Способ получения производных пирролидина в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D207/27 A61K31/4015 A61P25/28 

Изобретение относится к способу получения новых производных пирролидина общей структурной формулы Rj, СО-ТЯВДз где R, водород или низший алканои RI - водород или низший алкил; I . . - rt f Ri - водород ИЛИ 2-(диизопропилr.j сим . , амино)этш1 или 2-(2,6-диметил-1-пипе ридинил)этил. в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или их кисло тис-аддитивных солей, отлича ющихся ценными фармакологическими свойствами. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных пирролидина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Способ иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. а) К 51,9 г (R/S) -З-триметилсилилокси-2-пирролидона и 136 мл этилового эфира бромуксусной кислоты в 520 мл безводного аце тонитрила прибавляют по порциям с перемешиванием при 45-50 С в течение 30 мин 38,3 г 55%-ной диспер сии гидрида натрия в минеральном ма ле. Затем смесь доводят в течение 30 мин при перемешивании до темпера туры дефлегмации, дополнительно перемешивают 1 ч с обратным холодильником и затем фильтруют. I Фильтрат упаривают и оставшийся остаток, содержащий этиловый эфир (R/S)-2-(3-тpимeтилcилилoкcи-2-oкco-1-пирролидинил) уксусной кислоты, растворяют в 500 мл тетрагидрофурана. К этому раствору прибавляют 71 мл 1 н. соляной кислоты и через 15 мин-7,2 г гидрогенкарбоната натрия, после чего перемешивают 7 мин при комнатной температуре и затем упаривают. Остаток три раза экстраги руют ацетонитрилом и соединенные экстракты ацетонитрила упаривают. Ос таток хроматографируют на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм). Элюированный хлористым метиленом и этил ацетатом этиловый эфир (R/S)-2-(3122 -окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной ислоты кристаллизуют из смеси этилацетат/н-гексан (1:2), т.пл. 80,5й1° г Ь) 11,5 мл -v25%-Horo раствора гидроокиси аммония прибавляют к 2,50 г этилового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты, после чего перемешивают 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют ацетонитрил и упаривают к полученному остатку пять раз прибавляют ацетонитрил и Каждый раз упаривают. Получают (R/S)Лс1ли1ьи-1 ус13 yiiduinocinji . нилучснич „ / ;, , ,. -2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил): ацетамид, который после перекристаллизации из смеси метанол/диэтиловьш эфир (1:2) плавится при 163-164 С. Пример 2. 4,5 г этилового эфира (R/S)-2-(3-oкcи-2-oкco-l-пирролидинил)уксусной кислоты нагревают с 7,1 г цис-2-(2,6-димeтил-l-пипepйдинил) этиламина 3j5 ч в атмосфере азота до 100С. Затем прибавляют диэтиловый эфир, перемешивают, фильтруют и остаток на фильтре (6,5 г) хроматографируют на 30 г силикагеля (размер зерен 0,2 -0,5мм). Элюированный хлористым метиленом и метанолом (R/S)циc-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)(З-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид имеет после перекристаллизации из этилацетата т.пл. 131-132 С. Пример 3. 4,5г этилового эфира (R/S)-2-(3-oKCo-2-oKco-l-nHpролидинйл)уксусной кислоты нагревают с 6,1 г 2-(диизопропиламино-)этилами.на в атмосфере азота 3,5 ч до 100 С. Сырой продукт реакции хроматографируют окисью алюминия (нейтральное состояние, степень активности III). Смесью этилацетат/этиловый эфир (1:1) и этиловым спиртом элюируют (R/S)-N- 2-(диизопропиламино)(3-окси-2-оксо-1 пирролидинил) ацетанид. После перемешивания в диэтиловом эфире он имеет т.пл. 9193°С, т.кип. 230-250°С/0,01 ммрт.ст. (трубка с шаровым расширением). Пример4. а)К суспензии 34,0 г (R)-4-aминo-2-oкcи-мacлянoй кислоты в 340 мл безводного о-ксилола прибавляют 89 мл гексаметилдисилазана и 0,6 мп триметилхлорсилана. Смесь нагревают в течение 4 ч при перемешивании до кипения и затем упаривают. Остаток четг.1ре раза экстрагируют толуолом. Соединенные толуольные экстракты упаривают в вакууме, после чего остаток отгоняют тремя порциями. Получают (R)-3-(триметилс лилокси)-2-пирролидинон с т.кип. 90 100С/0,01 мм рт.ст. (трубка с шаро вым расширением). b)Повторяют пример 1 по пункту а с той разницей, что в качестве ис ходного продукта применяют (R)-3-(триметилсилилокси)-2-пирролидинон После перекристаллизации из смеси этилацетат/н-гексан получают этиловый эфир .К)-(+)-2--(3-окси-2-оксо-1-пирролидинш1) уксусной с т.пл. 84-85°С; « ° +68°;W746 jg5 225 (диметилформамид, с 1,0), c)Из этилового эфира (R)-(+)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)уксу ной кислоты получают согласно опнса ному в пункте Ь примера 1 способу (К)-(+)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирроли.динил)ацетамид с т.пл. 197-198°С; , . (диметилформамид, с 1,0). Пример 5, Из этилового эфи ра (R) -(+)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирро лидинил)-уксусной кислоты получают согласно описанному в примере 2 спо собу (R)- (-ь) -цис-N- 2- (2,6-диметил-1-пиперидинил)(З-окси-2-ок CO--I-пирролидинил)ацетамид с т.пл. 101- 102°С; ы1ё + 43°;М::,. + ° (ацетонитрил, с 1,00). Пример 6. а) Aнaлoги iнo спо собу, описанному в пункте а примера 4, получают из (5)-(-)-4-амино -2-окси-масляной кислоты этиловый эфир (8)-(-)-2-(3-оксй-2-оксо-1-пир ролидинил)уксусной кислоты с т.пл. 85 - 85,50с; М,° -690;MS, -84 Мзб -259° (хлороформ, с 1,С). Ь) Согласно способу, описанному в пункте К) примера 1, получают из этилового эфира (S)-(-)-2-(3-окси-1-пирролидинил)уксусной кислоты (S)-(-)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил) а цетамид с т.пл. 197 - 198 С; W -82°;Ы-, -99°;М,„ (диметилформамид, с 1,СО). Пример 7. Из этилового эфира (8)-(-)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты полу чают аналогично описанному в примере 2 способу (8)-(-).цис-Ы- 2-(2,6-диметил-Ь-пиперидйнил)(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)ацетамид ст.пл. 101 - 03°С; -44°; (ацетонитрил, с J0) . П р и м е р 8. а) 15,0 г этилового эфира (R/S)-2-(3-oкcи-2-oкco-l-пирролидинил)уксусной кислоты растворяют в 150 мл абс.спирта и при- . бавляют 1,95 г натрия, растворенного в 38 мл абс.спирта. Прибавляют 1,5 мл безионной воды, после чего перемешивают всю ночь при ком натной температуре. К полученной суспензии прибавляют 250 мл диэтилового эфира и затем фильтруют. Получают натриевую соль (К/8)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты. Соль перемешивают в 200 мл ацетонитрила и 12 мл 25%-ной соляной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. После этого упаривают. В остаток, полученный после упаривания, два раза прибавляют ацетонитрип и каждьй раз упаривают. Остаток кипятят в 320 мл ацетонитрилй при температуре дефлегмации, после чего фильтруют в горячем состоянии и фильтрат перемешивают 3 ч на ледяной бане. I. Путем фильтрования выделяют (R/S)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)уксусную кислоту с т.пл. 153-154°С. Ь) К 1,0 г (R/S)-2-(3-oкcи-2-oксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты и 1,03 г 94,7%-ного цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этиламина, растворенного в 20 мл диметилформамида, Прибавляют по каплям при 1,30 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 6 мл диметилформамида. Перемешивают 4 сут при комнатной температуре, в реакционную смесь прибавляют 0,23 г безионной воды и упаривают в вакууме, получаемом с помощью водоструйного насоса. В остаток прибавляют пять раз толуол и каждый раз упаривают. Растворимые в хлороформе доли остатка хроматографируют на 60 г окиси алюминия (степень активности lit, нейтральное состояние). Спиртовой элюат еще раз хроматографируют на I5 г окиси алюминия (степень активности III, нейтральное состояние). Элюирование ацетонитрнлом и . этанолом фракции содержат согласно газохроматографии и масс-спектрометрии (К/8)-цис-К- 2-(2,6-диметш1-1- пиперидинил)(З-окси-2-окоо-1 -пирролидинил) ацетамид. Пример9. а)4,0г (R/S)-2-(3-окси 2-оксо-1-пирролидинил)уксус ной кислоты, 80 мл абс. тетрагидрофу рана и 5 мл ацетилхлорида кипятят 4 ч с перемешиванием при температуре дефлегмации. После этого смесь упаривают. Остаток фильтруют на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм) Остаток, получаемьш при упаривании элюированной посредством этилацетата фракции, перемешивают с диэтиловым эфиром. Путем фильтрования выделяют (.R/S)-2-(3-aцeтoкcи-2-oкco-l-пиppoлидинил)yкcycнyю кислоту с т. т.пл. 95-)6°С, Ь) 1,81 г 2-хлор-1-метил-пиридинийодида взвешивают в 10 мл хлористого метилена и к нему прибавляют при комнатной температуре 1,20 г (R/S)-2- (3-&цетокси-2-оксо- -пирро лидинил)уксусной кислоты. В течение 15 мин прибавляют по каплям при 0°С раствор 0,98 г 94,7%-ного цис-2- (2,6-диметил-1 -пиперидинил)этиламина и 3,02 мл триэтиламина в 20 мл хлористого метилена, после чего пер мешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем упаривают и остаток хроматографируют на окиси алюминия (степень активности III, нейтральное состояние), Элюированны хлороформом материал хроматографиру ют на силикагеле (размер зерен 0,2 0,5 мм),.Элюированный спиртом (R/S) -ЦИС-Х2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) -этил -2-(З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид имеет после кристаллизации из диэтилового эфнрат.п :120 - . Пример 10. Применяют 1,0 (R/S)-2-(З-ацетокси-2-оксо- -пиррол динил)-уксусной кислоты в 15 мл абс тетрагидрофурана, после чего прибав ляют одной порцией 0,98 г N,N -карбонил-диимидазола. Перемешивают при комнатной температуре до тех пор,. пока образование газа не закончится. Прибавляют 0,86 г 94,7%-ного цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) этиламина, смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной температ ре и затем упаривают. Остаток хрома тографируют на 60 г окиси алюминия (степень активности III, нейтрально .состояние) . Элюированный хлористым метиленом (R/S)-цис-N- 2-{2,6 диметил-1-пиперидинил)(3-ацетОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)ацетамид меет после размешивания т.пл. 121 122°С. Пример П. а) 1,70гзтиового эфира (R/S)-2-(3-окси-2-(:,ко-1 -пирролидинил)уксусной кисл: Ы ипятят с перемешиванием 2,5 ч при емпературе дефлегмации в 30 мл хлоистого метилена и 0,53 мл ацетиллорида Затем смесь вьтаривают. Остаток отгоняют в трубке с шаговым расрасширением. Получают этиловый эфир (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо 1-пирролидинил)уксусной кислоты с т.пл. 225°С/0,01 мм рт.ст. Ь) К 0,40 г этилового эфира (R/S)-2-(З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной/кислоты прибавляют 45мл насыщенного раствора аммиака в метаноле. Оставляют стоять 1 ч при комнатной температуре и затем реакционную смесь выпаривают, В остаток прибавляют четыре раза ацетонитрил и каждый раз выпаривают. Получают (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил) ацетамид, который после перекристаллизации из смеси метанол/этиловый эфир (1:3) плавится при 163-164 С. Пример 12. (R/S)-2-(3-aueTОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)уксусной кислоты кипятят 2 ч при температуре дефлегмации в 20 мл толуола и 0,54 мл тионилхлорида. После выпаривания реакционной смеси остаток 2 раза встряхивают с толуолом и толуол упаривают в вакууме. 0,5 г остатка, содержаш;его сырой хлорид (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты, оставляют на ночь в насыщенном растворе аммиака в метаноле. После упаривания растворителя остаток хроматографируют на 5 г силикагеля (размер зерен 0,2 - 0,5 мм). Элюат (хлористый метилен/метанол, 1:1) содерлсит (R/S)-2-(З-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид. Ир и м е р 13. К 1,5 г (R/S)-2-(З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил) уксусной кислоты, 40 мл хлороформа и 0,86 г N-оксисукцинимида прибавляют.: 1,64 г дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл хлороформа, при комнатной температуре. После 4 ч. твердое вещество отфильтровывают, после чего фильтрат концентрируют и еще раз фильтруют. Фильтрат упаривают, В остаток прибавляют при комнатной температуре 40 мл насьш);енг ного раствора аммиака в метаноле. Перемешивают 5 мин при комЕ1атной температуре, затем прибавляют 10 мл свободной от ионов воды и перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре. Выпанишй твердый осадок отфильтровывают. Фильтрат выпаривают, остаток перемешивают в 30 мл ацетонитрила и выкристаллизог вавшийся продукт перекристаллизовыва ют еще два раза из ацетонитрила. Получают (R/S)-2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)ацетамид с т.пл. 162 164°С. Пример 14. 1,50 г (R/S)-2I-(З-окси-2-oKco-l-пирролидинил)уксус |ной кислоты растворяют в 50 мл хло роформа и 10 мл диметилформамида. К этому прибавляют 1,08 г N-оксисукцинимида. Затем прибавляют 2,08 г ди циклогексилкарбодиимида, растворенно го в 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуре и затем отфильтровывают выпавший твердый осадок. Фильтрат концентрируют до объема 20 мл и затем еще раз фильтруют. Фильтрат выпаривают и к остатку прибавляют 1,70 г 94,7%ного цис-2- (2,6-диметил-1-пиперидинил)этиламина. Смесь оставляют стоять в течение ночи при комнатной тем пературе и удаляют в вакууме избыточ ный цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этиламин. Остаток хроматографируют на 60 г окиси алюминия (степень активности 1, до основного состоя- : . ния). Элюированные хлороформом и спиртом фракции выпаривают. Остаток перемешивают в 35 мл смеси диэтиловый эфир/этанол (2:1) при комнатной температуре. Получают (К/5)-цис-К- 2 -(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил -2- (3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил) ацетамид, (т.пл. 116-120.С), который после повторной хроматографии на окиси алюминия (степень активности ЦТ, нейтральное состояние) и перекристаллизации из этилацетата плавит ся при 126-128°С. Пример 15. Применяют 1,2 мл этилового эфира хлормуравьиной кис поты в 12 мл хлороформа, после чего прибавляют по каплям при -30 С в теч ние 30 мин 2,0 г (К/8)-2-(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты и 1,74 мл триэтиламина, растворенного в 50 мл хлороформа. После пе, ремешивания в течение 120 мин при . температуре от -20 до -10°С прибавля ют по каплям 2,07 г 94,7%-ного цис-2-(2,6-диметил-I-пйперидинил)этиламина, растворенного в 10 мл хлороформа. Оставляют стоять в течение ночи при комнатной температуре. Затем выпаривают и остаток (б г) хроматографируют на 120 г о.киси алюминия (степень активности Г11, нейтральное состояние). Элюированный ацетонитрилом и этиловым спиртом (R/S)-UHC-N- 2-(2,6-диметил-1-пипе- , ридинил)(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид имеет после повторной хроматографии на окиси алюминия и перекристаллизации из этилацетата с т.пл. 128-130 С. Пример 16. Аналогично примеру 15 получают из 2 г (R/S)-2-(3-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил)уксусной кислоты с применением раствора аммиака в метаноле вместо цис-2- (2,6-диметил-1-пиперидинил)-этиламина (R/S)-2- (Згокси-2-оксо-.1-пирролидинил) ацетамид. Очистку осуществляют не хроматографией, а перемешиванием хлороформа. Получают продукт с т.пл. 161-163°С. Пример 17. Аналогично примеру 15 получают из 0,8 г (R/s)-2- З-ацетокси-2-оксо-I-пирролидинил) уксусной кислоты сырую реакционную смесь, которую хроматографируют на 40 г окиси алюминия (степень активности III, нейтральное состояние). Элыированный хлороформом (R/S)-циc-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) т. (З-ацетокси-2-оксо-1-пирролидинил ацетамид)имеет после размешивания в диэтиловом эфире т.пл. 121,122°С. Пример 18. а) Из (R/S)-3-триметилсилилокси-2-пирролидинонаи этилового эфира 2-бромпропионовой кислоты получают согласно описанному в пункте а примера 1 способу этиловый эфир (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКсо-1-пирролидинил) пропионовой.кислоты с т.пл. 200°С/0,05 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением). Ь) Согласно описанному в пункте Ь примера 1 способу получают из этилового эфира (R/S)-2-(3-oкcи-2-oксо-1-пирролидинил пропионовойкислоты после хроматографической фильтрации на силикагеле (размер зерен 0,2 - 0,5 мм), элюирования смесью ацетонитрил/этанол (1:1) и кристалли-1 зации из ацетонитрила амид (R/S)-29 1 -(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)пропионовой кислоты с т.пл. 139-141с. Пример 19. 1,5 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)пропионовой кислоты О тавляют стоять вместе с 2,45 г цис-2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этиламина 24 ч при комнатной температур Затем избыточный цис-2-(2,6-диметил -1-пиперидинил)этиламин отгоняют в высоком вакууме и остаток (3,5 г) хроматографируют на 230 г силикагеля .(размер зерен 0,2 - 0,5 мм). Элюированный метанолом амид (R/S) -ЦИС-N- 2-(2,6-диметил-1-пипepидинил)этил 2- (3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)пропионовой кислоты имеет после перекристаллизации из этилаце тата т.пл. 129 - 130 С. П ри м. е р 20. а) Из (R/S)-3- -триметйлсилилокси-2-пирролидинона и этилового эфира 2-броммасляной кислоты получают согласно описанному в пункте Q примера 1 способу этиловый эфир (R/S)-2-(3-окси-2-ок со- -пирролидинил)масляной кислоты с т.пл. 205°С/0,02 мм рт.ст. (трубка с шаровым расширением). Ь) Из 2,05 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)масляной кислоты получают согла но описанному в примере 2 способу после хроматографической чистки не выкриста:1лизовавшийся амид (R/S)-itH -N- 2- (2,, 6-диметил-1 -пиперидинил) этил -2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)масляной кислоты. П р и м е р 21. Аналогично спос бу, описанному в пункте Ъ) примера 1 получают из этилового эфира (R/S)-2 -(3-окси-2-оксо-1-пирролидинил)масл ной кислоты с 25%-ным раствором гид роокиси аммония после перекристаллизации из ацетонитрила амид (R/S)-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)-мас ляной кислоты с т.пл. 121-122 С. Пример 22. а) 2,0 г этилового эфира (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-пирролидинил)уксусной кислоты раст воряют в 340 мл пиридина, после чег прибавляют при О - 5°С по порциям 3,54 г (-)-(3-оксо-4,7,7-триметил-2 -оксабицикло 2,2,2 -гепт-1-ил)карбонилхлорида, -23° (СС, с 2,0), После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре выпаривают. К остатку прибавляют че тыре раза толуол и каждый раз выпар ают. Остаток хроматографируют на 80 г окиси алюминия (степень активности 1115 нейтральное состояние). Элюированные хлороформом фракции выпаривают и остаток кристаллизуют в иэтиловом эфире. Получают смесь диастереоизомеров этилового эфира 2-{3- (З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, rj -гепт-1-ил)карбонилокси1-2-оксо-1-пирролидинил уксусной кислотьь с т.пл. 89 - 91С. Ь) Путем жидкостной хроматографии при высоком давлении смеси диасте .реоизомеров этилового эфира 2-|3-(3-Ьксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, Q-гепт-1-ил)карбонилокси 2-оксо-1 -пирролидинил уксусной кислоты на преднагружейных колоннах Hibar-Lichrosorb. RTDJOL (250 х 4 мм, размер зерен 10 мкм) элюированием с 12% тетрагидрофурана и 0,2% изопропиламина в н-гексане проводят разделение обоих компонентов. Т.пл. этилового эфира (R) (3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2,1 -гепт- -ил)-карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил уксусной кислоты 107108 С после перекристаллизации из смеси бензол/н-гексан (1:2). с) 0,60 г этилового эфира (R) (З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, l -гепт-1-ил)-карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил уксуснойкислоты перемешивают в 25 мл насыщенного раствора аммиака в метаноле 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. К остатку прибавляют четыре раза ацетонитрил и каждый раз упаривают. Путем двукратного перемешивания остатка в этилацетате получают (R)-(4)-2-(3-oкcи-2-oкco- -пиppoлидинил)-aцeтaмид с т.пл. 190 - 195° С. Y +78 ; г ;1 2°, П/ ° Г ,Т 2О +94°; oil ° Sof (диметилформМ546 + W-b(. амид, с 1,0). Пример 23. а)К1,Ог (R/S)-Ei;ncrN- 2- (2,6-диметил-1 -пиперидинил) (3-ОКСИ-2-ОКСО- -пирролиди- нил)ацетамида, растворенного в 10 мл пиридина, прибавляют при 0° по порциям 0,86 г (-)-(З-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2,Q -гепт- -ил)кapбoнилxлopидa.oiЗ 5° g -23 (ССЦ , .с 2,0). После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре пиридин выпаривают. К остатку прибавляют три раза толуол и каждый раз вьшаривают. Остаток хроматографи1112руют на 30 г окиси алюминия (степень активности 111, нейтральное состояние) . Элюат хлороформа содержит смес диастереоизомеров цис-N-р-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил1-2-.3- (3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, l -гепт-1 -ил) карбонилокси -2-ок со-1-пирролидинил ацетамида. Этот продукт дальше обрабатывают без дополнительной очистки. b)Путем жидкостной хроматографии при высоком вакууме смеси диастереоизомеров цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) (З-оксо-4,7 ,7-триметил-2-оксабицикло 2,2,1J-гепт-1-Ш1)карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил адетамида на преднагруженных колоннах Hibar-Lichrosorb RTDJOL (250 X 4 мм, размер зерен 10 мкм) проводят при злюировании 24% тетрагидрофурана и 0,4% изопропиламина в н-гексане разделение обоих компонентов. c)Из (К)-цис-Ы- 2-(2,6-диметил-1 -пиперидинил) зтил (3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксобицикло 2,2, -гепт-1-ил)карбонилокси -2-оксо-1-пирролидинил ацетамида можно получить путем обработки водным аммиаком (R)-ЦИС-N- 2- (2,6-диметил-1 -пипернггдинил)(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пиррол идинил ) аце тамид. Т.пл. 1 01 +52°; ci f +162 (ацетонитрил, с 1,00). d) Из (S)-циc-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) З- Г(3-оксо-4,7 ,7-триметил-2-оксабицикло 2,2, ij-j -гепт-1 -ил)карбонилокси -2-оксо-1-пирррлидинил ацетамида можно получить путем обработки водным аммиаком (S)-цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) (3-окси-2-оксо-1 -пирролидинил)ацетамид. Т.пл. 101103°С (из этилацетата Г) 4 тп . лЛ7 (- rt 20 . т О Г / 5-45 5 ;И -165 (ацетонитрил, с 1,0). п-р и м е р 24. 2,97 г (R/S)-цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) зтил -2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирролидинил)ацетамида растворяют в 10 мл этанола. К этому раствору прибавляют 1,26 мл 7,93 н. раствора хлористого водорода в этаноле. После этого выт паривают и остаток высушивают в высоком вакууме. Получают (К/3)-цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил) этил -2- (З-окси-2-oKco-l-пирролидинил ацетамид-гидрохлорид с т.разл. 97°С. Вычислено, %: С 53,96; Н 8,45; 12,59. C,,Oj.HCl, MG 333,86 Найдено, %: С 53,98; Н 8,57; N 12,40. В табл.1 приведена структура сое

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных пирролидина общей формулы 1: CH2-CH,fC(OR,)-C

8 1,4

-(

(R,S)

13

128117214

В табл.2 приведен выход целевых

Продолжение табл,1

продуктов по примерам 1-2А, Таблица 2

Пример 25. Приготовление таблеток из соедииений общей формулы 1 .

(R/S)-uHc-l5- 2- (2,&-Диметил-1 -пиперидинил)этил -2-(3-окси-2-оксо1-пирролидинил)ацетамид можно применять в качестве действующего начала для получения таблеток следующего состава, мг:

Действующее

начало1

Лактоза100

Кукурузный

крахмал68,5

Стеарат магния0,5

Итого170

Тонко размолотое действующее начало, распьшенную лактозу и 1 ч кукурузного крахмала перемешивают

Продолжение табл.2

40ДРУ другом. Смесь просеивают через сито, после чего ее обрабатьшаЮ клейстером из кукурузного крахмала. Затем перерабатывают в гранулят, высушивают и просеивают через сито.

45 Просеянный гранулят перемешивают со стеаратом магния и из смеси прессуют таблетки весом 170 мг.

Пример 26. Производные пирролидина общей формулы 1 представ50 ляют собой новые соединения с весьма ценными фармакологическими свойствами. Они обладают лишь незначительной токсичностью и способны противодействовать экспериментально

55 вызванной мозговой недостаточности.

Экспериментальная аппаратура представляет собой ящик типа Skinпег box с решетчатым дном (30 х 40 см) и серой пластмассовой плат17,128 формой (15 X 15 X 0,8 см) в правом переднем углу. Крыс-самцов (100-120 г) помещают на платформу. Как только крыса спускается на решетчатое дно, на ее лапы воздействуют электрическим разрядом (0,8 мА). Обычно крысы прыгают обратно на платформу. Так как крысы пытаются еще несколько раз спуститься на решетку, воздействие электрическим разрядом повторяют 3 5 раз, после чего крысы дают так называемый пассивный избегающий ответ, т.е. больше не пытаются спуститься на решетку. После обучения животных делят на три группы по 30 особей. Первой группе впрыскивают внутрибрюгаинно (в/б) 0,3 мг/кг скополамина и вводят перорально (п.о.) дистиллированную воду (2 мл/кг). Второй группе в/б впрыс-кивают 0,3 мг/кг скополамина и п.о. вводят исследуемое вещество. Третьей группе дают только дистиллированную воду (п.о.). Через 2 ч кажду1о крысу один раз помещают на платформу ящика Skinner box. Критерием оценки положительного действия препарата на кратковременную память является пребывани,е животного в течение 60 сек на платформе. Статистически характерная разница между полученными результатами первой и второй группы определяется с помощью опыта х 70-75 %. У животных, получивших только дис. тиллированную воду (перорально), через 2-4 ч после обучения сохраняется реакция пассивный избегающий ответ, т.е. они остаются на платформе. У 85 - 92% животных, получивших скопол амин ( 0,3 мг/кг в/б.) и дистиллированную воду (п.о.), в течение 3 - 4 ч наблюдается ретроградный эффект на кратковременную память, т.е. они не остаются на платформе. Вещество, противодействующее мозговой недостаточности, способно снимать блокировку кратковременной памяти, вызванную впрыскиванием 0,3 мг/кг скополамнна (в/б.). Доза препарата считается активной относительно скополамина в том случае, если количество положительных результатов значительно отличается от количества положительных результатов в контрольном опыте, т.е. на животных, получивN72ши то со 5 в об пр ти 5Q -2 Б ли СИ Г 55 Ли СИлы 18 скополамин (0,3 мг/кг в/б.) и ко дистиллированную воду (п.о.). табл.3 приведены активные дозы инений формулы (1), используемых исанном опыте, а также данные строй токсичности ( мьш:ей разовом введении п.о.). Таблица 3 А - (Е/3)-цис-К- 2-(2,6-диме1-пиперидинил)-этил -2-(З-оксиКСО-1-пирролидинил)ацетамид; (S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирроинил)ацетамид; В - (Е)-2-(3-ок2-ОКСО-1 -пирролидинил)ацетамкд; (R/S)-2-(3-ОКСИ-2-ОКСО-1-пирроинил)ацетамид; Д - (R/S)-N- 2иизопропиламино)этил -2-(3-ок2-ОКСО-1-пирролидинил)ацетамид. Таким образом, соединения формуI и их фармацевтически приемлеМЫ8 кислотно-аддитивные соли, которые имеют основной характер, можно применять в качестве фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены п.о. например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмул сий или суспензий или же ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций. В табл.4 приведена фармакологическая активность вещества общей фо .мулы 1 (X) и веществ, близких по Структуре (Y и Z). Таблица

RrCH-CO-WHR,

Н 1

Таблица 5

Известное 1000 (тест с v5000 (патентприменением

Швейцарии 1 мг/кг ско220 Продолжение табл.4 Испытание с примением I мг/кг скополамина внутрибрющинно. цис-N- 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)(2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид; Y - 2-(2-оксо-1-пирролидинил)ацетамид; Z - (диизопропиламино)(2-оксо-I-пирролидинил)-ацетамид. Из. табл.4 видно, что вещества общей формулы 1 отличаются более высокой активностью по сравнению -с известными в еще с ТВ ами. Фармакодинамические свойства получаемых согласно предлагаемому способу соединений общей формулы 1 приведены в табл.5.

21

1281172

-(CH)2-Ny3

он н

-(CH),j-N(i-Pr)2 н

-(CH)j-N(i-Pr)2 (R,S) 3

он н

Как видно из данных табл.5, для получения одного и того же фармакодинамического эффекта соединений общей формулы I требуется в 101000 раз меньше, чем известного соединения .

Формула изобретения

Способ получения производных пирролидина общей формулы I

--.лт--Л0

-N

R -CH-CO-NHfij,

где R, - водород или низший алканоил; Rj - водород или низший алкил; RJ - водород или 2-(диизопропиламино)этил или 2-(2,6-диметил-1-пиперидинил)этил, в виде смеси диастереоизомеров или их оптически активных антиподов или

4000

0,1;0,3;1

(S) 7,30

50+100 мг/кг (испытание

2000с применени- ем 1 мг/кг 4000 скополамина в/б) .

5000

их кислотноаддитивных солей, о т :личающийся тем, что.соединение общей формулы II

- R,

где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы III

OR4

г

N/

I

СН-СООН,

RJ имеет указанное значение;

4 водород или низший алканог-,

ил или, если R - водород, . то дополнительно R -(3-оксо-4,7,7-триметил-2-оксабицикло 2,2,1 -гепт-1-ил)-кар бонил, или с ее этнповым эфиром, или кислоту общей формулы III подвергают последовательному взаимодействию с N,N -карбонилдиимидазолом или тионилхлоридом или этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты и с амином общей формулы II, с получением смеси диастереоизомеров, которую в случае -необходимости разделяют на соответствующие рацематы с последующим рас,щеплением рацематов на оптически ак12224 тивные антиподы, ипи в случае необходимости переводят в соответствующие соли путем обработки водным аммиаком. Приоритет по признакам: 24407.81при R - водород или низший алканоил; 05.05.82при R4 - З-оксо-4,7,7-триметил-2-окса- (бицикле 2,2, ij -гепт-1-ил)карбонил.