Способ получения гетероциклических амидов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D213/81 

Z - атом хлора, или ptjrv;;. H.in радакап -0-COOY, в котором Y - алкилы1Ь1Й радакал, имеющий 1-4 атома углерода, с аминор-т общей формулы III Н ГЬ/СН,)„-| где п и R имеют указанные значения. Полученный амид общей формулы IV О -COWH{CH2),R CH,,CONH где X, п, R имеют указанные значения, диацетилируют, например нагреванием в течение короткого промежутка времени при температуре , в присутствии водо-спиртового раствора гидроокиси натрия или калия. В случае когда первую стадию реакции провводят с галоидангидридами кислот или их солями о щей формулы II, в которой Z означает атом хлора ил брома, в качестве растворителя используют полярный растворитель, такой как диметилформамидили диметилацетамид. Процесс ведут при 50-100°С в присутствии акцепторов протона, например триэтиламима, пиридина или избытка исходного амина формулы 111. В случае, если первая стадия реакции осуществляется со смешанным ангидридом, соответствующим общей формуле II, в которой Z радикал - О - COOY, где У имеет приведенные выше значения, процесс проводят в полярном растворителе, например, диметилформамиде, в присутствии избытка амина, соответствующего общей формулы III. Смещанные ангидриды кислот формулы II могут быть получены из соответствующих кислот общей формулы II, где Z - гидроксил, взаимодействием с алкилхлорформиатом, например с этилхлорформиатом, при (-5)- (-10)°С. Целевые продукты общей формулы 1 выделяют в виде оснований или в виде солей с физиологически приемлемыми кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, зтссусной, про пионовой, малеиновой, фумаровой, винной, лимонной, щавелевой, бензойной, метансульфоновой и изотионовой кислотами. Производные общей формулы I очищают кристаллизацией или хроматографией или переводят соединения формулы 1 в соли килсот, кристаллизуют их и затем действием щелочей получают свободные основания. Пример. 2-(6- Аминоникотинамидометил) - 1 зтилгофролидин.о К раствору 12 г 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 13,4 г триэтиламина в 250 мл безводного диметилформамида добавляют в течение 15 мин при (10)°С раствор, 14,4 г зтилхлорформиата в 20 мл безводного диметилформамида. Эту смесь оставляют стоять при (-10)°С в течение 2ч, затем при этой температуре добавляют раствор 17,1 г 2 аминометил - 1 - этилпирролидина в 150мл диметилформамида. Оставляют смесь стоять в течение 17 ч при комнатной температуре, затем фильтруют образовавшийся осадок хлоргидрата тризтиламина. После отгонки диметилформамида при пониженном давлении остаток растворяют в 400 мл эфира. Полукристаллический остаток растворяют в 1 50 мл 2 н. раствора метансульфоновой кислоты. Затем раствор фильтруют, подщелачивают карбонатом калия. Получившийся кристаллический продукт фильтруют и выделяют 12,8 г 2 - ( 6 ацетамидоникотинамидометил) - 1 - этилпирролидина в форме кристаллов светло-коричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при 163°С. Это соединение деацетилируют нагреванием при наличии флегмы в течение 15 мин в присутствии 4,8 г поташа в 140 мл этанола и 6 мл воды. Получают 6,8 г 2 - (6 - аминоникотинамидометил) - 1 этилпиррол}щина в форме кристаллов светло-коричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при 136°С. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 этилпирролидин также получается следующим путем. К раствору 23,5 г (0,1 моля) хлоргидрата 3 хлоркарбонил - 6 - ацетамидопиридина (приготовлен из 6 ацетамидоникотиновой кислоты) в 250 мл безводного диметилформамида, добавляют при 20°С смесь 12,8 г (0,1 моля) 2 - аминометил - 1 -этилпирролидана и 22,2 г (0,11 моля) триэтиламина. Когда добавление закончено, смесь нагревают при 50° С в течение 1ч и удаляют диметилформамидпри пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растирают 200 мл воды и 100 мл эфира. Полученное основа1ше кристаллизуют и получают 17,4г 2 - (6- адетамидоникотинамидометил) - 1 этилпирролидина в форме кристаллов светло-коричневого цвета, плавяшлхся (по Кофлеру) при 162-163° С. Полученное соединение деацетшшруется согласно способу, описанному ранее, и получают 9,8 г 2 - (6 - аминоткотинамидометил) - 1 этилпирролидина, плавящегося (по Кофлеру) при136°С. Примеры 2-24. Следующие производные аналогично способам, описанным в примере 1. Пример 2. 2- (2- Аминоникоткнамидометил) - 1 - эталпирролидин, т.пл. хлоргидрата 235-238°С (этанол), получают из 2 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 этилнирролидина. Выход дихлоргидрата 22%. Примерз. 2- (2- Амино - 5- -пиримидинилкарбоксиимидометил) -1 - этилпирролидин, т.пл. 179-183 С (этилацетат), получают из 2-адетамидо - 5 - пиримидинил карбоновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - этилпирролидина. Выход 34%. Пример 4. 3- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - этилгшрро;шдин, т.пл. 138-14;0°С (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 3 - аминометил - 1 - этшнтирролидина. Выход 14,2%.

Пример5.2-(6- Аминоникотикамидо метип) - 1 - бутилпирролидин, т.пл. 64-67°С (эфир), получают из - 6- ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - a fинoмeтил - 1 - бутилгшрролидина. Выход 38%.

Пример 6. 2- (6- Аминоникотинамидометал) - 1 - аллилпирролидин, т.пл.106-107°С (этилацетат) получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - аллилпирролидина. Выход 46%.

Пример 7.2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - фенилэтилпирролидин, т.пл. его полугидрата 93-96° С (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотииовой кислоты и 2 - аминометил - 1 фенилэтилпирролидина. Выход 50,6%.

Пример 8.2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - пиперонияпирролидин, т.пл. его дифумарата 197-199°С (этанол), получают из 6 ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - амииометил 1 - пиперони.гщирролидииа. Выход дифумарата57,7%.

Пример 9. 2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - циклогексилпирролидин, т.пл. 152-150°С (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - амидометил - 1 - циклогексилпиррюлидина. Выход 48,9%.

Пример 10. 2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - фенилпирролидин, т.пл. 217-219°С (.метаиол), получает из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - фенилпирро.яидина. Выход 28%.

Пример 11.5- Диэхиламиноэтилкарбамоил - 2 аминопиридин, т.пл. его полугидратированного дихлоргидрата, 137-139°С (изопропанол 98%-ный), получают из 2 ацетамидо - 5 - пиридилкарбоковой кислоты и диэтиламиноэтиламина. Выход 42,1%.

Пример 12. 5 - (2 - диэтиламинопропилкарбамоил) - 2 - аминопиридин, т.пл. 141-145°С, получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 2 - диэтиламинопроиилам ша. Выход 24%.

Пример 13. 5-(3- .Циэтиламино - 2 пропилкарбамоил) - 2 - аминопиридин, т.пл. его дифумарата 78-180°С (безводный метанол), получают из 2 - ацетамидо - 5 пиридилкарбоновой кислоты и 3 - диэтиламино - 2 - пропиламина. Выход дифумарата 35,6%.

Пример 14. 3 - (6 - Аминоникотинамид) - 1 - этилпирролидин,т.пл.,218-219°С (диоксан), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 3 -амино - 1 - этилпирролидина. Выход 24,8%.

Пример 15. 2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - циклопропилпирролиднн, т.пл. 149-150° С, получают из 6 - aцeтa v1идoникoтиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - циклопрспилпирролидина. Выход 5%.

Пример 16. 2- (6- Аминоникотинамидометил) - 2 - изопропилпирролидин, т. пл. 152-154°С (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 амннометил - 1 - изопропилпирролидина. Выход 43,7%.

Пример 17.2-(6- Аллинонцкотинамидометил) - 1 - изобутилпирролидин, Т.ПЛ. 151-15 с (этилацетат), получают из 6 - аиетамидоникотиновой кислоты и 2 аминометил - 1 - нзобутшширролидина. Выход 48i5%.

Пример 18. 2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - циннами;тирролидин, т.пл. 110-112°С, получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил- 1 - циннамнлпирролидина. Выход 6%. Пример 19. 2- (6- аминокикогинамидометил) - 1 - (3 - фенилпропил) - пирролидин, т.пл. 93-96°С (этилацетат), из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 (3 - фенилпропил) - пирролидина. Выход 51,8%.

Пример 20. 2 - (6 - аминоникотинамидометил) - 1 - (3 - фенил - 2 - пропил) - пирролидин, т.пл. его дифумарата 181-182°С (метанол), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 аминометил - 1 - (3 - фенил 2 - пропил) пирролндина. Выход дифумарата 14,2%.

Пример 21.2- (6- Аминоникотинамидометил) - 1 - (3,3 - дкфенилпропил) пирролидин, т.пл. его дифумарата 179-181°С, получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 (3,3 - дифенилгшрролидина. Выход дифумарата 25,5%.

11 р и м е р 22. 2 - (6 - аминоникотинамидомегил) - 1 - феноксиэтилпирролидин, т.пл. его дихлоргидрата 194-196°С (этанол), получают из 6 ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - амкнонометил - 1 - феноксиэти.11пирролидина. Выход дихлоргидрата 34,2%.

Пример 23. 5- (2- Морфолинопропилкарбамоил) - 2 - аминопиридин, т.пл. 162-163°С 2 тилацетат), получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 2 - морфолинопропиламина. Выход 42,4%.

Пример 24. 5 - (2 - Шшерадинопропилкарбамоил) - 2 - аминопнридил, т.пл. 161-163° С (этилацетат), получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 2 - пиперидинопропиламина.

Выход 9,2%.

изобретения

гетероциклических амидов

СОИИ-(СИ,)„-К

где X - СН или М, 60п- Ошти 1;

R - радикалы, соответствующие формулам

СН--Т,

Tftftt-f I S

I

сн,..сн.нч-;

N 5l

где RI - водород или метилЫ1ЫЙ радикал;10

RI и R} означают каждый зпшьный радикал или вместе означают -(CHj)s - или (CHi)2 Осн,ь-;;

RI - алифатический углеводородный радикал, насыщенный или ненасьщ1еннь1Й, с линейной или разветвленной цепыр, содержащий 1-4 атома углерода или циклоалкильнь;й радикал с числом атомов углерода 3 - 6, или днфенил -3,3 - пронило- 2а вый радикал с общей формулой Аг-А -, в которой А означает щюстую связь, алифатический углеводс дный радикал, насыщенный или ненасыщенный, с А1иейной или разветвленной цепью, содер8

жащей 1-3 атома углерода, или группу -О - CHj - СН2 -; AT означает фенильный или метилендиоксифенильный радикалы или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

где X имеет указанные значения;

Z - атом хлора или брома,шш радакал О COOf, в котором Y - алкильный радикал, имеющий 1-4 атома углерода, подвергают взаимодействию с амином общей формулы III

Hj,N-(CH2)«-l

где п и R имеют указанные значения, и полученный амид общей формулы IV

О

CONH(CHj),T

CHACON Н

деацетилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном Виде или в виде соли.