Полимерные производные 5-(5-оксотетрагидрофурил-3-метил)-имидазола для использования в качестве препаратов м-холиномиметического действия Советский патент 1982 года по МПК C08F216/06 A61K31/4178 A61P27/06 

в водной

органической среилиде.

Конденсацию целесообразно проводить в избытке циклического амина , или при эквимолярном соотношении исходных компонентов, считая по карбоксильным группам в полимере и по. аминогруппам в амин(5. Температура конденсации 20-50С.

В некоторых случаях для обеспечения реакции карбоксиалкиловых эфиров поливинилового спиртаС N-замещенными циклическими аминами в гомогенных условиях целесообразно проводить ее в среде органического растворителя, 5 например этиленгликоля, диметилформамида,

Завершение реакции контролируется путем определения рН реакционной среды. Из раствора продукт реакции 20 выделяют путем осаждения. Возможно также отделение полимерного продукта от не вошедших в реакцию низкомолекулярных компонентов путем диализа и другими известными методами. 25

Реакция взаимодействия карбоксиалкилового эфира поливинилового спирта с амином происходит полимераналогично - без изменения степени полимеризации о30

Структуру полимерных производных 5-(5-оксо-4-алкилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазолов подтверж,цают результаты потенциометрического титрования, данные элементарного анали- 35 за на азот, углерод и водород, ИКи УФ-спектры поглощения.

Указанные полимерйые производные имидазола (пилокарпина) являются фармакологически активными соедине- Q ниями М-холиномиметического действия.

Пример 1. Юг поливинилового спирта (мол ,вес. 18000) обрабатывают в течение 1 ч 100 мл 30%-ного водного раствора едкого натра при комгг натной температуре, после чего полученную массу отжимают на прессе до трехкратного веса исходного поливиниового спирта. После активации поливиниловый спирт вносят в трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильНИКОМ, механической мешалкой, термоетром, и добавляют 140 мл изопропилоого спирта. При перемешивании добавяют 150 г монохлоруксусной кислоты. еакцию продолжают в течение 2,5- 55 3,0 ч при 60°С. Полученный эфир поливинилового спирта отделяют от жидкоси, растворяют в воде, нейтрализуют 10%-ной соляной кислотой и диализут в течение 96 ч водой.60

Содержание СООН-групп в поливиниовом спирте определяют электрометическим титрованием полученного водного раствора эфира поливинилового спирта 0,01 н.водным раствором едко- 65

го натра. Получено 9,98 мол.% СООН-групп.

К 100 мл полученного раствора эфира поливинилового спирта (5,01 г полимера со степенью замещения ОН-групп на СООН-группы 9,98 мол.%) добавляют при комнатной температуре 2,36 г 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола и перемешивают 0,5 ч. Полимерный раствор фильтруют и подвергают лиофильной сушке.

Получают 6,99 г целевого продукта (94,8 вес,% от теоретического). Содержание 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола в сухом продукте определяют по результатам анализа на азот (по методу Дюма), титрованием и поляриметрически.

Вычислено, %: N 8,96; 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 46,0.

Найдено, %: N 8,42f 1-метил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 45,4.

Пример 2. 5г карбоксиэтилового эфира поливинилового спирта (степень замещения 10 мол. %) растворяют в 100 мл этиленгликоля и к раствору добавляют 2,6 г 1-этил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. Затем раствор фильтруют, диализуют в течение 48 ч и подвергают лиофильной сушке, Получают 6,23 г (82%) полимерного производного 1-ЭТИЛ-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола.

Найдено, %: N 8,20; 1-этил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил)-имидауол 46,2,

Вычислено, %:. N 8,84; 1-этил-5-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил-3-метил )-имид аз ол 46,8,

Пример 3, 5г карбоксипропилового эбира поливинилового спирта (степень замещения 9,0 мол,% и степень полимеризации 420) растворяют в 100 МП диметилформамида. После растворения добавляют 2,5 г 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил-3-Фгетил)-имидазола и смесь перемезиивают при 50°С в течение 15 мин,Реакционный раствор фильтруют, диализуют в течение 72 ч и подвергают лиофилизациИо Получают 5,4 г (72%) целевого продукта

Найдено, %: N 7,91; 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил-3-метил)-имидазол 42,0,

Вычислено, %: N 3,10; 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил-3-метил) -имидазол 42,8,

Полученные полимерные производные изучены в экспериментах на животных на кафе; ре фармакологии Рижского медицинского института. Доказано,что полимерное производное 1-метил-5-Г555617-оксо-4-этилтетрагидрофурил-З-метил)-имидазола полимерное производное пилокарпина 3) по механизму деиствия не отличается от пилокарпина гидрохлорида и относится к группе М-холиномиметических средств. Эксперимен- 5 тальные данные, полученные в опытах на животных, свидетельствуют, что полимерные производные пилокарпина, в частности 1-метил-5- 5-оксо-4-эт1 лтетрагидрофурил-3-метил)-имидазола, Ю являются более сильными миотиками (Gy KHBaroinH viH зрачок) , чем применяемый в медицинской практике гидрохло|fciH2-c|3%fciH2-te) ояо{(н2)„(1оон где к -Н, СНт,Сг, Rj- CjHj, CjH-, ; п 1-3-,25 X 90-97 мол,%; у - 3-10 молЛ, с мол.весом 5000-35000 дляиспользования в качестве препаратов М-холиномиметического действия, 256 рид пилокарпина, поэтому могут быть более активными препаратами для лечения глаукомл. Длительность миотического действия полученного полимерного производного пилокарпина в раза превосходит соответствующий эффект пилокарпина, Формула изобретения . Полимерные производные 5-(5-оксотетрагидрофурил-З-метил)-имидазола, имеющие элементарные звенья общей |формулы :-к-ci-ciH2-(3H-(iH-Ra ITо Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1 Машковский М.Д. Лекарственные средства. Госмедиздат., М., 1972,с.171 2. Сборник Научные работы аспирантов и клинических ординаторов. ЦИУВ, М., 19€4, с. 272-274.