Способ получения производных конденсированных индолов или инденов Советский патент 1980 года по МПК C07D209/04 C07D311/02 C07D335/04 

где R - водород или низший алкил R - низший алкил и R - водород, низший алкил, окон, низший алкокс низший алканоилокси или галоид,, о ладающих высокой биологической ак тивностью . Предлагаемый способ заключаетс в том, что соединение формулы B-CR RSCR R Y., где В -одновалентный радикал фор мулы где R я и R а также R, R, R и R имеют указанные значения У-о СИ-, меркаптогруппа -S-SOjNa или -S-SOjK, обрабатывают соединением формулы Е , . где R - имеет указанное значение Z - представляет собой; а) дек - NR R где AKk, R имеют указанные значения; в) COOR и A K-COOR, где R водород или алкил, а ДРк - алкил в виде , или 5R«R CR °R CR R ; гдёRS, R, , и R - водород или низший алки с) и AEK-CONR R где R° и R имеют указанные знач d) CH OCOR и Абк - , 1 iwn. V-O20R - водород ИЛИ НИЗШИЙ алкил, а - имеет указанные значения; е) , где АЕк - алкилен в виде , CR«RJCR°RCHR%ЛИ CReRaR R CRVcHRn где R, R, R R R, R и R -то же, что вьяие, L - галоид; f) AEK-NR COR , где ДЕк и R то же, что выше, а R водород или низший алкил с 1--5 углеродными ат мами; ,д) ,, где А имеет указа ные значения, в присутствии кисло катализатора с выделением получен го при этом соединения формулы в . .в .где А, R, Р, Н-, R, R% X - им ют указанные значения, а Z - пред ставляет собой , где R и R имеют указанные значения, или с Дсшьнейшим превращением соединения формулы 1а в соединение формулы для остальных значений радикала Z известны -ш приемами. Под термином низший алкир понимают с прямой цепью алкильные радикалы с 1-6 углеродныгли атомами и разветвленные алкильные радикалы с 3-4 углеродными атомами, например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил и т.п. Под термином низший алкокси понимают прямые и разветвленные алкоксильные радикалы с 1-4 углеродными атомами, например метокси, этокси, изопропокси. Под термином низший алканоилокси понимают прямые и разветвленные алканоилоксильные радикалы с 2-6 .углеродными атомами, например ацётокси, пропионилокси, гексаноилокси. Под термином галоид понимают фтор, хлор/ бром и иод. Соединения фОЕ)мулы 1 способны образовывать соли. Соли получают по реакции соответствующего основания соединения формулы I с 1-2 эквивалентами, в зависимости от числа основных азотов в соединении, или лучше с избытком соответствующей кислоты в орга.ническом растворителе, например эфире или смеси этанол-эфир. В изобретение также включаются стереохиг -мческие изомеры соединений формулы 1, которые образуются из содержащихся в них центров ассиметрии. Эти изомерные формы можно получать различными методами, они легко очищаются криста:п лизацией или хроматографией. Включслотся также отдельные оптические изомеры, которые можно разделить фракционированной кристаллизацией диастереоизомерных солей, например образующихся с d- или { -янтарной кислотой или D-(+)-d-бромкамфорсульфокислотой. При осуществлении конденсации ( 2. + Ш ) выгоднее использовать эквимолярные количества исходного соединения И и аг мнокетона формулы Ш в присутствии кислотного катализатора. Обычно в качестве реакционной среды для конденсации применяют растворитель. К такимрастворителям относятся ароматические углеводороды, например бензол или толуол, эфиры и циклические эфиры, например диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, галоидированные углеводороды, например метилендихлорид или четыреххлористый углерод и т.п. Бензол и толуол являются наиболее подходящими и практичными датя этой цели. Для этой конденсации можно применять различные кислот1-:ые катализаторы, например катализаторы, используемые в реакциях Фриделя-Крафтса, например п-толуолсульфокислоту, хлористый алюминий, пятиокись фосфора, трехфтористый бор, хлористый цинк, соляную кислоту, надхлорную кислоту, трифторуксусную кислоту, серную кислоту и т.п. Лучшими кислотньоми катализаторами являются п-толуолсульфокислоты, хлористый алюминий, трехфтористый бор и пятиокись фосфора. Количество кислотного катализатора может составлять 0,01-100 молярных эквивалентов; однако лучше, чтобы это количество составляло 0,1-10 молярных эквивалентов. Следует также отметить, что если реагенты П и/или Ш содержат основной атом азота (отличный от индольного азота) то количество кислого катализатора должно быть в избытке, к требуемому для нейтрализации таких азотов. Время реакции может быть от 10 мин до 60 ч, лучше от 0,5-24 ч. Температура реакции может быть от --20°С до температуры кипения реакционной смеси. Лучше работать вдиапазоне температур 20-170°С.

Пример 1. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусная кислота. (1а, А А , где Rи R Н, R CHg; R, R, R И R H, X 0, Z )

Этилацетат (23,4 г, 0,18 моля) добавляют к раствору исходного соединения П, триптофола (10,0 г, 0,06 моля) в 200 мл бензола. После отстаивания в течение 10 мин добавляют п-толуолсульфокислоту (1,3 г) и около гидратированного щелочно-алюмйниевого силиката (молекулярное сито 4) . Смесь нагревают с обратным холодильником 30 мин, добавляют еще 600 мг п-толуолсульфокислоты и нагревают с обратным холодильником еще 2,5 ч. Молекулярные сита собирают, бензольный раствор промывают последовательно 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают в закууме досуха и получаютмасло. . Масло хроматографируют на силикагеле. Элюирование 5%-ным эфиром в бензоле дает эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол-1-уксусной кислоты этиловый эфир в виде масла 1715 см.

Гидролиз этого эфира до целевого соединения проводят следующим образом: эфир растворяют в 230 мл метанола, добавляют 10 г КОН в 30 4л воды и раствору дают стоять ночь при комнатной температуре. Метанол отгоняют, добавляют воду и раствоо промывают бензолом. Водную фазу подкисляют 6 н. NHCt и экстрагируют. бензолом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают досуха; получают марле

которое кристаллизуют из бензола, содержащего следы петролейного эфира и получают целевое соединение с j т.пл. 150-152С,Г 3325 и 1705 см,

В этом примере метилацетоацетат можно заменить эквивалентным количеством этилацетоацетата. В этом случае в виде эфира получают после перекристаллизации из бензол-гексана этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индолуксусной кислоты с т.пл. 87-90°с.

Эквивалентное количество пропилацетоацетата может заменить этилацетоацетат в этом примере. В этом случае в виде эфира получают пропило5

вый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту.

В этом примере эквивалентное количество N-метилтриптофола может

0 заменить триптофол. В этом случае после перекристаллизации из бензола получают 1,9-диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту с т.пл. 105-108°С. Этот

5 продукт идентичен продукту такого же наименования из примера 65. Подобная же замена N-этилтриптофолом дает 9-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксус0 ную кислоту.

Пример 2. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-пропионовая кислота. (1а, А А , где R. Н; R СНз; R Е

5 R и R Н; X OK Z CHiCHjCOOH).

Смесь исходного соединенияi , триптофола (500 мг) , левулиновой кислоты (580 мг), 75 мл бензола, 1,7 г пятиокиси фосфора и около

0 0,5 г диатомной земли (Делит) перемешивают магнитной мешалкой при комнатной температуре 15 мин, затем при 70С 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют, фильтрат промывают три

5 раза 5 н. NaOH, водные фазы соединяют, дважды промывают эфиром и подкисляют холодной 50%-ной нее. Водную фазу экстрагируют хлороформом, хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха.

Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-пётролейный эфир и получают указанное соединение с т.пл. 104ИО С; ЯМР (CDCfj ) cfl,47 (ЗН), 21,8 (4Н), 2,74 (2Н), 3,96 (2Н) ,

5 7,18 (4Н), 7,85 (1Н), 960 (1Н).

Это соединение можно также получать по примеру Г, но заменив этилацетат эквивалентным количеством этиллевулината. В этом случае до

0 гидролиза после перекристаллизации из смеси бензол-петролейный эфир получают этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-пропионовой кислоты с т.пл.

5 116-118С;J- l ; -1716 см .

Пример 3. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусная кислота. (1а, А А , где Rf6 JJ p-ig и, R- СНз/ R, R, Н и U Н, X 5, Z )

Смешивают индол-3-этантиол {1,5 г) и метилацетоацетат с 50 мл бензола, раствор - нагревают 30 мин (температура бани 70-80°С). Добавляют п-толуолсульфокислоту (0,15 г) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при перем-ешивании 12 ч. Образующуюся во время реакции воду собирают в ловушку. После охлаждения бензольный раствор промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насыщенным раствором поваренной соли и сушат над сульфатом натрия. После отгонки бензола получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропирана(2,) -иидол-1-уксусной кислоты в виде полутвердого веществаj j. 1715

Затем эфир обрабатывают водноспиртовым раствором КОН, как в примерах 1 и 2 и получают целевое соединение с т.пл. 147-149°С ЯМР {CDCgg) cf 1,86 (5, -ЗН) , 306 и 812 (6Н) , 7,35 (мультиплет, 4Н), 8,71 (1Н), 10,31 (1Н) , после перекристсшли ации из бензол-гексана.

По методикам примеров 1 или 3 моно получать другие соединения формун нГ

R

лы 1а, где А

и R

Ч

R и X ТО же, что выше, а Z COOR или AEk-COOR, где - то же, что выше. Примеры таких соединений i приведены в табл. 1 и 2. В каждом из этих примеров эквивалентное количество исходного соединения il применяется вместо исходного соединения (, указанного в примерах 1 и 3 Отметим, что в каждом примере полученный до гидролиза эфир является соответствующим эфиром соединения WАналогично методика из примера 2 применяется для получения продуктов, указанных в табл. 1 и 2. в этом случае эквивалентное количество исходного соединения i приме няется вместо исходного соединения 1 в примере 2, и эквивалентное количество кетокислоты Ш применяется вместо кетоэфира 31 , указанного там.

Пример 43. К,К-1-Триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)f ..... f л - п 74 iip-.-.

индол-1-адетамид. (1а, А А

,- где

н Н, R СНз, R R и

, Х 0, Z (СНэ )2 )

К перемешиваемому раствору 1-ме-тил-1,3,4,9-тетрагпдрОпиран-(3,4-в) -индол-1-уксусной кислоты (15 г, 0,061 моля), полученного как в примере 1, в сухом тетрагидрофуране (300 мл), охлажденному до -5.°С, добавляют триэтиламин, (18,5 г, 0,183 мсхпя) , затем- этилхлорформиат (16,6 г, 0,183 моля). Смесь перемешивают при 2 ч. Эту смесь, в

которой теперь содержится смешанный ангидрид указанных исходных соединений, по каплям добавляют к охлажденному 40%-ному водному раствору диметиламина (225 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 0,5 ч. Большую тетрагидрофурана выпаривают,, остаток распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу промываю водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. Элюированне 20%-ным этилацетатом в бензоле с последующей кристаллизацией элюата из этилацетата дает целевое соединение с т.пл. 149-15 1°С ; 3375, 1634 см-1

Таким же образом, но заменив 40%ный водный раствор диметнламина эквивалентным количеством гидроокиси аммония (концентрированной),- метиламином (30%-ный водный раствор), н-гексиламином (20%-ный водный раствор) , диэтилагчотном (30%-ный водный раствор), изопропиламнном (40%-ный водный раствор) , этилагиином (70%ный водный раствор), пирролидином (50%-ный водный раствор), пиперидином,, морфолином или N-метилпиперазином, получают соответственно:

1-метил-1,3,4, 9-тетра1идропиран- ( 3 , 4-в) -индол-1-ацетагут,д, т. пл , 158-1600С;

N, 1--диметил-1 ,3,4, 9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид, с т.пл. ,138-140С;

Ы-гексил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ацетамид

N,М-Диэтил-1-метил-1,3,4,9-тетраги-дропиран- (3, 4-в) -инлол-1-ацетамид с т.пл. 99° с:; г 3350,

-, „. -j JWCS КС

1620 см ;

Ы-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид с т.пл. 151-153С;

Ы-этил-1-метих -1 , 3, 4,9-тетрс1ГИдропиран- ( 3 , 4-в) -и:ндол-1 -aцeтз Ш,д с т.пл. 152-153°С;

1- 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил/-ацетил пирролидин с т.пл. 119-120°С;

1- 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3 ,. 4-в) -индол-1-ил) -ацети/|пипе(ридин с т.пл, 148-149 С;

1-(1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3, 4-в) -индол 1-ил -ацетигДморфоли н с т.пл. 141--142° С;

1-метил-4-(1-метил-1,3,4,9-тет рагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил)-ацетил пиперазин.

По методике примера 43, применяя в качестве исходного эквивалентное количество одного из кислых соединений формулы 1а из примеров 2-42, вместо 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиt aH- (3, 4-в) -ингол-1-уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество соответств:/ющего амина, напр

мер аммиака или первичного или вторичного амина из примера 43, получают соответствующее амидное соединение 1а. Примеры таких амидов приведны в табл. 3 наряду с соответствующими исходными соединениями и аминами, применяемыми для их получения. Во всех случаях указаны номера примеров, в которых получены исходные соединения.

Пример 54. (Диметиламино)этил 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-( 3, 4-в)-индол (1; А А , где R и R Н, R СН,, R, R, R4- и R Н, X О, СН2СН2Ы(СН.з)2 )

Раствор N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамида (5,0 г, 0,018 моля), полученного по примеру 43, по каплям добавляют к охлажденной, хорошо перемешанной смеси алюмогидрида лития (1,4 г, 0,036 моля) в 200 мл эфира. Перемешивание продолжают еще 1 ч при комнатной температуре, затем смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч. После охлаждения на ледяной бане по каплям добавляют 6,2 мл воды для разложения избытка гидрида Затем добавляют еще 100 мл воды и эфирную фазу декантируют. .Водную фазу один раз экстрагируют бензолом Соединенные органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха; получают 5 г масла, которое при стоянии кристаллизуется. Кристаллический продук кристаллизуют из эфира и получают чистое целевое соединение с т.пл. 133-135°С; ЯМР (CDCT ) (У 1,53 (5, З 2,07 (2Н), 9,74 (1Н), 10,55 (6Н). Соответствующая соль щавелевой кислоты - оксалат 1-(2-диметиламино)-этил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- ( 3 , 4-в) -индола имеет т.пл. 181-183 С после перекристаллизации из смеси метанол-эфир.

Таким же образом, но заменив алюмогидрид лития эквивалентнЕлм количеством смеси алюмогидрид литияхлорид алюминия, диборан и боргидрид натрия - хлорид алюминия также получают указанное в заголовке соединение .

Таким же образом, но заменив N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид на эквивалентное количество следующих амидов, описанных в примере 43.

1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

N,1-диметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

К-гексил-1-метил-1,3,4,9-тетрагиропиран- (3,4-в)-индол-1-ацетамид;

N,-димeтил-l-мeтил-l ,3,4 ,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

К-изопропил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамид;

Ы-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3,4-в)-инлол-1-ацетамид;

1-|I1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил ацетил)пирролидин;

1- Ц 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-Б)-индол-1-ил ацетил пиперидин;

0

1- | 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3, 4-в) -индол-1-ил -ацетил|морфолин и

1-метил-4 | 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-ил аце5тил пиперазин; получают

1-(2-аминоэтил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол с т.пл. 80-84Cjr; 33455, 3280 см; 1-метил-1- 2-(метиламинов ,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)0-индол с т.пл. 160-163с (т.пл. соответствующего оксалата 140-144 С);

(гексиламин)этил -1-метил-1,3,4,9-тотрагидропиран-(3,4-в)5-индол;

(диэтиламин)этил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -индол, т.пл. 74-76 с, т.пл. соли приооединеиия малеинозой кислоты 98-100С;

0

(изопропиламин)этил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол;

(этиламин)-этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)5-индол;

1-метил-1- 2-(1-пирролидинил)-этил -1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол;

ЯМР (CDCI) tf 1,62 (ЗН); 2,00

0 (м, 4Н), 4,05 (м, 2Н); т.пл. малеата 190-192С;

1-метил-1-(2-пиперидиноэтил)-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол с т.пл. 14б-148с, т.пл соответствующего малеата 147-149 С;

5

1-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол;

ЯМР (DMSO ds) с 1,50 (ЗН), 6,07 (2Н), 5,87-7,65 (м, 4Н), 10,86

0 (1Н); т.пл. соответствующего малеата 192-193 С; и 1-метил-1- 2-( 4-метил-1-пиперазинил)-этил -1,3,4,9-тетрагидоопиран-(3,4-в)-индол;

ЯМР (CDCIj) ,47 (ЗН), 2,58

5 (ЗН), 3,87 (т, 2Н), т.пл.соответствующего дималеата 208-210 С.

Следуя методике примера Ь4, но применяя исходным эквивалентное количество одного из амидов формулы

0 1аиз примеров 44-53, вместо N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран- (3 , 4-в) -индoл-l-aцeтa tидa получают соответствующие соединения формулы I. Примеры этих соединений I приведены как продукты в табл. 4 вмес5

те с исходными соединениями формулы Та. Во всех случаях указаны примеры, в которых получены исходные соединения.

Пример 65. 1, 9-Диметил--1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусная кислота. (1а, А - А , где . СН, и R Н, R

R, R, R- и к Н, X О и

СН

Э Z )

1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту (10 г, 0,04 моля), полученную в примере 1, в 150 мл тeтpaги lpoфурана по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,4 г 5%-ной дисперсии) в 200 мл тетрагидрофурана. Эту смесь нагревают при 50° С при перемешт вании в течение 2 ч. По каплям добавляют метийодид (14,2 г, 0,1 моля) и нагревание с перемешиванием продолжают еще 2ч.

После охлаждения добавляют воду до получения прозрачного раствора. Тетрагидрофуран отгоняют в вакууме, остаток распределяют между водой и бензолом, родную фазу один раз промывают бензолом, подкисляют.НС6 и экстрагируют бензолом 3 раза. Органическую фазу промывают водой, суша над сульфатом натрия и обрабатывают углем. Органический слой выпаривают Остаток перекристаллизовывают из бензола, затем, из эфир-петролейного эфира и получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 105-108°С ЯМР (CDCI,) Г1,73 {S, ЗН) , 2,88 (t,3 5,6, 2Н), 3,0 (2Н), 3,63 (ЗН), 4,68 (t,a 5,5, 2Н), 7,34 (4Н) , 9,47 (1Н) .

Таким же образом, но заменив метилйодид эквивалентным количеством .этил- или пропилйодида, можно получить N-этильный аналог указанного в заголовке соединения 9 этил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол-1-уксусную кислоту с т.пл 134-136 С и N-пропильный аналог этого же соединения 1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в) -1-уксусную кислоту с т.пл. 120122°С соответственно.

По методике примера 65, но применяя в качестве исходного сое,цинения эквивалентное количество кислоты формулы 1а (А- А ), например из примеров 1-42, и применяя эквиззапентное количество соответствующего органического галоида, получают N-алкилиронанное кислотное соединение Га Примера этих соединений приведены как целевые продукты в табл. 5 вместе с соединениями 1а и органическими галоидами, применяемыми для их получения. Во всех случаях указан пример, в котором получено исходное соединение.

По методике примера 65, но применяя Б качестве исходного эквивалентное количест)зо эфирного соединения 1а (А А , где R Н) , полученного до гидролиза по примеру 1 и 3-42 включительно, вместо 1-метил-1,3,4,9 -тетрагидропкрэн- ( 3 , З-в J -индол-1-уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество органического галоида, получают соответствующее N-алкилированное эфирное соединение 1а (А /П , где R - низший алкил) .

По методике примера 43, применяя в качестве исходного эквивалентное количество одного из N-алкклированны кислотных соединений Та из примеров 65-76 включительно, вместо 1- 1етил-1 , 3, 4, 9-тетрагидропирак- ( 3 , 4-в) -индол-1-уксусной кислоты и, применяя эквивалентное количество такого амина, как аммиак, первичный или вторичный амин, из примера 43, получают амид формулы Га, где А А и R - низший алкил. Примеры таких аминов приведены в табл. 6.

Пример 105. 1,9-Диметил-1- 2-(диметиламиноэтил) -1 , 3 , 4,9-гидропиран-{ 3., 4-в)-индол . (Г, А

«

,

А , где R СН,

R- СН, 2 .;э 4- ,„ о .3

И R

Н, X О, Alk

Н

R

R

,N{CH,)a)

Раствор N,N,1,9 --тетраметил-1 ,3,4,-тетрагидропиран-(3,4-в)-иидол-1-ацетамид (12 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси алюмогидрида лития (5 г) в су-ком тетрагидрофуране (ТГФ, 100 мл). Смесь нагревают с обратным холодильником 20 ч в атмосфере азота. Для разр тиения избытка гидрида добавляют смесь водаТГФ (1:1,50 мл). Смесь фильтруют через целит, разбавляют водой (300 мл) и трижды эксграгируют эфиром. Органическую фазу cyiuaT над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха в закууме; получают названное в заголовке соединение; ЯМР (CDCI ) J 1,66 (ЗН), 2,70 (6Н), 3,83 (ЗН);

Соответствующ.-1й 1, 9-дим€;тил-1- 2- (диметилш-фшо) этил -1,3,4, 9-тетрагидропиран- (3,4-в)-индолхлоргидрат с т.пл. 229-230°С получают после перекристаллизации из метиленхлорида

Указанное в заголовке сое динение разделяют с помощью d-- и l-dl-п-толуолянтарной кислоты на оптический изомер () --1 р9-д}1метил-1- 2- (диметиламино)-этил -1,3,4,9-тетрагидропи-41,5 ран-- ( 3 , 4-в) -индол , (а,) и его с д тветств1тощкй антипод ( + ) с (сС )f) - 34,6° .

По- методике примера 105, исходя из эквивалентного количества одного из К-алкилированк)ах ар«1дов формулы Га из примеров 77-104, вместо N,N,.1,9-тетраметил-1,3,4 , 9-тeтpaгидропиран-(3,4-в)-индол-1-ацетамида, получают соответствующее N-алкилировакное соединение амина формулы I Примеры таких соединений в виде целевых продуктов приведены в табл. 7 Пример 129. 1-Метил-1,3,4, -тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-карбоксамид (1а, А А , где R R8 Н, R и RS Н, X О Z CONHj,) По методике примера 1, но применяя в качестве кислого катализатора трифторидэтерат и эквивалентное количество пирувамида вместо этилацетоацетата, получгиот 1-метил-1, 3 , 4,9 -тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-кар боксамид с т.пл. 1Ьа-1а9С после перекристаллизации из бензол-гексана, идентичный продукту из примера 46 . Таким же образом получают продук ты, перечисленные в табл. 3 и 4, но применяют эквивалентное количество исходного соединения Е вместе с соот ветствующими оС,-, fi-, (Г-кетоамидами. Например, применяя тоиптоф где R и , R, В B R H, Y OH) и в качестве fb-кетоамида Ы,К-диметилацетоамид, получают идентичный продукту из при мера 43 N,N,1-триметил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-ацетами Пример 130. 1-(Аминометил)-1-метил-1,3;4,9-тетрагидропиран, где R и -(3,4-в)-индол (I, А А R8 Н, R СНэ, R, R R и R Н, X О и AIKNR-R ) Раствор 1-метил-1,3,4,9-тетрагид ррпиран-(3,4-в)-индол-1-карбоксальдегида (547 мг) вод :ого хлоргидрата гидроксиламина (2,5 мл, 5 н.) и вод ного ацетатанатрия (2,5 мл 5 н.) и метанола (5 мл) нагревают при ЗО-бО С 5 мин, затем выдерживают пр 4С 16 ч. Осадок собирают и перекри таллизовывают из этанол/вода. Получают 1-метил-1,3,4,9-тетрагидропира -(3,4-в)-индол-1-карбоксальдегид с т.пл. 176-178с. Это соединение (230 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) по каплям добавляют к перемеши±заемой смеси алюмогидрида лития (200 мг) в 15 мл тетрагидрофурана на ледяной бане. Смесь перемешивают 1 ч и дают за это время нагреться до комнатной температуры. Избыток алюмогидрида лития разлагают осторожным добавлением Н2О/ТГФ (1:1). Нерастворившееся вещество собирают на фильтре и фильтрат концентрируют, концентра смывают эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют; получают указанное в заголовке соединение, идентичное тсоединению такого же названия из примера 57. Пример 131. 1-Метил-1- 3-(1-пирролидинил)пропил -1,3,4,9т -тетрагидропиран-(3,4-в)-индол - - R (Г; А А, н, CHj ,R, R , AIK (СН), -N(CH2)4 ) К раствору триптофола (15 г, 0,09 М) в 150 мл бензола добавляют 5-хлор-2-пентанон (12 г, 0,10 М). Смесь нагревают в присутствии 200 мг п-толуолсульфокислоты и гидратируют щелочным силикатом алюминия (молекулярные сита I 4) . Через 1 ч нагревания с обратной перегонкой добавляют еще 400 мг кислоты. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, фильтруют и промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и сушат над сульфатом натрия. После испарения в вакууме получают масло. Это масло очищают с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование бензолом и концентрирование элюента дают 1-(3-хлорпропил) -1--метил-1,3,4, 9-тетрагидропиран-(3/4-в)-индол; ЯМР (CDCIg), (fl,33 (ЗН), 1,93 (4Н), 2,75 (2Н) . Раствор этого соединения (250 мг, 0,9 ммоля) в 10 мл тетрагидрофурана и 1,5 мЛ пирролидина нагревают с обратным холодильником 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме и остаток распределяют между 5%-ным карбонатом натрия и хлороформом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, получая указанное в заголовке соединение, идентичное продукту из примера 60. По методике примера 130, но исходя из эквивалентного количества исходного соединения 1 , например из примеров 1-42 включительно, вместо триптофола, а также применяя эквивалентное количество соответствующего , -или С -галоидлактона формулы ji , и соответствующий амин формулы HNR R , получают соединения формулы I , например из примеров 54-64, включительно . Пример 132. 1-(Этиламино)метил -1--метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3, 4гв) индол (Г; А А , где Н, R СВ, R-, R R Н, X О и Aik , Не) э - 86 г, Е ; R, гриптофола (3,86 R Н и Х -: ОН) и ацетамидоацетона (3,0 г) в 300 мл сухого бензола перемешивают и нагреваиот с обратным холодильником; воду собирают в ловушку Дина-Старка. После отгонки воды добавляют 5 капель этераГа трифторида бора и смесь нагревает с обратным холодильником 30 мин с отделением воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь выпаривают досуха. Твердый осгаток растворяют в хлороформе и последовательно промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом.

Хлороформный раствор сушат г-:ад сульфатом магния, фильтруют и выпариваю Остаток кристаллизуют из бензола и получают 1-(ацетамидометил)-1-мeтил-l , 3 , 4 , 9-тетрагидропиран-- { 3 , 4-в) -индол с т.пл. 100-102°С. Этот продукт сушат в вакууме при 27 С. Спектроскопические и аналитические данны показали, что соединение сольватировано 1 молем бензола, который можно полностью удалить только при плавании. Величины Rf для амида и триптофола одинаковые. Полученный проду (2,4 г) растворяют в 80 мл сухого тетрагидрофурана и добавляют к суспензии алюмогидрида лития в 200 мл тетрагидрофурана. Затем смесь нагревают с обратным холодильником и п:е-,ремешивают в течение ночи. Реакционную смесь разлагают 22,4 мл воды, добавляемой по каплям 3 ч при перемешивании и охлаждении. Перемешивание продолжают еще 1 ч, осадок отфильтровывают, фильтрат сушат над сульфатом магния. После отгонки растворителя;получают указанное в заголовке соединение: ЯМР (DMSO-d,,) S 1,18 (t,- ЗН) , 1,62 (S, ЗН) , 2,80 (t, 2Н) идентично продукту из примера 58.

После перекристаллизации из изопропанол-эфира, т . пл , 1- (этила1 1ино)метил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- {3,4-в)-индол гидрохлорида 242-2430С.

Применяя исходным эквивг1лентное количество соединения формулы п , например из примеров 1-42 включительно, и, применяя эквивалентное количество кетоамида формулы R -CO-AIk-NR , получают вторичные амины формул л К А лМ .

Пример 132 а. 1-Метил-i-нитрометил-1,3,4,9-тетрагидропиран-{ 3, 4-Б)-индол (1а, А А , где . R16 и R н, R CHg, R , R, R и , CHgNO)

К раствору 322 мг триптофола и 248 мг нитро-2-пропанона в 100 i-ui бензола добавляют 5 капель сзтерата трнфторида бора и 3 капли трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают и нагревают с обратн:ым холодильником с отбором воды в течение 18 ч. Бензольный раствор охлаждают, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия, водой, насьиценным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, остаток хроматографируют на силикагеле. После элюирования хлороформом получают указанно в заголовке соединение: f,- 3450 , 1550 ЯМРССОС,) б 1 , бЗ {S,, ЗН 2,84 (t, 2Н), 4,10 (t, 2Н).

Восстановлением этого соединения алюмогидридом лития по методике примера 54 получают 1-(аминометил)-1-г етил-1,3,4, 9-тетрагидропираН-{3,4-в)-индол, идентичный продукту из примера 57.

Поименян эквиБ,элентное; количество исходного соединения I , например из примеров 1-42, и применяя эквивалентное количество нитрокетона R-СО-AlkNOo г получают первичный амин формулы I.

-Пример 133, 1 -{2-Аминоэтил)-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран- {3, )-индол (I,- А / , где

PJS Н, R СНо,, R, R

Н- и R-f

Н, X 0 , AlkNR CHjNH,.) .

1-Метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-ацетамид (20 г, 0,817 моля) из пр}1мера 43 растворяют в сухом метилеихлсриде (400 t-лл.) и и к раствору за один раз бавляют свежеприготовленный триэтилоксокий фторборат (17,0 г, 0,894 моля). Реакционную смесь перемеидивают при комнатной температуре 2 ч. Метиленхлоридный раствор промывают холодным воднЕлм раствором карбоната калия, затем раствором хлористого натрия и высушенный органический слой упаривают в вакууме. Остаток растворяют в эфире (150 мл). Раствор фильтруют, при комнатной температуре начинается кристаллизация; получают зтил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)индол-1-ацетамид с т . пл . 1 39 , 5-14 IС

Это соединение (4,79 г, 0,0176 моля) растворяют в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и по каплям добавляют к перемешиваемой охлаждаемой льдом суспензии алюмогидрида лития (1,75 г, 0,046 моля) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем по каплям добавляют разбавленный едкий натрий для разложения избытка гидрида. Осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают осадок, который экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния; концентрация растворителя и кристаллизация из эфира дала указанное в заголовке соединение с т.гш. 80-84°C;0 J;; 3455, 3280 , идентичное соединению из примера 54.

Пример 134. (Диметиламино)этил -9-3тил-1-метил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол (1 А А , где R - С„Н5- и Rle - Н,

t1-1т/1 i.

R и R 5 Н ,

Н

- СП,

R

X S HAIk NR6R CHgCIijN(CHj),; ) (Диметиламино)этил -1-метил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в) -индол (822 мг) из примера 62 растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и 15 мл бензола. Для удаления следов воды часть этого бензола отгоняют.

После охлаждения до , добавляют 140 мг гидрида натрия (суспензия 54% в минеральном масле) и смесь перемешивают 15 мин. Алкилирование осуществляют добавлением 350 мг этилбромида и перемешиванием реакционной смеси при 20 мин. Полученную суспензию выливают на колотый лед, экстрагируют хлороформом, органический слой несколько раз промывают водой и выпаривают. Хроматография остатка на силикагеле (20 г) с помощью хлороформ-метанол (0-10%) дает названное в заголовке соединение, которое после перекристаллизации из .эфир-,/ гекгана имеет т.пл. 86-88°С;:

, 27,65, 1600, 1568,

1537 см; ЯМР (CDCIg), сГ 2,20 (S, 6Н)

230 (ш, 4Н).

Хлоргидрат (диметиламино) этил -9-1-метил-1,3,4,9-тетрагидропиран-(3,4-в)-индол имеет т.пл. 220-222 С.

Применяя соединение I (А А , где водород), например из примеров 54-64, вместе с соответствующим органическим галоидом, получают другие соединения формулы I (А А , где - низший алкил) .

Например, действие на соединение формулы I эквивалентным количеством метилбромида, вместо этилбромида, . дает 1,9-диметил-1- 2-(диметиламино) этил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол; ЯМР (CDCI) ,72 (S, ЗН), 6,40 (S, ЗН), идентичное продукту из примера 124. Т.пл. хлоргидрата 1,9-диметил-1- 2-(диметила но) -этил -1,3,4, 9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол I 244-246°С.

Аналогично использование того же соединения формулы 1 с эквивалентным количеством пропилбромида, вместо этилбромида, дает (диметиламино) -этил-1-метил-9-пропил-1,3,4,9-тетрагидротиопиран-(3,4-в)-индол; ЯМР (CDCIj) t 1,03 (t, ЗН) , 1,83 (S, ЗН) , 2,22 (S, 6Н) , 4,14 (ш, 2Н) , 7,22 (ui, 4Н) ; т.пл. соответствующего хлоргидрата 243-245°С.

Пример 135. 1-Метил-1,3,4 ,9-тетрагидроинден-(2,1-е)-пиран-1-укзусная кислота.

К раствору инден-3-этанола (8 г) и метилацетоацетата (6 г) в 250 мл сухого бензола, содержащего около 2 г гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярные сита fJ24 добавляют 1 моль этерата трифторида бора и смесь перемешивают при комнатной температуре около 4 ч. Затем добавляют еще 1 мл этерата трифторида бора, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нагревают с обратным холодильником 1 ч. ГидратированныЙ щелочной алюмосиликат собирают на фильтре, промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. После

сушки над сульфатом магния бензол отгоняют в вакууме и получают метиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2.1-е)-пиран-1-уксусной кислоты; л) 1724 см-1

Гидролиз этого эфира до указанного в названии соединения проводят следующим образом. Эфир (11,5 г) растворяют в 400 мл метанола и раствор смешивают с .раствором 12 г едкого натрия в 100 мл воды, эту смесь дер0жат в течение ночи при комнатной температуре, метанол отгоняют, остаток разбавляют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют эфиром и подкисляют 6 и. соляной кис5лотой. Полученный осадок экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток кристаллизуют из бензола и получают указанное

0 в заголовке соединение с т.пл. 179180С, ЯМР (СПС1з) ( 1,45 (S, ЗН) , 2,51 (ш, 2Н), 2,73 (S, 2Н), 3,25 (t, 2Н), 4,02 (t, 2Н), 7,26 (ш, 4Н), 9,80 (широкий, 1Н).

5

Эквивалентное количество этилацетоацетата можно заменить на метилацетоацетат в методике этого примера; в этом случае в виде эфира получают этиловый эфир 1-метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-е)пиран-10-уксусной кислоты.

Пример 136. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-е)пиран-1-пропионовая кислота.

Смесь 15 г инден-3-этанола,

5 300 мл сухого бензола, 22,6 г левулиновой кислоты, 3 мл этерата трифторида бора и гидратированного щелочного силиката алюминия (молекулярное сито № 4) перемешивают при комнат0ной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат трижды промывают Ъ н, NaOH; соединенные водные фазы дважды промывают эфиром и подкисляют холодной разбавленной соляной кислотой; вод5ные фазы экстрагируют хлороформом, экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из гексанэфира и получают указанное в заголовке соедине0ние с т.пл. 97-99°С; кс 1700 см ; ЯМР (CDCI) (f 1,4 (S, ЗН) , 2,2 (ш, 4Н), 2,5 (ш, 2Н), 3,25 (t, 2Н).

Пример 137. 1-Метил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-е)тиопиран-15-уксусная кислота.

Смесь инден-3-этантиола (8,0 г), 6,0 г метилацетоацетата и 0,8 г п-толуолсульфокислоты в 200 мл бензола нагревают с обратным холодильни0ком 5 ч с использованием водяной ловушки. После охлаждения реакционную смесь промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и водой. Бензол отгоняют в вакууме. Остаток предетавляет собой метиловый эфир 1 ме5

тил-1,3,4,9-тетрагидроинден-(2,1-е)тиопиран-1-уксусной кислоты г а . СМ-

Это эфир растворяют в 200 мл метаиола и добавляют 100 мл 1,25 н. NaOH, После перемешивания с обратным холодильником в течение 3 ч метанол отгоняют и водный остаток экстрагируют эфиром. Водный слой подкисляют 6 н. ней и экстрагируют эфиром, эфирную вытяжку сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют из эфира и получают указанное в заголовке соединение с т.пл. 117-121° ,с ЗООС 1700 см.

Лая получения других соед1-1нений формулы 1а, где А А, R, Гч,, R, R, X - то же, что выше. Z COOR или АЙк -COOR °, где R и А Ik to же, что Bijuie, можно пользоваться мето,цикой примеров 135 и 137. Примеры таких соединений 1а приведены в т а 6л, 8 BMBCTj; с и сходными соединениями формул 1 и Ш . Во всех примерах эфир, полученный до гидролиза, является соответствующим эфиром полученных в них соединений.

Вместо кетоэфира формулы п применяют эквивалантное количество кегокислоты .

Таблица 1

Н Н Н Н НИН О .- н-С,Н Н Н Н Н о ъоН Н Н Н 0 сн н н н

Н Н Н Н о третч:, Нд Н Н Н Н Он-С.Н 11Н Н Н Н 12Н Н Н Н

О

13

5-Вг

Н н н , н

5-ОСН,

Н Н Н Н

14

формулы: 1,3,4,9-тетрагидропиран{ 3 , 4-в) -индо.п,

конец Формулы, I т, пл , , ° С

1

. 1-метилкарбоновая

сн„ со кислота, (см. пример 132) н-С„Н

СН.; СН(СН„)СО С,,Н.. С1,1 диметилуксусная -i/ S кислота, 154-156

(изомер А); 163-165 (изомер В}

г н 6-бром-1-этилуксус

С,Нд. CH, ная кислота, 182-184

сн, 6-метокси-1-метилСН.. уксусная кислота,. 142-143 ;,, Hj- }--этилуксусная кислота, 137-140 . 1-пропи-пуксусная кислота, 148-151 с, Н 1 иэопропилуксуснак кислота, 150-152 З-метил-1-пропилуксусная кислота, 75-80, (изомер А), 146-148 (изомер В) CHj,CO с н 1 -фег-бутилуксусная л, Jnin- lO кислота, .10-212 CH,iCO 5 Н, 1-бутилуксусная кислота, 121-127 --л 5 8-метил 1-пропилуксусная кислота, 127128Н Н Н Н 5-ОСОСН, О СН- Н Н Н Н5-бензил-ОСН Н Н Н Н

18

6-СН„

Н Н Н Н

19

Н Н Н , Н 5-NO, О СНСН(СНз)СО Н Н Н Н О трет-СдНо СН.СО Н Н Н Н о ,- CHgCO Н Н Н Н

Продолжение табл.1

Продукт, начало формулы; 1,3,4,9-тетрагидропиран(3,4-в)-индол конец формулы, т, пл., f С H-CjH CHjCO

Он-СэН CHtCO 5 Метил- -пропилу ксусная кислота, 157-158

H-C,jH CHiCO 6-нитро-1-пропилуксусная кислота, 119120 6-ацетокси-1-метилуксусная кислота, 142-143 С Н б-бензилокси-1-метилуксусная кислота, 163,5 CjHj 5-метил-1-пропилуксусная кислота, 177-178 с Н oL, 1-ДИметилуксусная кислотаCjHj l-грет-бутилуксусная кислотаCjHj 1-бутилуксусная кислота 32Н Н Н Н7-CHj О H-CjH

5-Вг О

33

Н Н Н Н

34

Н Н Н Н 5-ОСН О

СН,

Н Н Н Н 5-ОСОСН О

35

СН.

36 Н Н ff Н 5-бен- О

СН,

зилокси 37ИНИН4-СН О н-СН, H.J 38Н И Н Н6-JCHj О H-CHjH Н Н Н Н5-NO О н-С, со

40

Р СН,

Н Н Н Н 41 Н Н Н Н 4-CHj О СН Н Н Н Н 4-се о МН СИ со

44

.

(CH,), N,N, 1-триметилпропионамид

2

NH,, 1-метилкарбоксамид,

4

47

5™:г,

(

48

Пирролн- 1- {1-метил)-пропионил 49дин -пирролидин

Продолжение табл.2

СН со с Н 6-бром-1-этилуксусная

кислота

СНСО СН,, 6-метокси-1-метилуксусная кислота

СН СО с Н, 6-ацетокси-1-метилуксус-ная кислота

СН со С„Н 6-бензилокси-1-метилук-2 5

сусная кислота

( СИ 1-метилпропионбвая кнслота

Таблица 3

N,1-диметилпропионамид, 149-15С 188-189

N-этил-1-метилкарбоксамид

N,Ы-диметил-1-пропилацетамид, 159-162 Cg HP 3--метил-1-пропилуксуснс1п кислота СН со 2 Ну 5-метил-1-пропилуксусная кислота СН-СО 7-метил-1-пропилуксусная кислота GJ Hj 6-нитро-1-пропилуксусная кислота СН.СО с Н 1,5-диметилуксусная кислота С Hj 5-хлор-1-метилуксусная кислота

25

3 3

(CHj), NH N,N, 1-тг1име1илацетамид

24

NH

(CH)2NH 24

44

45

46 47

48

49

50

51

52

54

728716

26

5Родйлже ние т абл. 3 4N,1-диметилацетамид 182

1-метилкарбоксамид

Ы,Ы-диметил-1-пропилацетамид

Таблица4

1-метил-1- 3- (метиламино) -пропил 5ШР (CDCIj) ( 1,48 (ЗН), 1,87 (4HJ , 1,47 (ЗН), т.пл. соответствующего оксалата 110° С

1-метил-1- 3-(диметиламино)-пропи т.пл. 114-116с, ;т.пл. оксалата 168-172°С

1- (аминометил) -1-метил 3465 3400, 3180, 2930, т.пл хлоргидрата 251-252С

1-(этиламинометил)-1-метил ЯМР (DMSO-d) d 1,18 (ЗН), 1,62 (ЗН), 2,80 (2Н), т.пл. ;хлоргидрата 242-243 0

1-(2-диметиламиноэтил)-1-пропил, ЯМР (CDCI) 0,84 (i, ЗН), 1,21 (3, ЬН), 2,79 (t, 5-5,5 см, 2Н), т.пл. малеата 152-1-54°С

1-метил-1- 3-(1-пирролидинил)пропил, т.пл. 124-127с

1-метил-1-(2-(метиламинометил)

1-12-(диметиламиноэтил)-1-метил т.пл. 119-121°С

1-(аминометил)-1-метил

(диметиламиноэтил)-1-пропил

Таблица

Продолжение табл.б

102 76

(СН) NH 103 72 Пиперидин 104 74 Пирролидин 1, 9-диметил-1- 2- (метиламине) этил1, ЯМР (CDCI), cf 1, 10 (IH), 1,66 (S, ЗН) , 2,33 (S, ЗН), т.пл. бромгидрата,223-225°С 1- (2-а:миноэтил-1, 9-диметил-) 1570 см (диметиламино)этил -9-этил-1-метил, ЯМР (CDCI), (5 1,39 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,75 (т, 12Н) , т.пл. хлоргидрата 202-205 1 (2-диметиламино) этил -9-этил-1-метил-, ЯМР (CDCl-}); cf 1,39 (ЗН), 1,70 (ЗН), 2,75 (т, 12Н) , хлоргидрат, т.пл. 202-205с 9 ЭТИЛ-1-метил-1- 2- (метиламино) этил ЯМР (CDCI,), сГ 1,6 (ЗН), 2,30 1 (2-а1 даноэтил) -9-этил-2-метил j ЯМР (CDCI ), S 1,02 (t, ЗН) , 1,62 (S, ЗН) (диметиламино) -этил -1-глетил-9-пропил i ЯМР (CDCIj), cf 1,00 (t, ЗН), 1,65 (S, ЗН), т.пл. малеата 125-126°С 1,9-диметил-1- 3-(диметиламино)-пропил , ЯМР (CDCI) cf 1,60 (ЗН) , 2,68 (6Н), т.пл.малеата 115-118°С 1,9-диметил-1- 3-(метиламине)пропил , ЯМР (CDCI,)), t 1,6 (ЗН) , 2,9 (ЗН), 3,6 ( ЗН т.пл. :ю1оргидрата 194-196с 1 2- (; 1иметиламино) этил -1,5, 9-триметил; ЯМР(СПС1з ), if 1,63 (S, ЗН) , 2,20 (S, Ж), 2,67 (S, ЗН), 2,74 (S, ЗН), т.гш. малеата 144-145°С 6-бензилокси-1- 2-(диметиламино)зтил-9-этил--1-метил-, ЯМР (CDCr.), cf 1,38 (t,i7, ЗН) , 1,62 (S, ЗН) , 2,18 (S, 5Н) , т.пл. хлоргидрата .216-217 С

Продолжение табл.6

6-метOKси-N,N,1,9-тетраметилацетамид

Т а б л и ца 7 3369, 1-(1,Э-диметил)ацетил пиперидин1- {1-метил-9-пропил)пропионил пирролидин

3372871634 11689 11790 11891 119- 92. 12093 12194 12295 12396 12497 12598 12699 127100 128101

Продолжение табл.7 5-ХЛОР-1- 2-(диметиламино)-этил-1,9-димеТИЛ ЯМР (СОС1э), (f 1,63 (S, ЗН) , 2,18 (S, 6Н), 3,72 (S, ЗН), т.пл. малеата 148-151с 6-бензилокси-1,9-диметил.(диметиламин) -этил -( ЯМР (CDCIa), d 1,60 (S,,3H), 2,17 (S, 6Н), 3,68 (S, ЗН), 5,12 (S, 2Н), т.пл. хлоргидрата 238-239°С 1,9 диметил-1- 2-(диметиламино)этил -6-метокси , ЯМР (CDCIg), (f 2,60 (S, ЗН) , 3,65 (S, ЗН), т.пл. малеата 109-111°С 1,9--диметил-1- 2-{1-пирролидинил) этил ЯМР (СОС1з), 1,62 (S, ЗН) , 3,74 (S, ЗН) , т.пл. хлоргидрата 230-231°С 1,9-диметил-1-(2-пиперидиноэтил)--; ЯМР (СОС1з), tf 1,61 (S, ЗН) , 2,32 (ш, 6Н) , 9,81 (ш, 2Н), т.пл. хлоргидрата 233-235 С 1,9-диметил-1-(2-морфолиноэтил) ; ЯМР (CDCI,,), (f 1,62 (ЗН), 2,77 (2Н), 2,72 (ЗН), т.пл. хлоргидрата 230-23lC 1,9-диметил-1-Г2-(4-метил-1-пиперазинил)этил f ЯМР (CDCI,,) rf 1,56 (S, ЗН) , 2,22 (S, ЗН), 2,8 (S, 8Н), т.пл. дималеата 194-195°С 1,9-диметил-1- 2- 4-(2-оксиэтил)-1-пиперазинил -этил , ЯМР (CDCIj), if 1,60 (S, ЗН), 3,70 (S, ЗН)., т.пл. дихлоргидоата 219-220С 1,9-диметил-1- 2-(диметиламино)этил , ЯМР (СОС1з), (f 3,72 (S, 6Н) , Е,40 (S, ЗН) т.пл. хлоргидрата 244-246 С 1,9-диметил-1- 2-(метиламино)этил , ЯМР (CDCI,,), rf 1,82 (ЗН), 3,01 (ш, 4Н) 1-(2-аминоэтил)-1,9-диметил 1,9-диметил-1- 2-(гексиламино)этил-1 (дизтиламино)этил-1,9-диметил209

СН СО

Н Н Н Н Н 210Н Н Н Н Н С Н С

211НН Н Н Н

СНо СО С Н он со с: Н,. Н Н Н Н Н изобретения 1Способ получения производных конденсированных индолов или инденов общей формулы Alk-NR B где R - низший алкил, R , R одинаковые или различные и пре ставляют собой водород или низший алкил; R° и R - одинаковые или раз ные и представляют собой водород ил низший алкил, или- Н и к вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1 пирролидинил, пиперидин, морфолин, пипеРЭЗин, 4-(низший алкил)-1-пипера;) или 4-окси-(низший алкил)-1-йипераэинил: - алкилен в виде CR«R, CR«RCR «, CReRcR V CR R - или CR R CR CR CRVcR%-«, где S , R, R R, R R- вод род или низший алкил, X - окси- или тиогруппа, А - двухвалентный радика формулы

Т а б л и ц а S

Продукт: начало форму ль (1,3,4,9тетрагндроинден (2,1-е)пиран-1(конец формулыj

С, Н.- 1-метилкарбоновая

КИСЛОТ, , Т.ПЛ.

14 1 -1 4 З- С

С Н 1-метилкарбо.новая кислота Н 1-пропклуксусная кислоте, Т.ПЛ. lai-lSS C 1-этилуксусная кислота водород или низший алкил; низший алкил, - водород, изший алкил, окси, низший алкокси, изший ал аноилокси, или галоид, тличающийся тем, что, оединение формулы .J Б-СР-, Fx С1ч К- --Ч где В -- одновалентный радикал формуы, также R , R. ; R и R имеют указанные значения У QKCK-, меркаптогЕУПпа или -S-SO K, ое5рабать1вают соединением форгдулы Ш , где R имеет указанное. значение; Z представляет собой: а) AIlv-NR R, где Абк. R и R имеют указанные 31качения в) COOR 9 или AIk-COOR, где н гзлкил, - алводород или низшк R Vi cE-VVrfle R R9, кп, килен в. виде R R - водород или низший алкил c)CONR RT или Aek--CONR R . где Alk , R и R имеют угчазамаые уначеd)CH3.0COR или Alk -СН,,ОСОВ-, где Н:т водород или низший алкчл или Alk указанные SHa entiR; e) где Alk -- алкилен s виде . CR«R CHR CR VcHir или

CR Rc/V;CR-R-CHRn где R«, R, R« , к , R и R имеют указанные значения;

L - галоид;

f) AlkHR COR , где Alk и R имею указанные значения, а водород или низший алкил с 1-5 углеродными атомами, или

д) AIk-NO2rгдe Alk имеет указанные значения; в присутствии кислого катализатора с выделением полученного при этом соединения формулы 1а

Я R

X Я ; -i

А Т П

с ,

R4

где А, R , R, R, R, X - имеют указанные значения, а Z - AlkNR R, где R и R имеют указанные значения или с дальнейшим превращением соединения формулы Га для остальных значений радикала Z в соединении формулы 1 .

Приоритет по признакам

R и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический аминовый радикал, например 1-пирролидинил, пиперидин, морфолин, пиперазин 4-(низший ал5 кил)1-пиперазинил или 4-окси-(низший алкил)-1-пиперазинил; Alk-алкилен в виде CRR, CR RCR°R - CR«Rили

где R, R, R R R, R , R - водород или низший алкил, X - окси- или тиогруппа, У - окси- или меркаптогруппа, А - двухвалент ный радикал формулы А

15

где R°- водород, или низший алкил, R - водород, низший алкил, окси, низший алкокси, низший алканоилокси, или галоид;

А.

где низший алкил, R - имеет указанные значения;

/де имеет указанные значения;

12.10.72 при: У - группа -S-SO Na или -S-SOgK.