Способ получения микрокапсул Советский патент 1976 года по МПК B01J13/02 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОКАПСУЛ

1

Изобретение относится к области микрокапсулирования.

Известны способы получения микрокапсул путем эмульгирования или растворения материала ядра в полимерном материале обо- лочки, в качестве которой используют различные синтетические полимеры и сополимеры, например сополимер метилметакрилата с метакриловой кислотой или акриламиаом.

Известны способы получения микрокап- суп путем простой или комплексной коацервапии.

Они проводятся в четыре ступени:

1)получение эмульсии или суспензии заключаемого в капсулу вещества в пригодном жидком носителе, содержащем в растворенном вице материал цля стенок капсул;

2)получение материала для стенок в виде маленьких капель в этой суспензии или эмульсии путем разделения фаз или цобавления дальнейшей фазы, причем при необходимости образуется трехфазная система;

3)обволакивание заключаемой в капсулу фазы выделившимися в п. 2 каплями из мтериала для стенок;

4) усиление оболочки, являющей сначала еще жицкой.

Величина частиц полученных по этому спсобу микрокапсул варьирует между минимумом из нескольких микрометров и нескольких сотен микрометров и может достигнуть нескольких миллиметров.

Такие микрокапсулы применяются, например, в медицине только путем аппликации через рот, кожу, эпителий и кишку. В связи с этим очень важно устранение этого ограничения при медицинском применении и создание формы капсулы, имеющей для многих форм применения существенные преимущества.

Для обеспечения безопасной парентеральной, включая внутреннее введение, диаметр последних в микрометрической области до нескольких сотен микрометров должен быть уменьшен до нескольких сотен нанометров (10 м). Это является уменьшением в 100-10 ООО-кратном размере по сравнению с известными капсулами.

Ни суспензионная, ни эмульсионная полимеризация не позволяет получить малые

микрокапсупы, чтобы они могли быть колпоиднорастворимыми в воде, в то время как микрюкапсулы мицеллярной-величины могут образовать в воде стабильный коллоидный раствор.

Цель изобретения - устранение указанных недостатков. Для этого в качестве материала используют оболочки микрокапсул смеси N, М -метилен - бис - акриламида и акриламида или метилового эфира акриловой киспоты. Оболочки микрокапоул отверждают путем f -облучения.

Эти микрокапсулы могут быть получены, если растворимые в воде, способные к полимеризации молекулы и заключаемый материал, например биологически или фармакоцинамически активное вещество, подвергать коллоидному растворению в воце. Этот воаный раствор распределяют при размешивании - при помощи поверхностно-активных вспомогательных веществ - в гидрофобной жицкости, образующей фазу, в которой синтетические мономерБТ и действзтошие начала труанорастворимы или нерастворимы. Крошe fflыe мицеллы, содержащие способные к полимеризации мономеры, действующие начала и, может быть, дальнейшие вспо -гогательные вещества, растворены в относительно больщом объеме гидрофобной фазы и образуют самые маленькие реакциоиньге объемы для пocлeдJ oщeй полимеризации мономеров, ко1орая может быть проведена известными методами.

В тфотиЕОПоложность эмульсионной полимеризации, при которой в большинстве случаев нерастворимые в воце мономеры полимеризуются Б воде и содержащие радикалы полимериз тощиеся реакционные центры могут многократно набухать вслеаствие диффузии мономеров ио запаса их в имеющихся эмульсионкьух каплях в растушие полимермономе р частиць1 (латекс-частицьг). Мицеллярная полимеризация точно ограничивается содержащимися в мицеллах мономерами. Поэтому частицы остаются чрезвычайно маленькими. Путем варьнрования м ономеров и средств сшивки, концентрации последл-ак, вида полимеризации, катализаторов, соотношения между гидрофобной и водной фазами и выбора поверхностно--активньтх вещестр. в качестве образующих мицеллы средств, можно достигнуть внутри мицелл управляемой сшивки изменяющейся структзры гюлимерс)в и этим влияния на специфическое з.аключение в капсулу активного материала.

Новый способ полуЧ8Ш1Я нанометрических микрюкапсул, содержащих биологически или фармакодинамически активные или технически годные действующие вещества, отличается следующими ступенями способа:

1)поверхностно-активные вспомогательные вещества с эмульгаторным действием, способствующие растворению в воде и водных растворах или жирорастворимом материале в пригодном растворителе- в гидрофобной или гидрофильной жидкости, растворяют

в соответствующей жидкости, которая должн образовать гидрофобную или гидрофильную фазу;

2)к полученному раствору прибавляют при размещивании воду и заключаемый активный материал или водный раствор активного материала или жирорастворимый активный материал, а затем вводят мономеры по- лимеризуемого полимера. При этом употребляются для терапевтического применения мономеры, дающие хорощо переносимый полимер. В качестве растворимых в воде мономеров могут быть применены акриламид и

H,N - метилен- бис-акриламид, а как растворимые в масле мономеры- метиловый эфир акриловой кислоты. При этой ступени способа можно действовать и так, что к гидрофобной, содержащей эмульгатор жидкости сначала прибавляют, размещивая, только воду и мономеры, или к гидрофильной, содержащей эму лгатор жидкости - жирорастворимый растворитель и жирорастворимые мономеры, и только теперь к полученному раствору прибавляют концентрированный коллиодный, водный или маслянньгй раствор заключаемого активного материала;

3)растворение в водо-или маслосодержащих мицеллах мономеры полимеризуются известным способом, в зависимости от применяемой техники полимеризации, причем ход полимеризации можно контролировать njTGM титрования содержания мономеров;

4)после окончания полимеризации полученный полимеризат с заключенным и адсорбированным активным материалом изо.пируют после удаления главной доли жидкости внещней, т.е. постоянной фазы, например, путем отгонки в вакууме, ультрафильтрации или центрифугирования. Готовые капсулы можно также выделить путем добавления пригодных растворителей, предпочтительно, водного спирта.

Установлено, что самой пригодной жидкостью дпя гидрофобной фазы являются относи тельно короткоцепные н- алканы.

Особенно годятся н- алканы, имеющие в вакууме точку кипения ниже О С; в первую очередь это н-гексан и н-гептан (см. таблицу). В качестве неионогенных эмульгаторов оправдали себя полигликолевые эфиры спирта жирного ряда, например лауриловые эф -рьт полиэтилена, имеющие в в среднем 4 звена окиси этилена, а в качестве ионогенного эмульгатора- щелочные соли высших бис- алкиль«ых эфиров сульфоянтарной кислоты, например натриевая соль бис-2-этилгексилового эфира сульфоянтарной кислоты. Для обволакивания жирорастворимых действующих начал оправдала себя ставшая рас воримой смесь полиоксиэтиленсорбитанмоно олеата, например, в этилолеате, парафине, касторовом масле или других эфирах жирной кислоты с производными акриловой кислоты в качестве мономеров, предпочтительно акриловой кислотой или метиловым эфиром акриловой кислоты, а также с виниловы ми производными в воде. Полимеризация vioHOMepOB осуществляется известными методами и после добавки катализаторов или инициаторов полимеризации путем облучения или комбинацией химических и физических методов. При облучении видимым светом годятся, например, лампа накаливания 300 вт приблизительно в течение 7 час и добавка рибофлавина (приблизительно 0,01%) в качест ве сенсибилизатора и, добавка персульфата калия. При переносимости УФ-лучей полимеризацию можно проводить при помощи УФсвета; ставщий растворимым протеин даже оказывает ускоряющее действие на длительность полимеризации. Продолжительность уф облучения погружаемой лампой 70 вт при предпочтительной длине волны 366 нм составляет прибхшзительно 45 мин в присут ствии протеина, иначе приблизительно 3 часа. По окончании полимеризации жидкость гидрофобной фазы может быть удалена путе дистилляции в вакууме, если ее присутствие является недостатком при дальнейшей переработке. Из применяемой гидрофобной жидкости, например н- гексана и воды, образуется азеотроп, позволяющий очень осторожную дистилляцию при комнатной температуре иТщ в зависимости от вакуума даже уже при О С. Получение мицеллярных капсул с заключенным активным материалом осущест вляется при нечувствительном действующем начале, обычно непосредственно путем осаждения органическими, смешивающимися с водой растворителями, такими как метанол, и последующей ультрафипьтрадии или фильтрации через мембранный фильтр и, в случае желания, вакуумной сушки остатка на фильтре. Альтернативной возможностью является отделение продукта путем центрифугирования. В присутствии, например, неустойчивых протеинов осаждают водным метанолом (40%) на холоду и проводят ультрафильтрацию под избыточным давлением посредством мембранного фильтра. К концу фильтрации- после полного удаления эмульгаторов, гидрофобной фазы и больщей части метанольного раствора- остаток на фильтре разбавляют водой до содержания метанола приблизительно 5 %, а затем лиофилизируют. Преимущество способа заключается в том, что получается продукт, т.е. капсулы, величина частиц которых в 1ОО-10ООО раз меньше. Таким образом, обеспечена контролируемая длительная терат1я только с одной аппликацией, причем организм в течение всего лечения подвергается воздействию только минимума биологически или фармакодинамически активного продукта. Кроме того, при определенных условиях сетчатообразно заключенный материал может действовать и непосредственным путем; это имеет силу, в частности, при антигенах. Таким образом можно достигать оптимального дополняющего действия, в особенности при вакцинах. Организму дают в течение очень длительного времени чрезвычайно малое количество антигенов, вследствие чего ретикулоэндотелиозная система постоянно возбуждается к образованию антител. В результате этого получается устойчивый, высокий титр антител и, наконец, длительный иммунитет. С другой стороны, ре.зультаты проведенных на живых морских свинках опытов иммунизации с гаммаглобулином показывают, что очень скоро получаются высокие и относительно продолжительные титры антител. Пример. А. 12,0 г бис-2-этил-гексилового эфира сульфоянтарной кислоты в форме натриевой соли аэрозола и 6 г полиоксиэтилен (4) лаурилового эфира, имекяцего в цепи в среднем 4 окиси этилена (Тенсид), поверхностно-активное вещество (iA-55-4) paci-soряют в 20,0 г н гексана; раствор филсзТруют через бродильный фильтр. Затем прибавляют, размешивая, в дальнейшем при стерильных условиях 10,0 г водного токсидиого раствора (дифтерийный или столбнячный токсоиц со 100 мл растворяющей жидкости), обращая внимание на то, чтобы при медленном прибавлении и постоянном размешивании сохранился прозрачный раствор. После введения дальнейших 20,0 г н.-гексана вмешивают мономеры: 0,250 г N,N -метилен-бис-акриламида и 2,000 г акриламида. После полного растворения кристаллических составных частей дополняют н-гексаном до общего веса 110 г.

Б. Раствор перекрывают азотом, плотно закрывают и приблизительно при 20-.30 С подвергают постоянному облучению от источника кобаяьт-60. Для полимеризации доза 0,3 Мрад. Окончание полимеризации, т.е. исчезновение мономеров, можно контролировать ацидиметрическим к-гетодом титрования света для определения оС, |i „ ненасыщенных соединений путем реакции с морфолином.

В. После окончания полимеризации гидрофобную (|)азу, т.е. н-гексак, удаляют осторожной отгонки при комнатной температуре и вакууме, получаемом при помоши водоструйного насоса Остающийся кондентриро ванный водный раствор продухста и поверхностьно-активного вещества очищают от поверхностно-активных веществ путем ультрафильт рации с днстил,гщровашюй водой и при помощи из быточного давления азота (приблизительно 2-4 атм) . Получают коллоидный водный раствор продукта, который лиофили.зируют.

П р и м е р 2.

A.12,0 г аэрозоля и 6,0 г Ь А-55-4 прозрачно растворяют в 80,0 г н-гексака,

в этом растворе каплями солюбилизуют 5,0г дистиллированной воды и растворяют кристаллические мономеры, т.е. 0,2.50 г N,W метилен-бис-акриламида и 2,000 г акриламида. Раствор фильтруют через броди.льный фильтр. Затем прикапывают при стерильных

условиях 5,О г столбнячно-токсидного раствора с 3100 мл растворяющей жидкости .

Б. Полимеризацию проводят п:утем j -облучения по примеру 1.,

B.ПоСоЛе окончания полимери.зации полимерный продукт с включенным антигеном

можно осторожно зaпoл ;ить при 5 С 40%ным водным метанолом. Последующее пентрифугирование или ультрафильтраиия при-5 С освобождает от поверхностно-активных веществ. Лиофилизация (содержание метанола установлено водой ниже 5%) или ультрафильтрация с водой удаляет арутие растворители и дает желаемый продукт. Примерз.

А. 45,0 г аэрозоля и 25,0 г L А-55--4 растворяют в 215,0 г н-гексана. В следуютем порядке прибавляют и растворяют до прозрачности 2,5 г этанола, 2,5 г метанола, 40,0 г дистиллированно воды, 1,000 N,N -мёти. акриламида и 8,000 г акриламида. Солюбиллизованную смесь фильруют до стерильности, вес повышают прибавлением н- гексана до 340,0 г. Затем, размешивая в стерильных, условиях, 10 г раст вора гаммаглобудина.

Б. Полимеризацию проводят путем -облучения по примеру 1.

В. Изолирование мицеллярных капсул осуществляться соответственно примеру 1 или 2Пример 4.

A.12,0 г аэрозоля и 6,0 г L А-55-4 растворяют в 80,0 г н- гексана, 35,0 г дисти.ллированной воды, медленно ра.змещивают, а содержащиеся в этой воде кристаллические vjoHOMepbj, т.е. 0,500 гМ,Н-мети.лен-бис- акриламида и 4,000 г акриламида там же растворяют. Раствор фильтруют до стерильности, а 0,3000 г уреазы мицеллярно растворяют.

Б. Полученный раствор облучают в цилиндрическом реакционном сосуде- при ра.змещивании и постоянной температуре 35+5 С и непрерывно струящемся чере.з раствор а.зотном потоке - иэнутрк УФ-погружаемой лампой (кварцевая лампа, 70 вт) в течение 4.5 мин до исчезновения мономеров.

B.После окончания полимеризации к расвору прибавляют избыточное количество метанола с содержанием спирта по меньщей мере 8О%. Продукт осаждается и может быть отделен центрифзт ированием или отфильтрован под давлением и промыт.

П р и м е р 5.

А. К раствору из 5,0 г толуола, 50мг диэтил- я -нитрофенил-монотиофосфата и 10,0 г полиоксиэтилен-сорбитан-моно-олеата прибавляют, ра.змешивая, 50 г воды. .В этот раствор вмешивают 1,.5 г метилового эфира акриловой кислоты.

Б. В растворе в цилиндрическом термостатизируемом реакционном сосуде и.з стекла с Двойной стенкой (внутренний диаметр 6 см) при размещивании растворяют 0,2 мг рибофлавин -5 -фосфата натрия и 0,2 К,, . При непрерывном размешивании и постоянной температуре 35+5 С и непрерывно струящемся чере.з раствор потоке азота раствор облучают снаружи на средней высоте ЖИ.ДКОСТНОГО столба и расстоянии 1.5 см лампой накаливания (300 вт) в течас до исче.зновения мономеров.

чение

В. Изолирование мицеллярных капсул с инсектицидным действующим началом осушеств.ляется соответственно примеру 4. 010

Формула изобретениярокапсул и расширения области их применеСпособ получения микрокапсул путемния, в качестве мономер используют смесь

растворения материала ядра в растворе мо-N,N -метилен-бис-акриламица и акриламиномера с последующим отверждением оболо-ца или метиловый эфир акриловой кислоты

чек микрокапсул, отличающийся .и оболочки микрокапсул отвержаают путем

тем, что, с целью уменьщения диаметра мик- -облучения.

529804