СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЬЗАМЕЩЕННОГО 5-НИТРО-2-ИМИДАЗОЛА Советский патент 1973 года по МПК C07D413/04 C07D417/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных имидазола, которые обладают биологической активностью и лучшими свойствами, чем ближайшие аналоги. Предлагаемый способ основан на известной в оргаинческой химии реакции окислительной циклизации тиокарбазонов или семикарбазонюв, например, гипойодитом или гинобромитом натрия. Способ получения производных 1-замещенного 5-нитро-2-имидазола общей формулы I T-N N - N 0,N4 JLJI JJ-NC N X тг, гдеR - НИЗЩИЙ алкил с I-4 атомами углерода, окси-низший алкил « низщ.ий алкаг иоилокси-низший алкил; X - атом кислорода «ли серы; RI и -атом водорода, низший алкил, окси-низщий алкил, формил, низший алканоил, моногалоад-низший алканоил, полигалоид-низщий алканоил, амино-низший алкил, низщий алкиламино-низший алкил или группа значение -N CHN-(низщий алкил)2, пипер азин, замещенный на низший алкил, бензил, фенил, толил, низший алкоксифенил, галоидфенил, нитрофенил, пИ|ридил, хинолил, тиазолил, низщий алкоксикарбонил и ннзшй алкилтиокарбонил, заключается в том, что соединение общей формулы II II ;LCH N-NH-C-N R, RI, Ry н X имеют указанные выще значения, подвергают циклизации в присутствии окислителя с последующим выделением целевого продукта известными приемами. Повые замещенные имидазольные соединения получают путем окислительной циклизации различных тносемикарбазонов и семикарбазоно.в I-замещенного альдегида 5-нит;ро-2имидазолкарбоновой кислоты. Подходящими окислителями для циклизации тиосемикарбазонов ,в аминотиадиазолы являются соли трехвалентного железа; двойная соль сернокислого железа и сернокислого аммония, хлорид железа, 1нит-рат железа, ацетат железа, феррицианид натрия, двойная соль щавелевокислого натрия и щавелевокаслого железа, двойная соль ща.велевокнслого калия и щавелевоки-слого железа и т. д. Циклизацию семикарбазонов в аминоксадназолы обыч-но проводят с шомощыо таких окислителей, как гипобромит натрия, гипойодит натрия и бром с ацетатом натрия. Реакцию обычно осуществляют при повышенной температуре (50-150°С) в зависимости от исходных компонентов.

Для получения соединений общей формулы I, где R-окси-низший алкил, часто сначала CHHIтезируют сложный эфир формулы

- Ы К-14

.н н..

V-/

I

В

где R - низший алканоилокси-низший алкил, X и Ra имеют указанные выше значения, а затем -получен-ный эфир обрабатывают сильной минеральной кислотОй с последующим доведением рН до 7, что приводит к получению нужного продукта. Во многих случаях установлено, что условия, используемые для циклизации тиосемикарбазонов карбоксаль,дегидного производного 1-(2-низший алканоилоксинизщий алкил)-5-нитро-2-имИдазола, являются достаточно кислыми, что неносредственео inp-иводит к получению 2-(2-амино-5-тиадиазолил)2- (окси-.низший алкил) -5-питроимидазолов.

Если нужно получить 2-(формамидо-5-тиадиазолил)- -замещенный 5-нитроимидазол или 2-(2-ациламино- или 2-галоидациламино-5тиадиазолил) -1-замещенный 5-нитроимидазол, то сначала синтезируют 2-(2-амино-5-тиадиазолил)-2-замещенный 5-нитро,имидазол, а затем полученный продукт обрабатывают муравьиной кислотой в случае получения 2-(2формамидо-5-тиадиазолил) -1-замещенного 5нитроимидазола или ангидридом формулы (низщий алканоил)2 или (галоид-дизший алканоил)2, или хлорангидридом кислоты при получении 2-(2-ациламино- или 2-галоидацилаМ|Ино-5-тиадиазолил) -1-замещенного 5-нитроимидазола. Аналогичную реакцию дают соответствующие оксадиазолильные соединения. Эти реакции обычно проводят при повышенной температуре, 4auj,e при 50-150°С.

2-(2-Амино-5-тиадиазолил)-1-низший алканоилокси-низший алкил-Б-нятроимидазолы и соответствующие оксадиазолильные соединения могут быть получены этер-ификацией 2- (2амино-5-тиадиазолил- или 5-оксадиазолил)-1окси-низщий алкил-5-нитроимидазолов путем нагревания с алифатической кислотой в присутствии в качестве катализатора минеральной кислоты. Вместо алифатической кислоты лрименяют ее ангидрид; при этом получают 2-(2низший алканоиламино-5-тиадиазолил или 5оксадиазолил)- -низший алканоил-низший алкил-5-нитроимидазолы. В последнем случае катализатор .можно не нрименять; в обоих случаях реакцию чаще проводят при 50- 150°С.

Для получения М,М-ди-низший алкил-Ы- 5(1-замещенный 5-нитро-2-имидазолил)-тиадиазол-2-ил -формамидипов продукты реакции М,Ы-ди-низший алкил-формамидов с фосгеном,

хлорокисью фосфора или с хлористым тионилом подвергают взаимодействию с 2-(2-амино5-тиадиазолил)-1-замещенными 5-нигроимндазолами в оргаН(Ическом растворителе, например в избытке М,М-ди-низщий алкил-формамида, обычно при температуре окружающей среды.

Пример 1. (2-Амино-5-тиадиазолил)-1метил-5-нитро-имидазол. Смесь 4,71 г (0,03 моль) 1-метил-2-оксиметил-5-нитроимидазола и 18,8 г (0,03 моль) тетраацетата свинца в 200 мл бензола кипятят при иеремешиванИи магнитной меш алкой в течение 18 час, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат промывают 50 мл насыщенного

раствора карбоната натрия. Далее органическую фазу отделяют, а водную - экстрагируют хлороформом (2X30 мл). Соединенные органические фазы высушивают над сульфатом магния. После ф.ильтрования и упариваиия

фильтрата органической фазы досуха получ.ают 4,2 г бледно-желтого альдегидного производного 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоиовой кислоты, который растворяют в 25 мл горячего этанола, а затем добавляют к 2,5 г

тиосемикарбазида в 20 мл кипящего этанола, содержащего две капли концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят несколько минут при перемешивании и собирают ярко-желтые кристаллы тносемикарбазона указанного

альдегида, т. пл. 227°С (с разл.). Выход по данному снособу 5,3 г (77,4% от полного выхода) .

К 25 мл горячей воды, содержащей 5,7 г додекагидрата двойной соли сернокислого л елеза и сернокислого аммония, добавляют 2,68 г указанного тиосемикарбазона и смесь перемещивают с помощью магнитной мешалки в кипящей водяной бане. Через 1 час к указанной смеси Прибавляют еще 75 мл горячей воды,

содержащей 17,1 г додекагидрата двойной соли сернокислого железа и сернокислого а.ммония, затем нагревают 3 час в кипящей водяной бане и фильтруют в горячем состоянии. Получают оранжево-коричневые кристаллы,

которые тщательно промывают горячей водой. Выход 2,7 г; т. пл. 259-260°С (с разл.). Полученный продукт растворяют в 20 мл горячего диметилформамида, фильтруют и теплый фильтрат выливают на лед. Осадок тщательно

промывают сначала водой, а затем холодным ацетоном. Получают желтый продукт, который высушивают в вакууме при 100°С в течение нескольких часов. Вес очищенного продукта 1,55 г, т. пл. 268-270°С (с разл.). Полученный

продукт подвергают анализу на содержание углерода, водорода, азота и серы; действительные .величины близки .к вычисленным теоретически. Пример 2. 2-(2-Метиламино-5-тиазолил)1 -метнл-5-нитроимидазол.

Суспензию 20 г додекагидрата двойной соли сернокислого железа и сернокислого аммония в 100 мл ВОДЫ нагревают на паровой бане до полного растворения твердого вещества. К полученному -раствору добавляют 9,6 г (0,089 моль) 4-метил-3-тиосемикарбазо«а альдегидного производного 1-метил-5-нитро-2имидазолкарбоновой кислоты и перемешивают на паровой бане епде 90 мин. К указанной смеси добавляют теплый раствор 59 г (0,122 жоль) додекагидрата двойной с.оли сернокислого железа и сернокислого аммония в 300 мл воды. Смесь перемешивают на паровой бане еще 2 час и фильтруют. Осадок промывают водой и ацетоном. Получают 6,9 г твердого вещества, т. пл. 230-238°С. Перекристаллизацией из 700 мл горячего этилацетата яолучают 3,3 г ярко-желтых кристаллов, т. пл. 238°С.

Пример 3. 2-(2-Диметиламино-5-тиадиазолил)-1-метил-5-нитроимидазол.

К теплому раствору 69,4 г додекагидрата двойной соли сернокислого железа и сернокислого аммония в 400 мл воды добавляют водную суспензию 9,2 г 4,4-диметил-3-тиосемикарбазоиа альдегидного производного 1-метил5-н«тро-2-имидазолкарбоно,вой кислоты. Смесь перемешивают магнитной мешалкой на паровой бане в течение 4 час и фильтруют. Осадок промывают водой и ацетоном. Получают 8,6 г коричневого твердого вещества, т. пл. 238- 240°С (с разл.). После двукратной перекристаллизации из М,К-диметилформамида получают 3,6 г желтых кристаллов, т. пл. 252°С.

Пример 4. 2-(2-Этиламино-5-тнадиазолил)-1-метил-5-нитроимидазол и 2-(2-диметиламино-5 - тиадиазолил)-1-этил - 5-нитроимидазол.

Этиламиносоединения получают по методике примера 1, но вместо тиосемикарбазида применяют этилтиосемикарбазид.

Пример 5. 2-(2-Формамидо-5-тиадиазолил)-1-метил-5-нитроимидазол.

Указанное соединение получают кипячением 8 г 2-(2-амино-5-тиадиазолил)-1-метил-5-нитрои.мидазола в 30 мл 98%-мой муравьиной кислоты в течение 10 час, охлаждением и добавлением смеси к насыщенному раствору бикарбоната натрия. Получают твердое вещество, т. пл. 225-227°С.

Пример 6. 2-(2-Ацетамидо-5-тиадиазолил)-1-метил-5-нитроимидазол.

Это соединение получают нагреванием с обратным холодильником в течение 30 мин смеси 14 г 2-(2-амино-5-тиадиазо.лял)-1-.метил-5иитроимидазола в 280 мл уксусного ангидрида. Смесь упаривают до высушивания, а твердый остаток тшательно нромы-вают эфиром, Получают lfi,4 г желтого продукта, т. пл. 235°С (с разл.).

Пример 7. Альдегидное производное 1-(2-ацетоксиэтил)-5-нитро - 2-имидазолкарбоновой кислоты.

6,27 г 1-(2-ацетоксиэтил)-2-оксиметил-5-нитроимидазола кипятят с 13,3 г тетраацетата свинца в 200 мл бензола в течение 18 час, затем охлаждают н фильтруют. Фильтрат промывают 50 мл пасышенного раствора карбс.-ната натрия и органическую фазу отделяют. Оставшуюся водную фазу дважды экстрагируют 30 мл хлороформа, а затем смешивают с указанной отделенной органической фазой. (Смешанные органические фазы высушивают над сульфатоА1 магния и фильтруют. После удаления органических растворителей в вакууме получают нужный альдегид.

Пример 8. 2-(Амино-5-тиадиазолил)-1(2-оксиэтил) -5-нитроимидазол.

14,25 г альдегида, полученного по примеру 7, обрабатывают 5,72 г тиосемикарбазида в 150 мл 95%-ного этанола, содержаш.его каплю концентрированной соляной кислоты, и смесь нагревают на наровой бане 20 мин. Горячий раствор фильтруют для удаления нерастворимых веществ, охлаждают и получают желтокоричневые кристаллы. Выход тиосемикарбазона альдегидного производного 1-(2-ацетоксиэтил) -5-нитро-2-имидазол-карбоновой кислоты после сушки в вакууме при 60°С в течение 2,5 час составляет 18,8 г. После перекристаллизации (получают твердое вещество желтого цвета, т. пл. 161--183.5°С.

12 г тиосемикарбазона добавляют к 77 г додекагидрата двойной соли сернокислого железа и сернокислого аммония в 500 мл воды при 60°С и смесь нагревают 4 час при 90-100°С. Смесь охлаждают, твердое вещество собирают и промывают водой. Только 0,92 г продукта (т. пл. 249-251°С) растворяется в избытке ацетона. Оставшийся продукт растворяют в 150 мл диметилформамида, фильтруют, а фильтрат упаривают досуха. Полученное твер.а;ое вещество обрабатывают 20 мл ацетона, раствор сливают, охлаждают и собирают. Получают желтые кристаллы. После сушки потоком воздуха в течение ночи получают 5,5 г 2-(2- амино-5 - тиадиазолил)-1-(2-оксиэтил)-5нитроимидазола, т. пл. 253,5-255°С. В инфракрасной спектра отсутствует полоса поглощения карбонильных соединений. Таким образом, нет необходимости проводить стадию гидролиза для удаления ацетильной группы.

Пример 9. 2-Дихлорацетамидо-5-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-1.3,4-ти адиазол.

5 г 2-амиио-5-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-1,3,4-тиадиазола добавляют к 25 мл дихлоруксусного ангидрида, смесь острожно кипятят несколько минут, затем выдерживают Прн комнатной температуре 4 час, добавляют 200 мл диэтилового эфира и оставляют на ночь при - 10°С. Твепдое вещество собирают, высушивают и перекоисталлизовывают из смеси 300 мл этанола и 50 мл 2-метокснэтанола. Получают 4,5 г чистого продукта, т. кип. 246- 247°С.

Пример 10. 2-(2-Амино-5-оксадиазолил)1-метил-5-нитроимидазол.

9,3 г (0,06 моль альдегидного производного 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоновой кислоты пропускают в 180 м.- горячей воды при добавлении порциями 6,7 г (0,06 моль хлоргидрата семикарбазида. После нагревания в течение 15 мин смесь охлаждают в холодильнике в течение ночи. Твердое вещество промывают водой и метанолом. Получают желтый продукт, т. пл. 272-273°С (с разл.). После сушки при 100°С в течение 2 час в вакууме получают 11,94 г -семикарбазона альдегидного производного 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоновой кислоты. Семикарбазон (0,3 моль) добавляют к 10 г безводного ацетата натрия в 50 мл ледяной уксусной кислоты и затем вводят 1,25 г брома при непрерывном перемешивании. Смесь иостепенню нагревают до получения при 50°С почти прозрачного KjpacHoro раствора, который со временем становится мутным. После нагревания при 75 ± 3°С в течение 3 час смесь охлаждают и выливают на лед. Твердое вещество желтого цвета собирают, промывают водой, а затем метанолом и высущивают при 70°С и пониженном давлении в течение 3 час. Получают 5 г неочищенного 2-амино-5-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-оксадиазола, т. пл. 284-287°С (с разл.). Этот продукт растворяют в кипящем ди.метилформамиде, затем доба вляют этанол и смесь охлаждают. Получают желтые кристаллы, т. пл. 291-293°С (с разл.).

Пример II. 2- (2-Метиламино-5-оксадиазолил) -1-метил-5-нитроимидазол.

К раствору 7 г (0,031 моль) 4-метилсемика.пбазона альдегидного производного 1-метял-5нитро-2-имидазолкаобоповой кислоты п 85 м.л ледяной уксусной кислоты добавляют 16 г безводного ацетата натрия, а также оаствор 2,5 мл брома в 20 мл ледяной укс €ной кислоты. Полученн1ая смесь становится поозоачным раствором ПРИ нагревании в течение 2-4 vac при 70-80°С. Растворитель упаривают R вякууме, а остаток обрабатывают ледяной стружкой до получения желтой взвеси. Пподукт собирают, промьгвают холодной подои, метаиолом, а затем эфиром. Перекристаллизацией ИЗ этанола, содержащего N,N-димeтилформамид, получают 2,7 г (39%) желтого inpoдукта, т. пл. 239-241°С. В опыте без перекристаллизации получено 63% продукта, т. пл. 237-239°С.

Пример 12. 2-(2-Диметиламино-5-оксадиазолил)-1-метил-5-н«троимидазол.

Соединение получают по примеру 10, но применяют 7,5 г (0,31 моль) 4,4-диметилсемикарбазида альдегидного производного 1-метил-5нитро-2-имидазолкарбоновой кислоты. Перекристаллизацией из спирта получают 5 2 г (69%) вещества, т. пл. 180-182°С.

Пример 13. 4 г хлорангидрида уксусной кислоты медленно .вводят в суспензию 3,6 г (0,017 моль) 2-(2-амино-5-оксадиазолил)-1-метил-5-нитроимидазола в смеси 44 мл пиридина и 35 мл бензола в течение 30 мин. Смесь нагревают при 60-70°С 10 мин, затем выливают в 500 мл ледяной воды и теремешипают 1,5 час. Продукт выделяют. Перекристалли.чапией из 150 мл апетона, содержащего некоторое количество N,N-димeтилфopмaмидa, поучают 2,4 г (56%) бледно-желтого продукта. После второй перекристаллизации из адетона получают 2,1 г продукта, т. пл. 224-225°С. Пример 14. К,М-Диметил-Н- 5- (1 -метил5 - нитроимидазолил)-тиадиазол - 2-ил - формам ид иц.

Газообразный фосген барботируют через 100 мл К ,М-димети1фор:мамида при 5-10°С до поглощения 2 г (0,02 моль), образовавщуюся

суспензию добааляют по частям к перемешиваемой смеси 4,5 г (0,02 моль) 2-(2-амино-5тиадиазолил)- -метил - 5 - нитроимидазола и 100 мл (Ы,М-диметилформамида при 25°С. Через 30 мин реакционную смесь разбавляют

200 мл диэтилового эфира и собирают твердое вещество бледно-желтого цвета, которое промывают эфиром и .высущивают. После обработки этого продукта 150 мл воды и высущивания получают 5,0 г (89%) ярко-желтого

твердого вещества, т. пл. 230-232°С.

Пример 15. Суспензию 6,4 г (0,0174 Л4олб) тиока1рбогидразон0 альдегидного производного 1-метил-5-н.итро-2-имидазолкарбоновой кислоты и 4-.карбэтокси-1-1пиперазина в 200 мл кипящего этанола перемещ.ивают при добавлении одной порции раствора 35 мг додекагидрата двойной соли сернокислого железа и сернокислого аммония в горячей воде. Получают раст.вор яркого красно-коричневого цвета. После перемещивания и нагревания на паровой бане в течение 4 час появляется осадок, который собирают, промывают водой, высущивают я перекристаллизовывают из горячего этанола.

Получают 3,6 г целевого продукта, т. пл. 179- 181°С.

Пример 16. (Оксиэтилам:Ино)-5-тиадиазолил -1-метил-5-нит.роимидазол.

Раствор 1,3 г (0,0058 моль) 2-(2-амино-5тиадиазолил) -1 -метил-5-нитроимидазола растворяют в 25 мл .концентрированной соляной кислоты, охлаждают до 5°С, перемешивают и обрабатывают 5 мин раствором 0,5 г

(0,0073 моль) нитрата натрия в 2 мл воды. Смесь выдержи1вают при комнатной тем.пературе 18 час. Осадок собирают, промывают во.дой, высущивают, а затем экстрагируют теплым ацетоном. После удаления ацетона остается твердый остаток. Перекристаллизацией из смеси ацетон--диэтиловый эфир получают 0,16 г желтых кристаллов 2-(2-хлор-5-тиадиазолил)- -метил-5-нитроимидазола, т. пл. 135- 37°С.

Смесь, содержащую 4,9 г (0,02 моль) 2-(2хлор-5-тиадиазолил)-1 - метил-5-нитроимидазола, 3,0 г (0,05.дголб) этаноламина и 50жл га-дио.ксана, перемещивают при комнатной температуре 24 час. Осадок собирают, промывают

водным раствором бикарбоната натрия, высущивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают чистое соединение, т. пл. 208-- 209°С. ббработка маточной жидкости дает дополнительное количество продуктов. Общий

выход 3,4 г.