Производные поливинилоксикарбоксиацетальимидазола,обладающие м-холиномиметическим действием Советский патент 1978 года по МПК C08F216/06 A61K31/787 A61P25/02 

среде или в диметилформамиде при комнатной температуре. В реакции используют следующие производные 1,5-имидазола; 1,й-диметилимидазол; 1-метил-5-этилимидазол; 1-метил-5(5-ОКСО-4 - метилтетрагидрофурил - (3) - метил) -имидазол; 1-метил-Ь- (э-оксо-4-этилтетрагидрофурил-(З)-метил)-имидазол и 1метнл-й- (э-оксотетрагидрофурил - (3-метил) имидазол. В качестве исходного полимерного соединения берут водораствориглый карбоксиацеталь поливинилового спирта со степенью замещения от 10 до 23 мол.:% и степенью полимеризации от 100 до 350. Реакцию конденсации проводят при комнатной температуре и постоянном перемещивании реакционной массы. Ход реакции контролируют изменением рН среды от 8,5 до Ь,2-Ь,8. Из реакционного раствора высокомолекулярные производные 1,;э-имидазола выделяют осаждением при добавке смещивающегося с водой или диметилформамидом осадителя. Возможно также их выделение лиофилизацией после удаления путем диализа не вошедщих в реакцию производных 1,5-имидазола. Структура полученных высокомолекулярных соединений подтверждена качественным и количественным анализами состава (содержание элементов: азота, водорода, кислорода), определением свободных гидроксильных групп, потенциометрическим титрованием, ИК- и УФ-спектрами поглощения. Пример 1. К1г карбоксиацеталя поливинилового спирта (со степенью замещения на ацеталь 10,0 мол.%), растворенного в 24 мл воды, добавляют 0,ib г 1,5-диметилимидазола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Высокомолекулярный продукт высаждают из ацетона, промывают, экстрагируют эфиром в течение Ь ч и сущат до посюянного веса. Содержание 1,5-диметилимидазола в полимере определяют по анализу на азот. Найдено, %: N 2,36, что соответствует 8,11 вес . % 1,5-диметилимидазола в полимере. Мол. масса 8800. Вычислено, %: N 2,98 (соответствует 10,24 вес. % 1,5-диметилимидазола). Пример 2. К1г карбоксиацеталя поливинилового спирта (с содержанием 23,0 мол. % звеньев ацеталя), который предварительно растворяют в 25 мл диметилформамиде, добавляют при комнатной температуре 0,30 г 1-метил-5-этилимидазола. Реакцию проводят в течение 1 ч. Высокомолекулярный продукт осаждают, промывают и экстрагируют ацетоном и сущат в вакуум-сушилке при до постоянного веса. Полученный продукт анализируют на содержание азота. Пайдено, %: N 6,28, что соответствует 24,74 вес. % 1-метил-5-этилимидазола в полимере. Вычислено, :%; N 6,39 (соответствует 25,17 вес. % 1-метил-5-этилимидазола). Пример 3. К 2,0 г карбоксиацеталя поливинилового спирта (со степенью замещения на ацеталь 20,0 мол. %) добавляют 50 мл дистиллированной воды. После полкого растворения полимера к раствору добавляют 1,0 г 1-метил-о-(5-оксо-4-этилтетрагидрофурил - (3) - метил) - имидазола. Смесь перемещивают в течение и,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор диализуют в течение 40 ч, фильтруют и подвергают лиофилизации. Получают 2,72 г (95,7% от теории) высокомолекулярного продукта. Пайдено, %: IN 5,Ы, что соответствует 42,01 вес. % 1-метил-5-(5-оксо-4-этил-тетрагидрофурил-(З) -метил) - имидазола. Мол. масса 18200. Вычислено, %: N 5,64 (соответствует 42,13 вес. 7о 1-метил-5(5-оксо-4-этил-(,3)метил)-имидазола). Пример 4. К iOO мл 5%-ного водного раствора карбоксиацеталя ноливинилового спирта (степень замещения i5 мол. 7о) Добавляют эквимолярное количество 1-метил5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил - (З)-метил)-имидазола . (i,5l г). Реакционную массу перемешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре, фильтруют, диализ}ют в течение 48 ч и подвергают лиофилизации. Получают 6,43 г (уа,) целевого продукта. Пайдено, %: N 4,23, что соответствует 29,01 вес. % 1-метил-5-(5-оксо-4-метилтетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола. Вычислено, %: N 4,ЗЬ (соответствует 29,90 вес. % 1-метил-Ь-(5-оксо-4-метилте1рагидрофурил- (3) -метил) -имидазола). Пример 5. К 100 мл Ь7о-ного водного раствора карбоксиацеталя поливинилового спирта (со степенью замещения на ацеталь 10,0 мол. 7о и степенью полимеризации 110) добавляют 2,5 г 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил - (3) - метил) - имидазола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч, диализуют в течение 4U ч, фильтруют и подвергают лиофилизации. Получают 6,9 г высокомолекулярного производного 1-метил-5- (5-оксотетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола. Найдено, %: N 3,62, что соответствует 21,12 вес. % 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил-(З) -метил) - имидазола. Мол. масса 6200. Вычислено, %: N 3,71 (соответствует 2,0 вес. 7о 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил-(3)-метил)-имидазола). П р и м е р 6. К 5 г карбоксиацеталя полиинилового спирта (степень замещения 3 мол. 7й, степень полимеризации 350) добавляют 100 мл дистиллированной воды и после растворения полимера - 5,2 г 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил-(3) - метил)имидазола. Реакционную массу иеремешивают в течение 0,5 ч при комнатной температуре. Высокомолекулярный продукт высаждают из ацетона, промывают и экстрагируют ацетоном в течение 6 ч. После сушки получают 9,1 г высокомолекулярного производного имидазола, который анализировали на содержание азота.

Найдено, %: N 5,93, что соответствует 43,7 вес. % 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил-(З) - метил) - имидазола. Мол. масса 29100.

Вычислено, %: N 5,77 (соответствует 42,9 вес.% 1-метил-5-(5-оксотетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола).

Полученные высокомолекулярные производные 1,5-имидазола изучены в экспериментах на животных.

Установлено, что высокомолекулярные производные 1-метил-5- (5-оксо-4-этилтетрагидрофурил- (3) -метил) -имидазола (высокомолекулярное производное пилокарпина) по миотической активности в течение второго часа действия в 2-6 раз превосходят мономерный аналог - пилокарпингидрохлорид. Соединение по прототипу превосходит силу миотического действия пнлокарпингидрохлорида в течение третьего часа в 3 раза, а предлагаемое соединение его превосходит в 40 раз. По длительности миотического действия высокомолекулярное производное превосходит пилокарпннгидрохлорид в 2- 2,5 раза.

При длительном хранении растворов найдено, что миотическая активность у высокомолекулярного производного пилокарпина в конце первого года хранения в 4-6 раз превосходит пилокарпингидрохлорид.

Миотическая активность предлагаемого

соединения при воздействии на живой организм снижается во времени значительно медленнее, чем миотическая активность пилокарпингидрохлорида.

В данном соединении количество присоединенного препарата может быть доведено до 23 мол. %, в то время как в известном соединении его можно ввести не более И мол.%.

Предлагаемое соединение допускает большую степень замещения, оставаясь водорастворимым, в то время как известное соединение уже при степени замещения выше И мол. % становится водонерастворимым.

Данный способ позволяет получить высокомолекулярные производные на обычной аппаратуре, применяемой в химической промышленности с использованием доступного сырья.

Формула изобретения

Производные поливинилоксикарбоксиацетальимидазола обшей формулы

где R - метил, этил, оксотетрагидрофурил(3)-метил, 4-метилоксотетрагидрофурил- (3) -метил, 4-этилоксотетрагидрофурил- (3) -метил; .х- -77-90 мол. %; у- 10-23 мол. %,

с массой макромолекулы от 6000 до 30000, обладающие М-холиномиметическим действием.