см
Изобретение к.таотся гетероциклических веществ, л частности получения производных хинолина общей ф-лы (D, CF CZ-C-C(0)-C-C(ObOH IIIII CFtrCF-C-NVV-CH где W - циклопропил; Z - NHa или галоид; RJ - группа NR4R5-(CH7)n-/-N R;V NКз R7 при Rg - низший алкил, гплондалкил, R Н, низший алкил, R ,, и R (равны или различны) - Н ипи ничпшй алкил, п 0 или 1, или их Лармапевтически приемлемых солей, обладающих бактерицидной актищюсл ью, что может быть использовано в медицине. Поль - сот- дание новых более счктнпшгх веществ указанного класса. Синтез огупест- вляюг введением группы R (соединение ) п соединение общей 6-лы (II) CF CZ-C-aoVC-C(ObOY , CX CF-C-NW-CH i где Х-галоит,Ґ-Н или низший алкил, Z см.выше, причем, когда Z -галоид, то Y - Н, R см. выше. Целевой про- дукт выделяют в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые соединения проявляют лучшее действие in vitro по сравнению с известным веществом в отношении грамположительных и грамотрицатель- ных бактерий при низких токсичности (ЛДуо- 2000 мг/кг) и циютпксично- С1Й, причем обладают хорошей адсор- бируемостью и метаболической устойчивостью. 3 табл. (/ СГ N 1 О оо ь
Изобретение относится к способу получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих очень высокой бактерицидной активностью.
Цель изобретения - создание новых более активных веществ.
Пример 1. 7-(3-Амино-3-ме- тил-1-пирролидинид)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 0,8 г 1-циклопропил-5,6,7,8- -тетрафтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты, 0,8 г 3-амино- -3-метилпирролидина и 35 мл ацето- нитрила перемешивают 30 мин при 5и С. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, растворяют в 10%-ном водном аммиаке, обрабатывают активированным углем и концентрируют при пониженном давлении г Выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 0,81 г 7-(3-ами- но-3-метнл-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоковой кислоты, т.пл. 280-2820С.
Пример 2. 7-(цис-3-Амино-4- -метил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновая кислота.
По методике примера 1 смесь 1-цик- лопропил-5,6,7 48-тетрафтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, цис-З-амино-4-метилпирро- лидина и пиридина перемешивают 30 мин при 50°С с получением 7-(цис-3-ами- но-4-мет ил-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 264-265°С.
Пример 3.7- (транс-3-Амино- -4-метил-1 - пирролидинил)-1 -циклопро- пил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин -3-карбоновая кислота.
По методике примера 1 смесь 1-цик- лопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, гранс-З-амино-4-метилпирро- лидина и ксилола кипятят 3 ч с получением 7-(транс-З-амино-4-метил-1- -пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8- -трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты, т.п.л.255- 256°С.
Пример 4. 7-(цис-3-Амино-4- -фторметил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5, 6,8-трифтор-1 ,4-диги/тро-4-ок- сохинолин-3-карбоновая кислота.
Смесь 1-циклопропил-5,6,7,8-тетра- фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновой кислоты (1,3 г) и цис-3- -трифторацетиламино-4-фторметилпирро- лидина (1,41 г) и пиридина кипятят 5ч Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и образовавшийся осадок отделяют. Перекристаллизацией из диметилформамида получают 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(цис-3- -трифторацетиламино-4-фторметил-1- -пирр олидинил)-1,4-дигидр о-4-ок с охи- нолин-3-карбоновую кислоту (1,25 г), т.пл. 283-284°С.
Смесь полученного соединения (1 г) и 10%-ного водного раствора гидрокси- да натрия (5 мл) перемешивают 1 ч при 80-90 С. Добавлением ледяной уксусной кислоты устанавливают рН в
реакционной смеси 8-9 и осадившиеся кристаллы отделяют фильтрованием. Перекристаллизацией из диметилформамида получают 7-(цис-З-амино-4-фторметйл- -1-пирролидинил) -1-циклопропил-5,6,80 -трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновую кислоту (0,52 г), т.пл. 252-253°С.
Пример 5. 7-(транс-3-Амино- -4-фторметил-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5,6,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновоая кислота.
По методике примера 1 смесь 1-циклопропил-5, 6 ,7,8-тетрафтор-1,4-дигид0 ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, транс-З-амино-4-фторметил-З- -метилпирролидина и диметилсульфокси- да перемешивают 2 ч при 150 С с получением 7- (транс-З-амино-4-фторме- тил-3-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-5 ,6,8-трифтор-1-,4-ДИГИДРО-4- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты, перекристаллизованной из смеси хлороформ - этанол, т.пл.300 С.
Пример 6. 5-Амино-7-( 3-ами- но-3-метил-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота и ее соли.
5 Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8- -трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновой кислоты (1,5 г), 3-амино- -3-метилпирролидина (0,76 г), ДБУ (077 г) и ацетонитрила (30 мл) кипя0 тят 7 ч. Выпавшие в осадок после охлаждения кристаллы отделяют фильтрованием и промывают ацетонитрилом. Затем кристаллы суспендируют в воде (50 мл) и растворяют добавлением 10%, ного водного раствора уксусной кислоты. Полученный раствор обрабатывают активированным углем и добавлением 10%-ного водного аммиака, рН раствора доводят до 7-8. Осажденные
5
0
кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой, затем этанолом и сушат с получением 5-амино-7-(3-ами- но-3-метил-1-пирролидинил)-1-цнклопр пнл-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи- лин-3-карбоновой кислоты (1,15 г), т.пл. 271-273 С (с разложением).
Полученное соединение (200 мг) растворяют в 20%-ной соляной кислоте (5 мл) и полученный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и полученные кристаллы отделяют фильтрованием. Перекристаллизацией из смеси вода - этанол получают хлор- гидрат 5-амино-7-(З-амино-3-метнл- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8- -дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты (145 г), т.пл. 293-297°С (с разложением).
Известным путем получены соль с уксусной кислотой (т,пл.272-274°С, с разложением) и спль г метансульфо- новой кислотой (т.пл. 300°С).
Пример 7. 5-Амино-7-(3-ами- но-3-этил-1-пирролидиннл)-1-цикло- пропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновая кислота.
По методике примера 6, но с использованием З-этил-3-аминопирролиди на вместо З-амино-3-метилпирролиди- на получают 5-амино7-(Ч-амино-3-этил -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8- -дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, перекристалли- хло
зованную из смеси ацетонитрил реформ, т.пл. 205-206 С.
Пример 8. 5-Амино-7-(транс- -3-амино-4-метнл-1-пирролилинил)-1- -циклопропил-6,8-диЛт ор-1,4-дигндро- -4-оксохинолин-j-карбоновая кислота.
Смесь 5-аминоцикпопропил-6,7,8- -трифтор-1,4-дигидpo-4-oкcoxинoлин- -3-кapбoнoвoй кислоты (1,5 г), транс -З-амино-4-метилпирролидина (0,76 г) ДБУ (0,77 г) и ацетонитрила (30 мл) кипятят 7 ч. Выпавшие в осадок кристаллы после охлаждения отделяют фильрованием, промывают ацетонитрилом и сушат. Перекристаллизацией из смеси хлороформ - этанол получают 5-амино-7 -(транс-З-амино-4-метил-3-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту (1,05 г), т.пл. 234-236°С.
Пример 9. 5-Амино-7-(транс- -3-амино-4-этил-1-пирролидинил)-1- -циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигид0
5
0
5
0
5
0
$ 0
ро-4-оксохинолин-Ч-карбоковая кислота.
Смесь 5-амино-1-циклопрошш-6,7,8- трифтор-1,4-днгидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты (1,36 г),транс- -З-метоксикарбониламино-4-этнлпирро- лидина (0,94 г), диизопропнлэтилами- на (0,88 г) и ацетонитрила (20 мл) кипятят 15 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и сушат с получением 5-амино-1-циклопропил-7- -(транс-метоксикарбониламино-4-этил- -1-этил-5-пирролидинил)-6,8-днфтор- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты (1,15 г), перекристаллизованной из смеси хлороформ - этанол, т.пл. 231-23 °С.
Смесь полученной кар Коновой кислоты (750 мг), 0%-ного водного раствора гидроксида натрия ( мл) и метанола (4 мл) кипятят 10 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и добавлением уксусной кислоты доводят pF до 8. После охоыжления выпавшие в осацок кристаллы отделяют фильтрованием, последовательно промы- пают водой и тглполом и после высушивания получают 5-амино-7-(трапс-3- -амино-4--этил-1 -пирропндншп)-1 -циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-днгидро-4- -оксохинолии-3-карбонояую кислоту (610 мг), т.гш.195-196°С.
Пример 10. 5-Амино-7-(цис- -З-амино-4-фторметнл-1-пирролидинил)- -1-цик.чопропил-6,8-дифтор-1 ,4-дигндро- -4-оксохинолин- )-карбоновая кислота.
По методике примера 9 смесь 5-ами- по-2-циклопропил-б,7,8-трифтор-1,4- -дигидро-4-ок(охинолип-Ч-клрбоновой кислоты, цис-Ч-трибторацетиламино-4- -фторметилпнрролчдина, диизопропил- зтиламина и диоксанл кипятят 12 ч с получением 5-амино-7-(цис-3-трифтор- ацетиламино-4-фтормотил-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-ди- гидро-4-океохинолин-3-карбоковой кислоты.
Смесь полученной карбононой кислоты (1 г) и 10%-нои водной гидроокиси натрия(5 мл) кипятят на кипящей водяной бане. Полученную смесь подкисляют 10%-ной водной уксусной кислотой, после чего добавлением концентрированного водного аммиака делают слабощелочной. Смесь концентрируют при пониженном давлении и выпавшие
кристаллы отделяют фильтрованием, промывают полой и сушат, перекристаллизацией из диметилформамида получают 5-амино-7- (цис-З-амино-4-фтор- метил-1-пирролидинил)-1-цикдопропил- -6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновую кислоту (615 мг), т.пл.248-249°С.
Пример 11. 5-Амино-7-(транс -З-амино-4-фторметил-З-метил-1-пирролидинил) -1 -циклопропил-6,8- дифтор- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новая кислота.
По методике примера 9 смесь 5-ами но-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- -днгидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, транс-З-амино-4-фторметил- -3-метилпирролидина, триэтиламина и пиридина кипятят 1,5 ч с получением З-амино-7-(транс-З-амино-4- фторметил -3-метил-1 -пирролидинил )-1 -циклопропил-6 ,8-дифтор-1, 4-днгидро-4-оксохи- нолин-3-карбоновой кислоты, перекристаллизованной из смеси хлороформ - этанол, т.пл. 299-301°С.
Пример 12. 5-Амино-7-(цис- -З-аминометил-4-метил-1-пирролидн- нил)-1-циклопропил-6,8-днфтор-1, 4- -дигидро-4-океохинолин-3-карбоно- вая кислота и ее хлоргидрат.
Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8 -трифтор-1, 4-ДИГИДРО-4-ОКСОХШЮЛИН- -3-карбоновой кислоты (1,22 г), пис- -З-аминометил-4-метилпирролидина (1,68 г) и ацетонитрила (30 мл) кипятят 4,5 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. После перекристаллизации полученных сырых кристаллов из этанола получают 5-амино 7-(цис-3-ами- нометил-4-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- -4-океохинолин-3-карбоковую кислоту (1,3 г) перекристаллизованную из смеси этанол-хлороформ, т.пл. 221- 223°С.
Полученное соединение (0,5 г) суспендируют в этаноле, после чего прибавляют концентрированную соляную кислоту (2 мл). Полученную смесь перемешивают, ог.адившиеся кристаллы отделяют фичьтрованием, промывают этанолом и сушат. Перекристаллизацией из водного этанола получают хлоргилрат 5-амино-7-(цис-3-амино- метил-4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-дигидро-40
5
0
5
0
5
0
5
0
5
-оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,59 г), т.пл. 268-271°С (с разложением) .
Пример 13. 5-Амино-7-(транс- -3-аминометил-4-метил-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6,8-дифтор-1 , 4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоно- вая кислота.
По методике примера 12 смесь 5-ами- но-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4- -дигидро-4- оксохинолин-3-карбоно- вой кислоты, транс-З-аминометил-4- метилпирролидина и диметилформамида перемешивают 24 ч при комнатной температуре с получением 5-амино-7- -(транс-З-аминометил-4-метил-1-пирролидинил)- -циклопропил-6,8-дифтор- 1 ,4-дигидро-4-оксохиноли н-3-карбо- новой кислоты, перекристаллизованной из этанола, т.пл. 223-225°С.
Пример 14. 5-Амино-7-(транс- -3-аминометил- 4-этил-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4- -дигидро-4-океохинолин-3-карбоновая кислота и ее хлоргидрат.
Смес ь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8- -трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты (1,57 г) , транс- -З-аминометил-4-этилпирролидина (0,88 г), ДБУ (0,8 г) и ацетонитрила (30 мл)кипятят 4 ч. Выпавшие после охлаждения кристаллы отделяют фильтрованием, суспендируют в этаноле, добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) и полученную смесь перемешивают. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из водного этанола получают 5-амино-7-(транс-3-амино- метил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновую кислоту в виде хлоргидрата (1,01 г), т.пл.183- 184°С.
Полученное соединение (300 мг) суспендируют в воде (20 мл) и добавлением 10%-ного водного аммиака доводят рН в суспензии до 8. Смесь экстрагируют хлороформом, экстракты сушат и концентрируют. После перекристаллизации остатка из этанола получают 5-амино-7-(транс-3-аминометил-4-этил- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8- -дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту (215 мг), т.пл. 121-122°С.
Пример 15.. 5-Амино-7-(цис- -З-аминометил-4-этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
По методике примера 14 смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-трифтор- -1,4-дигидро-4-оксохинолнн-3-карбо- новой кислоты, цис-З-аминометил-4- этилпирролидина, ЛБУ н ксилола кипятят 3 ч и получают хлоргидрат 5- -амино-7 -(цис-З-яминометил-4-этил- -1 -пирролидинил)-1 -циклопропил-6,8- -дифтор-1,4-ДНГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН- -3-карбоновой кислоты, т.пл,252- 256°С (с разложением).
Полученное соединение (200 мг) суспендируют в воде (20 мл) и добавлением 10%-ного водного аммиака рН в суспензии доводят до 8. Кристаллы отделяют фильтрованием и после перекристаллизации из смеси этанол - хлороформ получают 5-амино-7- (цис-3- -аминометил-4-этнл-1 -пирролидинил)- - -циклопропил-6,Я-дифтор-1,4-дигидро- -4-оксохинолнн-З-карбоновую кислоту (114 мг), т.пл. .0-222°С (с разложением) .
Пример 16. 5-Амино-7-(цис- -3-этиллминометил-4-этил-1-пирролидинил)- -циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновля кислота.
По методике примера 9, но с использованием пис-3-трифторацетилэтиламино10
20
25
30
гидро-4-океохинолин-3-карбоновой кислоты, 3-амнно-3-метилпирролидин ДВи и диметитсульфокснлг перемешивают 7 ч при 130°С, получают этило вый эфир 5-амнно-7-(3-амино-3-мети -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8 -дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХННРЛИН-карбонояой кислоты.
Перемешивают смесь указанного сложного эфира и 15%-ной соляной к лоты при 90-100°Г в течение 3 ч. Р акционную смесь концентрируют досу ха при пониженном давлении. К оста ку прибавляют -этанол и отфильтровы вают полученные кристаллы. При пер кристаллизации из воды - этанола п лучают 5-амнно-7-(З-амино-З-метнл-пирролидинил)-1-циклопропил-6, 9-д фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- -карбоновой кислоты гидрохлорид, т 293-297°С (с разложением).
Пример 18. 5-Амино-7-(тра -3-амино-4-метил-1-пирролидинил)- -циклопропил-6,8-дифтор-1,4-днгидр -4-оксохинолии-З-карбтювая кислот
Смесь этилового эбкра 5-амино-1 -циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-днг po-4-oкco: инoлин-3-кapбoнoRoн кисл ты, транс-З-амино-4-метилпирролнди на, ДРН1 и димотилсупьЛокснда перем шивают 7 ч при 130°Г, получают эти ловый эЛир 5-амиио-7- (транг-3-амин 4-метил-1-пирролндшшл) -1-циклопрометил-4-этилпирРолидина вместо транс- 35 -лнгидго-4-оксо-З-метоксикарбониламино-4-этилпирро-лидина получают 5-амино-7-(циг-три- фторацетилэтиламинометил-4-этил- - пирролидинил)-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-1,4-дигидро-4-оксохиночин-3- -карбоновую кислоту, перекристалгти- зованную из смеси этилацетат-н-гек- сан, т.пл. 145-1464,.
По методике примера 10 полученное
40
хинолин-3-карПопопой киспоты.
Смесь указанно о сложного эфира и 10%-ного водного гндрок цда натрия нагревают на кппппен водяной бане п течение 1 ч. Смесь подкистяют 10 ной водной уксусной кислотой, затем устанавливают рН, ранным 7-8 10%- ным водным аммиаком. Отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают
соединение, 5%-ный водньш раствор гид-дз в°Д°й а затем этанолом, сушат, получают 5-амино-7-(трлнс-З-амино-4- -метил-1-пирропидинил)-1-циклопропил-6 ,8-трифтор-Т,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карГюновую кислоту, т.пл.
роксида натрия и этанол нагревают 15 мин на кипящей водяной бане и получают 5-амино-7-(цис-3-этиламиноме- тил-4-э гил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 171-172°С.
Пример 17. 5-Амино-7-СЗ- -амино-З-метил-1-пирролидинил)-1- циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро- -З-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.
Смесь этилового эфира 5-амино-1- -циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди
0
5
0
гидро-4-океохинолин-3-карбоновой кислоты, 3-амнно-3-метилпирролидина, ДВи и диметитсульфокснлг перемешивают 7 ч при 130°С, получают этиловый эфир 5-амнно-7-(3-амино-3-метил- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6,8- -дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХННРЛИН3- -карбонояой кислоты.
Перемешивают смесь указанного сложного эфира и 15%-ной соляной кислоты при 90-100°Г в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. К остатку прибавляют -этанол и отфильтровывают полученные кристаллы. При перекристаллизации из воды - этанола получают 5-амнно-7-(З-амино-З-метнл1- -пирролидинил)-1-циклопропил-6, 9-ди- фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- -карбоновой кислоты гидрохлорид, т.пл. 293-297°С (с разложением).
Пример 18. 5-Амино-7-(транс- -3-амино-4-метил-1-пирролидинил)- -циклопропил-6,8-дифтор-1,4-днгидро- -4-оксохинолии-З-карбтювая кислота.
Смесь этилового эбкра 5-амино-1- -циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-днгид- po-4-oкco: инoлин-3-кapбoнoRoн кислоты, транс-З-амино-4-метилпирролнди- на, ДРН1 и димотилсупьЛокснда перемешивают 7 ч при 130°Г, получают этиловый эЛир 5-амиио-7- (транг-3-амино- 4-метил-1-пирролндшшл) -1-циклопроПИЛ 6 -лнгидго-4-оксо
хинолин-3-карПопопой киспоты.
Смесь указанно о сложного эфира и 10%-ного водного гндрок цда натрия нагревают на кппппен водяной бане п течение 1 ч. Смесь подкистяют 10%- ной водной уксусной кислотой, затем устанавливают рН, ранным 7-8 10%- ным водным аммиаком. Отфильтровывают выпавшие кристаллы, промывают
в°Д°й а затем этанолом, сушат, по
лучают 5-амино-7-(трлнс-З-амино-4- -метил-1-пирропидинил)-1-циклопропил-6 ,8-трифтор-Т,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карГюновую кислоту, т.пл.
234-236°С.
Бактерицидное действие in vitro показано данными табл.1. Минимальная ингибирующая концентрация определена в пересчете на свободное основание методом двукратного разбавления агара с ьспользованием агара Мюллера-Хинтона. Одну петельку выращиваемой в течение суток культуры испытуемого организма в бульоне Мюллера-Хинтона наносят на содержащие .лекарство слон в 10 мл агара в чашечках Петри. Бактериальная инокула содержит примерно 10 колонилобразующи единиц. Рост бактерий наблюдают через 20 ч инкубирования при 37РС. МИК определяют, как самую низкую концентрацию лекарства, предотвращающую видимый рост бактерий.
Из приведенных в табл.1 результатов можно видеть, что соединения 2-5 изобретения показывают очень высокую бактерицидную активность против грам положительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, соединения изобретения покапывают лучшее in .vitro действие против грамположитель- - ных и грамотрицательных бактерий по сравнению с соединением А.
Результаты действия in vitro против общих инфекций на мышах приведены в табл.2.
Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый раствор вводят перорально мышам, зараженным испытуемым организмом, в приведенных условиях и на основе анализа проб подсчитывают значение средней эффективной дозы (ЭД JQ)
Экспериментальные условия.
Мыши - мужские особи (ddy-S) весом около 20 г.
Заражение: Staphylococcus aureus 50774 (внутривенное заражение клеток на мышь, суспендированных в солевом растворе), Streptococcus руо- genes A 65 (заражение внутрибрю- шинно 3 10 клеток на мышь, суспендированных в сердечно-мозговом бульоне для вливаний); Pseudomonas aeru- ginosa 12 (заражение внутрибрюшин- но клеток на мышь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 4% муцина).
Медикация. Дважды сразу же после заражения и спустя 6 ч.
Наблюдения. В течение 14 дней для Staphylococcus aureus 50774. В течение 7 дней для других организмов
Из приведенных в табл.2 данных видно, что соединение 3 изобретения оказывает сильное терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, и лучшее терапевтическое действие на общие инфекции, вызываемые грамположительными и
0
0
5
0
5
0
5
грамотрицательными бактериями, по сравнению с соединениями А и В. В частности, соединения 3 оказывают лучшее действие на общую инфекцию, вызываемую P.aeruginosa, по сравнению с соединением А.
Мужским особям мышей (ddy) вводят перорально раствор, содержащий каждый в различной концентрации соединение изобретения, в дозировке 0,1 мл на 10 г веса тела. Спустя 7 дней подсчитывают мертвых мышей и в соответствии с методом Бейренса- Кэрбера подсчитывают значение средней летальной дозы (ДЛу, мг/кг). Полученные результаты приведены в- табл.3.
Из приведенных в табл.3 результатов видно, что соединения 2-5 изобретения показывают низкую токсичность при пероральном введении.
Как видно из табл.1-3 соединения изобретения оказывают сильное терапевтическое действие на экспериментальные инфекции, вызываемые грамположительными и грамотрицательными бактериями, при низкой токсичности. Соединения также обладают хорошей абсорбируемостью и метаболической устойчивостью. Кроме того, соединения обладают низкой цитотоксичностью, при парентеральном введении вызывают низкое местное раздражение. Соответственно, указанные соединения применимы в качестве бактерицидных средств для перорального введения или введения в виде инъекций.
Формула изобретения
Способ получения производных хинолина общей формулы
Z О
F.
50
где Z - аминогруппа или атом галоида; R( - группа формулы
Rl
Rs
Нг R:
/N-(Wn
3
131627086
- низший алкил или галоидалкил,
- водород или низший алкил - одинаковые или различные и каждый является водородом или низшим алкилом, 0 или 1,
ацевтически приемлемых сложных или фармацевтически приемлемых отличающийся тем, динения формулы
гтУгсода гЈ
10
гд
ус во вв
гд и но
Известные соединения.
Примечание. Значения ЭД приведены в пересчете на
свободное состояние.
U;
где X - галоид;
Y - водород или низший алкил;
Z имеет указанные значения, при условии, что когда Z - гялоид, V - водород, вводят в реакцию с соединением формулы
R, - Н
где Rf имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт в свободном виде или и виде соли.
Т в л и и « I
Таблица 2
151627086
Таблица
Соединение в мг/кг
