол (соеДи
нение примера 1а)0
Ввиду их высокой терапевтической активности, предлагаемые соединения могут быть безопасно использованы в медицине: они являются низкотоксичными материалами Например, приблизи-
тельная острая токсичность (ЛД 50) для мышей при использовании соединения 1-метил-3-метилсульфинилацетил ЗВ, 4,5,6-тетрагидро-111-аценафтилено (1,2-с) пиразола, которую определяли при введении препарата через рот при единственном применении с последовательным ростом дозы и измеряли на седьмой день после дня применения, составляла более 800 иг/кг
Аналогичные данные относительно токсичности были получены для других предлагаемых соединений, например тех, что были упомянуты в выше приведенной таблице
Таким образом, соединения формулы (I) обладают иммуномодулирующей активностью и могут быть использованы, в частности, для лечения острых и хронических заражений как бактериального, так и вирусного происхождения как таковые или в сочетании с антибиотиками их для лечения неопластических заболеваний как таковые или в сочетании с антибиотиками у животных.
и
Формула изобретени
Способ получения сконденсированных производных пиразола общей формулы
(I): . г
йХ-%,СО-СН-5(о;п-СН3
5 I
где 1 - С алкиле новую цепь или
-СН СН-СН -группу или i -0-СН г-СН -группу j
R( - С,-С4 алкил или фенил;
R - водород, галоген, .-алкил
или С -С -алкокси; п 1 или 2;
R водород или С -С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей ф-лы (10: J
где Z, R. и R-имеют указанные значе
ния;
Y - группа сложного эфира, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) M4 CH2-S(0)rt-CHg,
1731059
12
где п 1 или 2;
М - щелочной металл,
в инертной атмосфере в инертном органическом растворителе при температуре от 10еС до комнатной и в присутствии избыточного количества безводной ди- метилсульфоокиси или диметилсульфона с получением соединения общей формулы (I), где Е з водород, в свободном виде или в виде фармацевтически при емлемой соли и, если это необходимо, алкилируют соединение общей, формулы (I), где R, - водород, с тем, чтобы получить соответствующее соединение общей формулы (I), где R3 С -С4-ал кил, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли Приоритет по признакам 21.01.87 при Z - С алкиленовая цепь или -СН СН-СН -группаЈ
