i
Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-наф- тиридина, обладающих антибактериальной активностью.
Цель изобретения - синтез новых соединений нафтиридинового ряда, которые по своей антибактериальной активности превосходят структурные аналоги, обладающие тем же видом активности.
П р и м е р 1. Получение исходно-, го соединения формулы (II).
Этил-7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоксилат.
04
Стадия 1. 32,5 г 2,6-дихлор-5 -фторникотинонитрила в 400 мл этанола обрабатывают при комнатной температуре калийной солью п-тиокрезола, приготовленной из п-тиокрезола (23,2 г) и гидроокиси калия (12,2 г). Получают 42,4 г 2 хлор-6-(п-толил- i тио)-5-фторникотинонитрила, т.пл. 124-125°С.
Стадия 2. К 36 г раствора соеди- I нения, полученного на стадии 1, в сухом диметилсульфоксиде (180 мл) добавляют безводный фторид калия (22,2 г) и смесь нагревают 1 ч при 130-135°С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и полу- ченные неочищенные кристаллы пере- кристаллизовывают из этанола. Получают 30 г 2,5-дифтор-6-(п толилтио)- -никотинонитрила, т.пл. 120-12 С.
Стадия 3. 4 г соединения, полученного на стадии 2, в абсолютном этаноле обрабатывают сухим хлористым водородом. Получают 3 г этил-2,5-ди- фтор-6-(п-толилтио)-никотината.
Стадия 4. 25 г соединения, приготовленного на стадии 3, растворяют в диметилформамиде (400 мл). К этому раствору добавляют этил -К -циклопро- пиламинопропионат (25,4 г) и бикарбонат натрия (14 г). Смесь нагревают 1 ч при 100-110°С и перемешивании. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют толуолом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. После выпаривания толуола при пониженном давлении получают 32 г этил-6-(п-толилтио)2- н-цикло- пропил-N-(2 этоксикарбонилэтил)ами- HoJ-5-фторникотината в виде вязкого масла.
Стадия 5. К раствору 3,2 г соединения, полученного на стадии 4S в сухом толуоле (50 мл) добавляют 65%-ный
высушивают над безводным сульфато натрия и толуол выпаривают при по женном давлении. Полученные неочи
с ные кристаллы перекристаллизовыва из смеси н-гексана с изопропиловым эфиром. Получают 2,5 г этил-7-(п-т лилтио)-1-циклопропил-6-фтор(1,2,3 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтириди
10 -3-карбоксилата, т.пл. 124-125°С.
Стадия 6. К раствору 2,0 г соед нения, полученного на стадии 5, в луоле (50 мл) добавляют 2,3-дихлор -5,6-дициано-п-бенэохинон (1,25 г
15 и смесь перемешивают 2 ч при комна ной температуре, а затем при 50-60 1 ч. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровывают и раство ряют в хлороформе. Раствор промыва
20 1н. гидроокисью натрия и водой, за высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и пол ченные кристаллы, требующие очистк перекристаллизовывают из этанола с
изопропиловым эфиром. Получают 1, этил-7-(п-толилтио)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф тиридин-3-карбоксилата, т.пл. 186- 187°С.
30 Стадия 7. 1,59 г соединения, по ченного на стадии 6, и 1,9 г м-хло пербензойной кислоты (80%) раствор ют в 50 мл хлороформа. Раствор на вают с обратным холодильником в те
35 чение 30 мин. После охлаждения ра вор промывают 2н. карбонатом натри затем водой и высушивают над безв ным сульфатом натрия. Хлороформ вы паривают и полученные неочищенные
40 кристаллы перекристаллизовывают и этилацетата. Получают 1,55 г этил -7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропи -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф тиридин-3-карбоксилата, т.пл. 21645 218вС.
Исходные материалы формулы (II имеющие любые заместители (-COOY) третьем положении их нафтиридиново
кольца, иные, чем -СООС Иу, можно гидрид натрия (0,32 г) при комнатной $Q так же получить, как описано.
температуре и смесь перемешивают 10 мин. К смеси добавляют каталитическое количество абсолютного этанола и перемешивание продолжают 2 ч при комнатной температуре, после чего смесь нагревают при 50-60 С в течение 1 ч. После добавления воды смесь нейтрализуют 10%-ной водной уксусной кислотой. Органический слой отделяют,
55
П р и м е р 2, Получение 7-(3но-1-пирролидинил)-1-циклопропил-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти ридин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толил сульфонил)-1-циклопропил-6-фтор-1 -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-к боксилата (800 мг), 3-ацетиламино пирролидина (360 мг), триэтиламин
высушивают над безводным сульфатом натрия и толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси н-гексана с изопропиловым эфиром. Получают 2,5 г этил-7-(п-то- лилтио)-1-циклопропил-6-фтор(1,2,3, 4-тетрагидро-4-оксо-1,8-нафтиридин0 -3-карбоксилата, т.пл. 124-125°С.
Стадия 6. К раствору 2,0 г соединения, полученного на стадии 5, в толуоле (50 мл) добавляют 2,3-дихлор- -5,6-дициано-п-бенэохинон (1,25 г)
5 и смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, а затем при 50-60 С 1 ч. Полученные после охлаждения кристаллы отфильтровывают и растворяют в хлороформе. Раствор промывают
0 1н. гидроокисью натрия и водой, затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и полученные кристаллы, требующие очистки, перекристаллизовывают из этанола с
изопропиловым эфиром. Получают 1,7 г этил-7-(п-толилтио)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата, т.пл. 186- 187°С.
0 Стадия 7. 1,59 г соединения, полученного на стадии 6, и 1,9 г м-хлор- пербензойной кислоты (80%) растворяют в 50 мл хлороформа. Раствор нагревают с обратным холодильником в те5 чение 30 мин. После охлаждения раствор промывают 2н. карбонатом натрия, затем водой и высушивают над безводным сульфатом натрия. Хлороформ выпаривают и полученные неочищенные
0 кристаллы перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 1,55 г этил- -7-(п-толилсульфонил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата, т.пл. 2165 218вС.
Исходные материалы формулы (II), имеющие любые заместители (-COOY) в третьем положении их нафтиридинового
кольца, иные, чем -СООС Иу, можно так же получить, как описано.
П р и м е р 2, Получение 7-(3ами- но-1-пирролидинил)-1-циклопропил6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толил- сульфонил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-кар- боксилата (800 мг), 3-ацетиламино- пирролидина (360 мг), триэтиламина
51
(236 мг) и чтанола (25 мл) нагревают с обратным холодильником 2 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении остающиеся недостаточно чистые кристаллы перекристаллизовы- вают из этанола с изопропиловым эфиром. Получают 600 мг этил-7-(3-аце- тиламино-1-пирролидинил)-(1-циклопро пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбокснлата, т.пл.
246-248°С.
Стадия 2. Смесь полученного на стадии 1 соединения (600 мг) и 20%- ной хлористоводородной кислоты (10мл нагревают с обратным холодильником 10 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют этанол. Получающиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 460 мг 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1, 8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида, т.пл. 275-280 С (разл.), перекристаллизовывают из воды с этанолом.
Стадия 3. Указанный гидрохлорид (370 мг) растворяют в воде (10 мл). К смеси добавляют безводный ацетат натрия (870 мг) и получающиеся крис- таллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и высушивают при 110°С. Получают 320 мг 7-(3-амино- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 266-267°С (разл.).
Стадия 4. Смесь сложного эфира (402 мг), полученного на стадии 1, с 10%-ным раствором гидроокиси натрия (10 мл) нагревают при 90-110°С 2,4 ч при перемешивании. После нейтрализации водным раствором уксусной кислоты образующиеся кристаллы от- фильтровывают. Кристаллы растворяют в 1н. хлористоводородной кислоте (10 мл), раствор обрабатывают активированным углем и доводят до рН 7-8 1н. гидроокисью натрия. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой, затем этанолом и высушивают при 110°С. Получают 272 мг 7-(3-ами- но-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти ридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 266-267°С (разл.).
Пример 3. Получение исходного соединения формулы (III).
5
5
5 0
0 5
0 5 0 5
276
-(М-ацетип-Н-метиламино)пирроли- дин.
З-Амино-1-бензилпирролидину дают возможность взаимодействовать с муравьиной кислотой и формамидом, в результате чего получают 1-бензил- -3-формиламинопирролидин. Это соединение подвергают реакции восстановления при помощи бис-2-метоксиэтокси- алюминийгидрида натрия, получая 1-бензил-З-метиламинопирролидин, т.кип. 134-136°С (5-6 мм рт.ст.). Это соединение обрабатывают уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-(М-ацетил-М-метиламино)-1-бензил- пирролидин, т.кип. 144-147 С (0,5 мм рт.ст.). Последнее соединение подвергают гидрогенизации с использованием катализатора в присутствии 5% палладия на углероде, получая 3-(Н-ацетил- -Н метиламино)-пирролидин в виде масла.
П р и м е р 4. Получение 1-цикло- пропил-6-фтор-7-(3-метиламино-1-пир- ролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи-реакции замещения А ).
Стадия 1. Смесь этил-7-(п-толил- сульфонил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-кар- боксилата (1,72 г), М-ацетил-Н-метил- аминопирролидина (740 мг), триэтил- амина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1,5 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток добавляют этанол и после охлаждения полученные в результате кристаллы отделяют, фильтрацией. Получают 1,44 г этил-1-цикло- пропил-6-фтор-7- Јз-(№ ацетилметнл- амино)-1-пирролидинил -1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксила- та, т.пл. 203-204°С, после рекристаллизации из этанола.
Стадия 2. Ilonv4eHHbM на стадии 1 сложный эфир (1,34 г) обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 2), в результате чего получают хлоргидрат 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метиламино- 1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (900 мг), т.пл. 284-289°С (разл.), после рекристаллизации из смеси вода - этанол.
Стадия 3. Полученный на стадии 2 хлоргидрат (900 мг) обрабатывают аналогично примеру 1 (стадия 3), в результате чего получают 1-циклопроШСОСгЦСН3 ШСН7СН2СН3 N
-7
CHoPh
СНгРН
N
-7
CH2Ph
,соснъ/Сош3
ШгСН2СН3 Jl4CH2CH1CH3
N
н
(А )
ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ,В ЧАСТНОСТИ, СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,8-НАФТИРИДИНА, ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ M-L, ГДЕ M И L ГРУППЫ ФОРМУЛ: @ ПРИ R1=H ИЛИ НИЗШИЙ C1-5-АЛКИЛ
R2 И R3 (РАВНЫЕ ИЛИ РАЗНЫЕ)=H ИЛИ НИЗШИЙ C1-5-АЛКИЛ
У=H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, ЧТО МОЖЕТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНО В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА. СИНТЕЗ ЦЕЛЕВЫХ ВЕЩЕСТВ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩИХ ФОРМУЛ П И Ш: L-X (П) И M-H (Ш), ГДЕ L И M - СМ.ВЫШЕ
Х-АРИЛСУЛЬФОНИЛ, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФОНИЛ, ГАЛОГЕН, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФИНИЛ, НИЗШИЕ АЛКОКСИ-, АЛКИЛТИО-, АЛКИЛСУЛЬФОНИЛОКСИГРУППЫ, АРИЛСУЛЬФОНИЛОКСИГРУППА, ПРИ ПЕРЕМЕШИВАНИИ В ИНЕРТНОМ РАСТВОРИТЕЛЕ ПРИ 20-180°С. ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ, ГДЕ У = НИЗШИЙ АЛКИЛ, ВЫДЕЛЯЮТ НЕПОСРЕДСТВЕННО ИЛИ ГИДРОЛИЗУЮТ ЕГО ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ, ГДЕ У = Н, И ВЫДЕЛЯЮТ ЦЕЛЕВОЙ ПРОДУКТ В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. НОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПО АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ПРЕВОСХОДЯТ ИЗВЕСТНЫЕ В 1,06-18,0 РАЗ ПРИ ТОКСИЧНОСТИ ЛД50*981000-200 МГ/КГ. 4 ТАБЛ.
Аналогично примеру 3, за тем исключением, что н-пропйоновый ангидрид используют вместо муравьиной кислоты и формамида, получают 3-(М-ацетил-Я- -н-пропиламино)пирролидин.
Пример 6. Получение 1 цикло- пропил-6-фтор-7-(3-н-пропиламино- -1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4 ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 4 (стадия 1), за тем исключением, что Н-ацетил-N- -н-пропиламинопирролидин используют вместо К-ацетил-М-метиламинопирроли- дина, получают 1-циклопропил-6--фтор- -7-(3-н-пропиламино-1-пирролидинил- -1,4-дигидро-4-оксо-Ч ,8-нафтиридин- З-карбоновую кислоту.
Пример 7. Получение исходного соединения формулы (III).
3-Ацетиламино-4-метилпирролидин. 3-Амино-1-бензил-4-метилпирроли- дину (открытая патентная публикация Японии № 22699, 1980) дают возмож- . ность взаимодействовать с уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-ацетиламино-1-бензил-4-метил- пирролидин (ИК-спектр, s 3300J 1650). Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 5% палладия на углероде. Получают З-ацетиламино-4-метилпирролидин в виде масла.
Пример 8. Получение хлоргид- рата, 7-(З-амино-4-метил-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоново кислоты (при помощи реакции замещения А1 ) .
Стадия 1. Смесь 4,3 г этил-7-(п- -толилсульфонил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти0
5
0
5
0
5
0
5
ридин-3-карбоксилата, 1,85 г 3-аце- тиламино-4-метилпирролидина (смесь цис- и транс-форм), 1,26 г бикарбоната натрия и 60 мл ацетонитрила деф- л егмируют в течение 1 ч. После выпаривания растворителя при пониженном давлении в остаток добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем водой и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток подвергают хроматографии на силикагеле, в результате чего .получают три фракции: о - стереоизомер А (1,1 г),« b - смесь стереоизомеров В и небольшого количества стереоиэоме- раА (2,9 г)1 с стереоизомер В (0,1 г).
Каждую фракцию а и с подвергают рекристаллизации из этанолизопропи- лового простого эфира, в результате чего получают стереоиэомер А (т.пл. 280-282,5°С) и стереоизомер В (т.пл. 209-210 С), этил-7-(3-ацетиламино- -4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата.
Стадия 2. Смесь сложного эфира, стереоизомера А (0,97 г) и 20% раствора хлористоводородной кислоты (10 мл), дефлегмируют в течение Зч. После выпаривания при пониженном давлении в остаток добавляют этанол, а полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают рекристаллизации из смеси вода - этанол. Получают хлоргидрат карбоновой кислоты, т.е. хлоргидрат 7-(3-амино-ф -4-метил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты
(0,57 г), соответствующий стереоизо- меру А, т.пл. 234-23Я°С (разл.).
ЯМР (ОгО),Р : 1,32 (311,д, J - 7 Гц СН)-, 7,42 (1Н, д, J 13 Гц, Су-Н); 8,АО (1Н,с,С4-Н).
Стадия 3. Фракцию Ь, полученную на стадии 1 (2,9 г), обрабатывают аналогично стадии 2. Получают хлор- гидрат 7-(3-амино-4-метил-1-пирроли- динил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбо- новой кислоты (2,02 г), т.пл. 270- 278°С (разл.).
ЯМР (D40), У : 1,32 (ЗН, д, J 7 Гц, С1Ц), 7,38 (1Н, д, Jf 13 Гц, C5-H)J 8,41 (1Н, с, Сг-Н).
Полученное соединение является смесью стереоизомеров А (6%) и В (94%) хлоргидратов карбоновой кислоты, при этом для исследования используют методы жидкостной хроматографии под высоким давлением.
Пример 9. Получение исходного соединения формулы (III).
З-Ацетиламино-2-метилпирролидин.
3-Амино-1-бензил-2-метилпирроли- дину (открытая патентная публикация Японии № 22699, 1980) дают возможность взаимодействовать с уксусным ангидридом, в результате чего получают 3-ацетиламино-1-бензил-2-метил- пирролидин, т.пл. 51-54 С. Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 5% палладия на углероде, получая 3-ацетил- амино-2-метилпирролидин в виде масла
Пример 10. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-2-метил-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-Д-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты (реакция замещения А ).
Аналогично примеру 8,(стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетилами- но-2-метилпирролидин используют вместо З-ацетиламино-4-метилпирролидина получают хлоргидрат 7-(3-амино-2-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты, стерео изомер А (3/2 гидрат), т.пл. 215- 217°С.
ЯМР стереоизомера A (NaOD - ), 8: 1,03 (ЗН; д, J 6 Гц, СИ,); 7,63 (1Н, д, J 13 Гц, С,-Н); 8,32 (1Н, с, Сг-Н).
Получают также смесь стереоизомеров А и В (3/2 гидрат), т.пл. 276- 280°С (разл.), причем А:В 1:4, что
5
0
5
0
5
0
5
0
5
устанавливают методом жидкостной хроматографии при высоком давлении.
ЯМР стереоизомера В (NaOD - ), 5 8: 1,17 (ЗН, д, J 6 Гц, СИ,), 7,75 (1Н, д, J 13 Гц, ); 8,33 (111, с, С4-Н).
Пример 11. Получение исходного соединения формулы (III): 4-Ацетиламино-2-метилпирролидин.
Аналогично примеру 9, за тем исключением, что 4-амино-1-бензил-2-ме- тилпирролидин используют вместо 3-амино-1-бензил-2-метилпирролидина, получают 4-ацетиламино-2-метилпирро- лидин.
Пример 12. Получение хлоргид-1 рата 7-(4-амино-2-метил-1-пирролидинил ) - 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты (при помощи реакции замещения А ) .
Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 4-ацетилами- но-2-метилпирролидин используют вместо З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(4-амино-2-ме- тил-1-пирролидинил)-1 -циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты, стерео- изомер А (5/4 гидрат), т.пл. 263- 267°С (разл.).
ЯМР стереоизомера A (NaOD - ) , J: 1,29 (ЗН, д, J 6 Гц, СИ,), 7,74 (111, д, J 13 Гц, Су-Н); 8,39 (1Н, с, С2-Н).
Получают также смесь стереоиэоме- ров А и В (2 гидрат), т.пл. 205- 208°С и 241-244°С (разл.), причем А:В 3:2, что устанавливают методами жидкостной хроматографии при высоком давлении.
ЯМР стереоизомера В (NaOD - D20), fl: 1,28 (ЗН, д, J 6 Гц, СН,У, 7,70 (1Н, д, J 13 Гц, С5-Н), 8,39 (1Ы, с, С4-Н).
Пример 13. Получение исходного материала формулы (III).
3-Ацетиламино-З-метилпирролидин.
1-Бензил-З-пирролидину дают возможность взаимодействовать с йодидом метилмагния, в результате чего получают 1-бензил-3-окси-З-метилпирроли- дин в виде масла, т.кип. 106°С (0,5 мм рт.ст.). Это соединение обрабатывают смесью ацетонитрила и концентрированной серной кислоты при охлаждении льдом, получая 3-ацетиламино- 1-бензил-3-метилпирролидин, т.пп.
105-106°C. Это соединение подвергают каталитической гидрогенизации в присутствии 5% палладия на углероде, и получают З-ацетиламино-3-метилпир- ролидин в виде масла.
Пр-имер 14. Получение хлор- гидрата 7-(З-амино-3-метил-1-пирро- лидинил)-1-циклопропил-6-фтор-194-ди- гидро-4-окоо-1,8-нафтиридин-З-карбо- новой кислоты (реакция замещения А1).
Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетилами- но-3-метилпирролидин используют вмес
CHi NHCHO СН3 МНСН3
О - ч
N
CH2Ph СНгРИ
CH,Ph
Аналогично примеру 3, за тем исключением, что 3-амино- 1-бензил-4-ме тилпирролидин (открытая патентная публикация Японии №.22699, 1980) ис- пользуют вместо З-амино-1-бензилпир- ролидина, получают 3-(М-ацетил-Н-ме- тиламино)-4-метилпирролидин.
Пример 16. Получение хлоргид рата 1-циклопропил-6-фтор 7-(4-ме- тил-3-метиламино-1-пирролидинил)-1, 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).
Аналогично примеру 8 (стадия 1) за тем исключением, что 3-(М-ацетил -N-метиламино)-4-метилпирролидин используют вместо 3-ацетиламино-4-ме- тилпирролидина, получают хлоргидрат 1--циклопропил-6-фтор-7-(4-метил-3-ме тиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты (5/4 гидрат), т.пл. 258- 277°С (разл.).
ЯМР (NaOD - ВгО), 8 : 1,07 (ЗН, д, J 7 Гц, СН)} 2,34 (ЗН, с, J, СН) 7,52 (1Н, д, J 13 Гц, Су-Н).
Пример 17. Получение исходного соединения формулы (III).
З-Ацетиламино-4-этилпирролидин.
Аналогично примеру 7, за тем исключением, что 3 амино-1-бензил-4- -этилпирролидин используют вместо 3-амино-1-бензил-4-метилпирролидина, получают З-ацетиламино-4-этилпирро-
ЛИДИИ.
Пример 18. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-4-этил-1-пирролидито З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-3-ме- тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоновой кислоты (5/4 гидрат), т.пл. 285-287°С (разл.).
ЯМР (D40),5: 1,74 (ЗН, с, СН,), 7,45 (1Н, д, J 13 Гц, Cf-H){ 8,42 (1И, с, С4-Н).
Пример 15. Получение исходного соединения формулы (III).
3-(Н-Ацетил-М-метиламино)-4-метш1- пирролидин.
СН3 СН3 N C°°CH3 +
N CH2Ph
k
N
Н
нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты (при помощи реакции замещения А).
Аналогично примеру 8 (стадия 1), за тем исключением, что 3-ацетилами- но-4-этилпирролидин используют вместо З-ацетиламино-4-метилпирролидина, получают хлоргидрат 7-(3-амино-4- -этил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти ридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 232-237°С (разл.).
ЯМР (NaOD - ПаО), J : 0,95 (ЗН, т, J « 7 Гц, -CHjp-CH,); 1,66 (2Н, кв., J 7 Гц, -СНгСНз); 7,55 (1Н, д, J 13 Гц, Cf-H), 8,33 (1Н, с, Сг-Н)
Пример 19. Получение исходного соединения формулы (II).
Этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат. I
Стадия 1. 2,6-Дихлор-5-фторникоти- нонитрил (60 г) в концентрированной серной кислоте нагревают до 65-75 С и выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют воду, а затем эту смесь нагревают до 100-110°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, в результате чего получают 2,6-ди- хлор-5-фторникотиновую кислоту (59,8 г), т.пл. 155-156°С.
Стадия 2. Полученное соединение обрабатывают тионилхлоридом, получая 2,6-дихлор-5-фторникотиноилхлорид (47,5 г) в виде масла.
Стадия 3. В сухом простом эфире полученному соединению дают возможность взаимодействовать с диэтилэток симагниймалонатом, в результате чего получают диэтил-2,6-дихлор-6-фторни- котиноил-малонат в виде масла. В полученное масло добавляют воду и каталитическое количество п-толуол(моно) сульфокислоты, затем смесь нагревают до 140°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч, в результате чего получают этил-3-(2,6-дихлор-5- -фторпиридин-3-ил)-3-оксопропионат (46 г), т.пл. 69-70°С.
Стадия 4. Полученное соединение (40 г) обрабатывают этилортоформиато и уксусным ангидридом, в результате чего получают этил-2-(2,6-дихлор-5- -фторникотиноил)-3-этоксиакрилат (42 г) в виде масла.
Стадия 5. Полученному соединению в этаноле дают возможность взаимодействовать с циклопропиламином, в результате чего получают этил-2-(2,6- -дихлор-5-фторникотиноил)-3-циклопро пиламиноакрилат (42,4 г), т.пл. 129- 130°С.
Стадия 6. В сухом диоксане полученному соединению (21 г) дают воз- можность взаимодействовать с трет,- бутилатом калия, в результате чего получают этил-7-хлор-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилат (17,5 г), - т.пл. 176-у8°С.
Исходный материалы формулы (II), которые имеют какие-либо заместители (-COOY) в третьей позиции своего кольца нафтиридина, отличные от -СООСгНу, также могут быть получены при помощи описанных процедур.
Пример 20. Получение исходного соединения формулы (II).
Этил-7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбокснлат,
В сухом диоксане 2,6-дихлор-5- -фторннкотиноилхлориду, полученному по примеру 19 (стадия 2), дают воз- можность взаимодействовать с этил-(Ь- циклопропиламиноакрилатом в присутствии триэтиламина, в результате чего получают этил-2-(2,6-дихлор- -5-фторникотиноил)-3-циклопропилами- ноакрилат, т.пл. 129-130°С.
Это соединение обрабатьшают в сухом диоксане трет.-бутилатом калия, в результате чего получают этил-7-
-хлор-2-циклопропил-6-фтор-1 4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбокси- лат, т.пл. 176-178 С,.
Исходные материалы формулы (II), которые имеют какие-либо заместители (-COOY) в третьей позиции своего кольца нафтиридина, отличные от -COOC Hj, могут быть также получены при помощи описанных процедур.
Пример 21. Получение хлоргидрата 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1- -циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-аце- тиламинопирролидина (563 мг), бикарбоната натрия (437 мг) и ацетонитри- ла (40 мл) дефлегмируют в течение 30 мин. После выпаривания до сухого состояния при пониженном давлении в остаток добавляют воду. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают их рекристаллизации из смеси этанол - изопропило- вый простой эфир, получая этил-7- -(3-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-ЦИКЛОПрОПИЛ-6-фТОр-1,4-ДИГИДРО-4-ОКсо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат (1,5 г), т.пл. 246-248вС.
В табл. 1 представлены данные условий проведения реакций по примерам 1-21.
Пример 22. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты (при помощи реакции замещения А ).
Смесь этил-7-этилсульфонил 1-цик- лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,47. г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. После выпаривания до сухого состояния при пониженном давлении в остаток добавляют воду. Полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией и подвергают их рекристаллизации из смеси этанол - изо- пропиловый простой эфир, получая . этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбокси- лат (1,29 г), т.пл. 246-248°С.
По методике примера 1 эфир гидролиз уют и получают искомый продукт, т.пл. 266-267°С (разл.).
О
О
Р 1 соос2н5Fv sAv
JgQr , p.- ХХХ
A СНЈОЩ CH3CONH I А
Смесь этил-7-метокси-1-циклопро- пил 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг) и диметилсульфоксида (40 мл) дефлегми- руют в течение 8 ч.. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил) -1-циклопропнл-6-фтор-1, 4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- -карбоксил (0,16 г), . 246-248 с.
N N
А
Гх ДуСООСаНз
к РЛ
CHjCOKH CH3CONH |
,-v
if +RNH
Смесь этил-7-этилтио-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоксилата (1,35 мг), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг) и димётилформамида (40 мл) дефлегмиру- ют в течение 8 ч. Реакционную смесь подвергают обработке по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетилами- но-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -ф тор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиП р и м е р 23. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты
О
Av
Х
COOC2H5
F ycooH
По методике примера 1 полученный эфир гидролизуют, получая 7-(3-ами- но-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-А-оксо-1,8-цафти- ридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 266-267°С (разл.).
Пример 24. Получение 7-(3- -;амино-1 -пирролидинил) -1 -циклопро- пйл-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
О
HoN
A
ридин-3-карбоксилат (0,69 г), т.пл. 246-248°С.
По методике примера 1 полученный эфир гидролизуют, получая искомое соединение, т.пл. 266-267вС (разл.).
Пример 25. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
0F.JICOOC2H5
роос2н5rvAAjT
-i- JNH- LJN N N
NHNHI
CH3COCH3COI 0
FxJsi.COOH
JJ
pr«i
шг
Смесь этил-7-этилсульфонил--1-цик- лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,41 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в речение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино)-1-пирро лидинил-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди-
СООСгН5
DNHI ГН.1
- Г
I CH CHjCO
Смесь этил-7-(W-толилсульфонилок- си)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,79 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил) - 1 -циклопропил-6-фтор- 1 , 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин йсУ000
CH3S0204N N ШзС
А
СНг
PNH
Ш3СОКН
гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбок- сил (1,18 г), т.пл. 246-248°С. Полученный эфир подвергают гидролизу по методике примера 1, получая искомое соединение, т.пл. 266-267°С (раэл.),
Пример 26. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
COOCZHS
DNHI ГН.1
CHjC
FviOVCOOH
пОЭСУ
ш N I
-3-карбоксилат (1,26 г), т.пл. 246248°С (разл.).
Полученный эфир подвергают гидролизу по методике примера 1 и получают искомую кислоту, т.пл. 266-267 С (разл.).
Пример 27. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
ЈООС2Н5
-C %-COWI
CH3CONHI A
Смесь этил-7-метилсульфонилокси- -1-циклопропил--6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоксила- та (1,48 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), триэтиламина (522 мг) и |ацетонитрила (40 мл) дефлегмируют в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 22, получая этил-7-(3-ацетиламино-1-пирролидинил ) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди
О
rxv
1 N К
А
,СООС2Н5
СН3СОШ
О
F Y Vy С00ед
rv. А. A J
-- /Ъ N N
CH3CONH|
«г О
Fv 4-COOH
«2N N N
А
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4 оксо-1,8-наф-1 тилпиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-ацетиламинопирролидина (670 мг), бикарбоната натрия (437 мг), этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обра- |батьшают по методике примера 22, по- лучая 7-(З-ацетиламино-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидFYWC°°2H5 ГЛ
XX У + Пш
ЪГ N
CH3CDNH
С1
Аналогично примеру 28 за исключением того, что используют 100 мл толуола вместо этанола и хлороформа и дефлегмируют смесь в течение 30 мин, получая 1,24 г сложного эфира, кото- рый по методике примера 1 гидролизу
гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбок- силат (1,32 г), т.пл. 246-248°С.
Полученный сложный эфир гидроли- зуют по методике примера 1, получая искомую кислоту, т.пл. 266-267еС (разл.).
П р и м е р 28. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Г
О
F Y Vy С00ед5
rv. А. A J
ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбокси лат (1,21 г), т.пл. 246-248°С.
Полученный сложный эфир гидролизу- ют по методике примера 1, получая искомую кислоту, т.пл. 266-267 С
(разл.).
Пример 29. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой киглоты.
CH3CONH
P.VV
-СООгН5
стон
А
ют, получая искомый продукт, т.пл. 266-267°С (разл.).
П р и м е р 30, Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклвпро- пил 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
.СООС2Н5
Р
:ш - Г}1 3
CHaCONH СНЭСОШ| А
Аналогично примеру 28, за тем ис- 1(. идропизуют в искомую кислоту, т.пл.
266-267°С (разл.).
ключением, что вместо этанола и хлороформа используют 50 мл тетрагидро- фурана, смесь дефлегмируют в течение 1 ч и после обработки по методике примера 22 получают 1,19 г сложного
266-267°С (разл.).
20
Пример 31. Получени -(3-амино-1-пирролидинил)-1 пропил-6-фтор-1,4-ригидро-4
эфира, который по методике примера 1 8-нафтиридин-З-карбоксилат.
FvVvrCOOC2H5
Р™
N ҐH2N
A.
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-ами- нопирролидина (448 мг), триэтиламина. (1,21 г), этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя в остаток добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформ выпаривают при пониженном давлении, а остаток подвергают рекристаллизации
О
rJL Р1ХХ7
NN
А
соон
С1
+PNH
H2N
Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), 3-аминопирролидина (448мг), триэтил- амина (1,01 г) и метанола (100мл) дефлегмируют в течение 3 ч. После выпаривания растворителя к осадку добавляют воду и смесь нейтрализуют уксусной кислотой (водной). Полученные кристаллы фильтруют и обрабатывают по методике примера 1 (стадия 4),
СООС2Н5
соон
H2N
р
идропизуют в искомую кислоту, т.пл.
266-267°С (разл.).
Пример 31. Получение этил-7- -(3-амино-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-ригидро-4-оксо-1,
8-нафтиридин-З-карбоксилат.
о
H2N
Fv: 1V COOC2H5
I J
1/N-N К
А
из этилацетата - диэтиловый эфир, в результате чего получают этил-7-(3 -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилат (1,15 г),
т.пл. 144-145еС.
Пример 32. Получение этил-7- -(3-амино-1-пирролидиннл)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты
О
с:
N N
Л
соон
получая (1,21 г) искомую кислоту,
т.пл. 2Ь6-267 С (разл.).
Пример 33. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтн- ридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-этоксикарбониламинопирролидина (700 мг), бикарбоната натрия (437 мг)
и 40 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После выпаривания досуха при пониженном давлении к остатку добавляют во- ду. Осадок отфильтровывают. Суспензию полученного таким образом соединения в 10%-ной гидроокиси натрия (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч при перемешивании. Полу- jg ченный раствор охлаждают и устанавливают рН 7-8 10%-ной уксусной кислотой. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-ами- но-1-пирролидинил)-1-циклопропил- 15 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (710 мг),
т.пл. 266-267 С (разл.).
П р и м е р 34. Получение 7(3-амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- 20 пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты., . Смесь этил-7-хлор-1.-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 25 3-трифторацетиламинопирролидина (2,18 г) и 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания досуха при пониженном давлении к остатку до-™ бавляют воду. Остаток собирают. Смесь полученного таким образом соединения и 4%-ной гидроокиси натрия (40 мл) нагревают при 40-50 С в течение 1 ч при перемешивании, а затем охлаждают, устанавливают рИ раствора 7-8 10%-ной уксусной кислотой. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1„4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (765 мг), т.пл. 266-267 С (разл.).
П р и м е р 35. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата (1,24 г), .-бутоксикарбониламинопирроли- дина (820 мг), триэтиламина (530 мг) и 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания при пониженном давлении к остатку- добавляют воду. Осадок собирают. Полученное таким образом соединение растворяют в трифторуксус- ной кислоте (30 мл). После перемеши35
45
50
0 5
5
5
0
вания при комнатной температуре в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют воду, рН суспензии устанавливают 7-8 20%-ной гидроокисью натрия. Осадок собирают, промывают водой и сушат до получения 7-(3-ами- но-1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (990 мг), т.пл. 266-267°С (разл.).
П р и м е р 36. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-бензиламинопирролидина (1,06 г), триэтиламина (610 мг) и ацетонитрила (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания досуха при пониженном давлении остаток смешивают с водой, устанавливают рН 7-8 уксусной кислотой, а затем охлаждают. Осадок собирают, промывают и сушат. Полученный твердый продукт растворяют в ледяной уксусной кислоте (20 мл). Полученный раствор интенсивно перемешивают при 50-55° С с 5% палладия на угле (200 мг) в атмосфере водорода. После окончания поглощения водорода полученную смесь фильтруют для удаления катализатора и полученный фильтрат концентрируют в вакууме досуха при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, устанавливают рН 7,5-8 10%-ным водным аммиаком. Осадок собирают, промывают и сушат до получения 7-(3-амино-1- -пирролидинил)-2-циклопропил 6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (875 мг), т.пл. 266-267°С (разл.).
П р и м е р 37. Получение 7-(3- -амино-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридик-3-карбоновой кислоты.
Смесь этил-7-хлор-1-циклопропил- 6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоксилата (1,24 г), 3-триэтиламинопирролидина (1,97 г), триэтиламина (610 мг) и смесь хлороформа и этанола 1:1 (50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой
ных концентрациях, самцам мышей (dd )
(50 мл) и уксусной кислотой (5 мл). Полученный твердый продукт собирают, промывают последовательно водой и этанолом и сушат. Смесь полученного таким образом соединения и 30%-ной уксусной кислоты (35 мл) перемешивают при 30 С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют до удаления нерастворимой твердой части, а затем полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой и устанавливают рН 7-8 10%-ным водным аммиаком. Осадок собирают, промывают и сушат до получения 7-(3-амино-1-пирролиди- нил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоно- вой кислоты (810 мг), т.пл.266-267°С (разл.).
П р и м е р 38 (острая токсичность) . Растворы, содержащие каждое из соединений: 1а - 7-(3-амино-1-пир ролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-oKco-l,8-нафтиридин-З-кар боковой кислоты гидрохлориду 2а - 1-циклопропил-6-фтор-7-(3-метилами- но-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорид; За - 7-(3-амино-4-ме тил-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорид, полученный по примеру 4 (стадия 3), 4а - 7-(3-амино-3-метил-1- -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4 дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты гидрохлорид, предлагаемого изобретения в различорально вводят в дозе 0,1 мл на 10 г живого веса.
Количество погибших мышей подсчитывают через 7 дн и среднюю летальную дозу (, мг/кг) рассчитывают по методу Behrens - Kaerber.
Полученные результаты острой токсичности представлены в табл. 2.
Из результатов, представленных в табл. 2, видно, что соединения 1а, 2а, За и 4а обладают низкой токсичностью при оральном введении.
Антибактерицидная активность in vitro при испытании в стеклянной посуде показана в табл. 3. Минимальные ингибирующие концентрации (КИК, мкг/ /мл) вычисляют для свободного основания. МИК определяют по способу разбавления агара, рекомендованному
0
5
5
Японским обществом хемотерапии (Chemotherapy, 29, 1, 76, 1981).
Действенность против инфекционных заболеваний, относящихся к организму в целом, при испытании на живом организме (мышь) показана в табл. 4. Каждое из соединений растворяют в деионизированной воде. Каждый раствор скармливают через рот (ро) или вводят мыши внутривенно (iv).
Мышей заражают каждым из испытуемых организмов при описанных условиях. Среднюю эффективную дозу (ED50) вычисляют посредством неподкупного анализа, причем значения EDn (мг/кг) вычислены, считая на свободное основание.
Условия эксперимента следующие.
Берут мышей-самцов (ddy-S), весящих около 20 г.
Вводят инфекцию
Streptococcus pneumoniae I: внут- рибрюшинная. инфекция 3 х 103 клетками для 1 мыши, суспендированными в сердечно-мозговой вытяжке}
Streptococcus pyogenes A65: вкут- рибрюшкнная инфекция 3x10 клетками для 1 мыши, суспендированными в о сердечно-мозговой вытяжке t
Escherichia coli P-5101: внутри- брюшинная инфекция 9 х 10 клетками для 1 мыши, суспендированными в трип- то-соевом бульоне с 4% муцина;
Pseudomonas aeraginosa 12: внутри- брюшинная инфекция 5 х 103 клетками для 1 мыши, суспендированными в трип- то-соевом бульоне с 4% муцина.
Лекарственное лечение.
В случае Streptococcus pneumoniae I - четырехкратно - сразу же после инфекции, затем через 6, 24 и 30 ч. В случае других организмов - дважды, сразу же после заражения, затем через 6 ч после заражения.
Проводят наблюдение: через 14 дн в случае Streptococcus pneumoniae и через 7 дн в случае других организмов.
5
0
5
Формула изобретения Способ получения производных 1,8- -нафтиридина общей формулы
(I)
55
27148252
где R( - водород или низший С,-С5-алкил j г и Ч одинаковые или различные,
каждый водород или низший с С ,-С 5-ал к ил;
Y - водород или низший алкил, или ИУ. солей, отличающийся тем, что соединение формулы
2t
«з
TU A,NH
2
R.-Nl I
(in)
,де имеют указанные значения,
У «ЛЮУ
Т У
х Vv
1
где X - арилсульфонил, низший алкил- сульфонил, галоген, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, арил- сульфонилокси или низший алкил сульфонилокси, подвергают взаимодействию с производным пирроЛидина общей формулы
, . при перемешивании в инертном растворителе при температуре 20-180°С с выделением целевого продукта, где Y - низший алкил, или гидролизом для получения соединений общей формулы (I), где Y - водород, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Приоритет по П.Р и з н а к а м: 27.07.83 при R, - водород или низший алкил, R - водород, R - - водо15
род.
О
+ R,
%
оо
COOY
- и. и / гидрат in,
В,тЛг «2ркNV
A RrNHi
COOY lЈF WV
;хйг
-- RI-N
1 H
CH}CO HH
2 CH, H II 3 CjHy CHjCO H H
4H CH,CO CH, И
5H
6H
7H CH, H
8CH, CH,CO СИ, Н
CHjCO H CH3
H CHj
CH3-O S°1 С2НУ С2Н5ОН Дефлег- С
МЯТТМП 3Jr
CH3CN CII3CN
C1H5 CH5CN
( Cjlly CH3CN CH3-Q -S07 c4Hr CH,CN
сн3- -5о-г CjHj. eii,cN
CHi-O S° C2H СНЭСК
2t
(in)
,де имеют указанные значения,
род.
Таблица 1
о
in,
кNV
;хйг
Продолжение табл.1
Примечание. Соединение А (известное): 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид. Соединение В (известное): 1-этил-6-фтор-7-(3-ме- тиламино-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (Патент США IP 341 784, пример 6).
Таблица4
ро
IV
ро
IV
Примечание, ро- через рот, iv - внутривенно.
Редактор И.Дербак
Составитель Г.Жукова Техред А.Кравчук
Продолжение табл.3
ро
IV
ро
iv
Корректор А.Обручар
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Методы эксперимента в органической химии.- М.: Химия, 1968, с | |||
| Способ пропитывания дерева | 1925 |
|
SU418A1 |
