Способ получения производных пиразола Советский патент 1977 года по МПК C07D231/14 

. Изобретение относится к способу получения новых произвсрдных пиразола формулы I

В

1

ея.

N

К

If

Tf

Y V

«

Si-Tf

где R означает алкил с 1-3 атомами у гл е р од а;

R означает атом водорода, карбоксильную группу или карбоксамидную группу, которые обладают биологическ активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Известны производные пиразола и имидазола, которые обладают биологически активными свойствами, например 5-амино-4-циано-1-метил-3-(5-нитро-2-фурил)-пиразол 2-(1, ,3,4-тиадиазол-2-ил)-4(5)-нитроимидазол ,

Новые производные пиразола формулы jl обладают биологически активными свойствами и могут найти применение в медицине.

Предлагаемый спосОб получения соединений формулы Ж основанный на известной в органической xимиJI реакции 3,1, заключаетря в том, что соединение формулы J1

Н

где и имеет вышеуказанное значение подвергают гидролизу, и выделяют целевой продукт.

При получении соединений формулы t / где R означает атом водорода, в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту и воду, и процесс проводят при температуре кипения реакционной смеси.

При получении соединений формулы J , где R означает карбоксильную группу, в качестве гидролизующего агента используют моногидрат г.п -толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид и процесс проводят при температуре кипения реакционной смеси.

При получении соединений формулы 1 , где 8 означает кйрбоксамидную группу, в качестве гидрализующего агента используют концентрированную серную кислоту в абсолютном этаноле при температуре паровой бани.

Пример 1. Получение 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида.

В раствор 5 г (0,0394 моль) 2-ме-г тил-5-нитроимидазола в 100 мл бензола при температуре кипения с обратным холодильником приливают по каплям раствор 5 г (0,0394 моль) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь продолжают нагревать при температуре кипения до утра. Затем охлаждают и по каплям приливают . раствор 6 г поташа в 6 мл вода. Смес перемешивают в течение 1 часа и фильтруют. Разделяют органический и водный слой фильтрата, водный слой дважды про ива1от по 50 мл бензола. Объединяют бензольные экстракты с начальным органическим слоем, сушат над безводным сульфатом магния. Отфильтровывают от осушителя. Фильтрат упаривают под вакуумом, получают 4 г 1,2-диметкл-5-нитроимидазола т.пл, 135-138С.

В десятилитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой обратным холодильником и капельной воронкой, загружаиот 705 г (5 моль) 1,2-диметил-5 нитроимидазола и 3,75л абсолютного этанола. Растворение о.существляют при перемешивании. В полученный раствор быстро приливают 685 (6,5 моль) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор из 150г натрия и 2,5 г метанола, причем приливают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, нагревая при 70°С, в течение 90 мин. При температуре окраска меняется на темно-коричневую. По окончании 90 rvWH, реакционной смесидают охладиться в течение 90 мин, погружая реактор в баню с ледяной водой. Образуется осадок. Бурую смесь отфильтровывают. Кристаллический продукт четырекда промывают смесью воды льда и этанола в соотношении 1:1:1, используя 1 л этой смеси. Кристаллический продукт сушат на воздухе при . Получшот 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазол; т.пл. 191-192°С. Вес 582 г.

В трехгорлой круглодонной 5-литровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой для подачи газа, приготовляют раствор 454 г (2 моль) 1-метил-5-нитро-2-стирилимидазола в смеcTi 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхлорида и 200 мл воды, В колбе поддерживают комнатную температуру при помощи водяной бани. Через раствор пропускают смесь озона и кислорода

со скоростью 1,1 л/мкн).

(31. О.

Образование озонида контролируют время от времени газожидкостной хроматографией (ГЖХ) и тонкослойной хроматографией (ТСХ). Озонолиз длится 25 час, к концу раствор приобретает палево-желтую окраску.

Раствор 594 г йодистого натра в 2 л воды и 400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной 10-литровой колбе, достаточно быстро вливая раствор, полученный при озонолизе, поддерживая температуру ниже при помощи бани с ледяной водой. После Ю-минутного Перемешивания смеси приливают водный раствор метабисульфита натрия (192г в 2 л воды) для.удаления свободного йода и изменения окраски до желтого цвета. Смесь перемешивают еще час. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы отбрасывают. Фильтрат упаривают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натрия при перемешивании до рН 6,5. На это требуется 300 г бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют 4x700 мл - порциями этилацеТата. Объединенные этилацетатные экстракты сушат над безводным сульфатом магния в течение получаса. Отфильтровывают от осушителя и фильтрат упаривают под вакуумом до получения твердого остатка, затем обрабатывают 2,5 л н-гексана и смесь нагревают 15 мин при температуре кипения с обратным холодильником. Бурый осадок удаляют фильтрованием. При охлаждении из фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровьавают и сушат под вакуумом при . Фил 1трат несколько раз используют для экстрагирования вышеупомянутого бурого осадка путем кипячения с обратным холодильником, как это описано выше, вплоть до осуществления четырех подобных экстракций. Получают всего 146 г 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида; тлгп. 81-83 0.

П р и м е р 2. Получение 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро 2-имидазолил) -пиразол-4-к.арбонитрила.

Смесь 23,5 г (0,152 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида и 7 г (0,152 моль) метилгндразина в 300 мл хлороформа кипятят 2 час с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха, получают светло-желтое твердое вещество, весом 25,5 г. Затем перекристаллизовывают из этанола и получают метилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида т.пл. .

В перемешиваемый раствор 23,5 г (0,128 моль) метилгидразона 1-метил-5-нитроимидазола-2-карбоксальдегидав 200 ГИЛ хлороформа мед/зенно добав-. ляют при комнатной температуре 22,9г

(0,128 моль) да -бромсукцинимида. Реакция слабо экзотермична, внутреннюю температуру поддерживают ниже наружным охлаждением. После двухчасового перемешивания, хлороформ удаляют под вакуумом, а остаток экстрагируют 5x100 мл - порциями горячего четыреххлористого углерода Нерастворимый остаток отбрасывают, а объединенные экстракты упаривают, получают светло-желтый остаток мети; гидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида. Выход 31,0 г.

Это соединение неустойчиво. Его используют немедленно, на последующей стадии,

31 г {0,118 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 250 мл абсолютного метанола и вносят 7,80г (0,118 моль) повторно перегнанного малононитрнла.. В смесь приливают по каплям раствор 12 г (0,118 моль) триэтиламина в 25 мл метанола, поддерживая температуру реакционной смеси примерно при 10-20 С. Реакция слабо экзотермическая.

Желтую суспензию растворяют и заменяют другой суспензией в течение 1-2 час. По окончании указанного срока реакционную смесь отфильтровывают собирают твердое вещество. Его пробивают метанолом, затем водой и сушат. Получают 23 г 5-амино-1-метил 3-(2-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила; т.пл. более .

Пример 3. Получение 5-амино-1-метил-З-(1-метил 5 нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбоксамида.

В смесь из 3 мл концентрированной серной кислоты и 2 мл абсолютного этанола добавляют 1,0 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила. Смесь нагревают около 1 час на паровой бане, затем приливают 10 мл воды и реакционную смесь оставляют доутра при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из абсолютного этанола, получают твердое вещество; т.пл. 255-25б С.

По данным элементного анализа и ЯМР-спектра оно соответствует 5-амино-1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбоксамиду.

Пример 4. Получение 5-амино1- метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразола.

Смесь 1,0 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 10 мл воды и 10 МП концентрированной серной кислоты нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником Реакционную смесь охлаждают и прили вают 50 мл эфира, рН смеси доводят

концентрированной гидроокисью аммония до 8. Отделяют эфирный слой и фильтруют, получают твердое вещество золотистого цвета. Его хроматографируют в колонке с силикагелем, исполь зуя в качестве растворителя ацетонЭлюируют сначала подвижные примеси (т.пл. выше 360). Затем выделяют желтое твердое вещество; т.пл. 221226С. .

По данным ИК- и ЯМР-спектров оно соответствует 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразолу.,

При мер 5. Получение этилового эфира Н - 4-циано-1-метил-3-(I-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-илЗ-формимидовой кислоты.

Смесь из 1 мл уксусного ангидрида 12 мл триэтилортоформиата и 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила нагревают 5 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь оставляют затем на ночь при комнатной температуре. Отфильтровывают выпавший осадок и перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 147-149С (при разложении) .

Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектр

М - 1 4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-и умдазолил) -пиразол-Б-ил -формимидовой кислоты.

П р и м е р 6. Получение ./I-{4-циано-1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5-илЗ-диацетамида.,.. .

Смесь из 25 мл уксусного ангидрида и 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила нагревают до утра при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола. Получают коричневые (бурые) иглы; т.пл. 176-180 С.

Вещество идентифицировано по данным элементного анализа и ЯМР-спектра как /VN - 4-циано-1-мётил-3-(l-мeтил-5-нитpo-2-имидaзoлил) -пиразол-5-ил -диацетамид.

П р и м е р 7, Получение метилового эфира fvti - 4-циано-1-метил-3-(1 метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-5г-ил}-формимидовой кислоты.

Смесь из 1 Г;5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 12 мл триметилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодиль- , киком. Реакционную смесь отфильтровывают . Твердое вещество перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 184-185 С Это вещество по данным элементно го анализа и ЯМР-спектра соответству ет метиловому эфиру -N -|4-циано-1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2 Имидазолил) -пиразол-5-HJiJ -формимидовой кислоты, пример 8. Получение бутилового эфира |J - гЕ4-циано- -метил тЗ- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-ил -формимидовой кислоты. Смесь из 5-амино-1-метил 3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 12 /ш три-;; н -бутилортофор шата и 1 №i уксусного а гидрида нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильiHHKOM, затем охлаждгиот и отфильтровывают. Выделенное твердое вещество перекристаллизовывшот из продажного абсолютного этанола и получают веще ство; т.пл. 120- 21с. По данным элементного анализа и ЯМР-спектра -.это бутиловый эфир if -| 4-циано 1-метил-3- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пирззол 5-ил -формимидовой кислоты. Пример 9. Получение N -|4-циано-1 -метил-3- (1-метил- 5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5 ил - ацетамида.,. Приготовляют смесь из 1 г 5-амино-1-метил 3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол 4-карбонитрила 8 мл диметилформамида и 8 мл сухого пиридина. В эту смесь при комнатной температуре очень мед.гленно прибавля ют 0,8 г ацетилзаюрида. По окончани приливания реакционную смесь нагревают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником, охлаждают и приливают 25 дл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывагот. Его перекристаллизовывают из продсшного абсолютного этанола и получают вещество, т.пл, 241-242с (разл.). По данным элементного анализа - это N - 4-циано-1-метил 3-(1-мети -5-НИТРО-2- №шдазолил)-пиразол-5-ил -ацетамид. П.р и м е р 10. Получение 5-|(ди метиламино)-метиленaMHHoJ-l-метил-3- (метил-5-нитро-2-и1 1Идазолил) -пиразол-4-карбонитрила. Поступают описанным в примере 9 способом, используя те же количеств реагентов, но добавление ацетилхлорида осуществляют значительно медпеннее во избежание ранее наблюдаемой .экзотермической реакции. Реакционную смесь нагревают 2 час с обратным холодильником. Затем в смесь приливают воду. Выпавший осадок отфильтровывшот. Подкисление маточник не дает дополнительного осадка. Твердое вещество подвергают тонкослойной хроматографии, при которой обнаружены два пятна; с меньишм А. и с большим / . Пятно с меньшим к соответствует описанному в примере 9; моноацетильному производному. Пятно, соответствующее большему , подвергают дробной перекристаллизации из абсолютного этанола и получают вещество;, т.пл. 231-233 0. Это вещество по данным элементного анализа представляет 5-|5(диметиламино)-метиленамино}-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил| пиразол-4-карбонитрил. П р и м е р Д1. Получение 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-4-карбоновдй кислоты и /(2 - 4- (ацетокарбамоил) -1-метиЛ -3-{1-мвтил-5-нитро-2-имндазолил) пиразол-5-ил|-диацетамида. Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 0,4 г моногидрата -толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагревают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционною смесь упаривают под вакуумом и частично кристаллйческий остаток перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола, получают два продукта Л и В. Вещество А, нерастворимое в абсолютном этавюЛе, перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество, т.пл. 250-251 С (при разл.)-. Это вещество - по данным элементного анализа и ИК- и ЯМР-спектров представляет 5-амино-1-метнл-3- f{l-метил-5-нитро-2-имидазолил)} -риразол-4-карбоновую кислоту. Вещество В вновь перекристаллизовывают из абсолютного этанола и полут чают вещество, т.пл. 200-202с. Это вещество по данным элементного ана.лиза представляет N -|Г4-{ацетилкарбамоил) i-метил-З- (1 метил-5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-ил -диацетамид. П р и м е р 12. Получение 5-(этиламино) -1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2--имидазолил)-пиразола и 5-(диэтиламино) -1-мети71-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразола. Смесь из 10 г 5-амино-1-метил-3-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 30 мп концентрированной сернойкислоты и 20 мя абсолютного этанола нагревеиот 1 час при температуре кипения с обратным холодильником, в полученную реакционную смесь вливают 100 мл воды и потемневшую смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония и отфильтровывают для выделения темного осадка. Твердое вещество 5фоматографируют на силикагеле, используя этилацетат в Качестве pacxворителя и элюента и получают два соединения А и В..

Соединение А имеет т.пл. 154-157 оно соответствует по дайным элементного анализа г5(этиламино) 1-метил 3-{1-метил -5-нитро-2-имияазолил)-пиразолу..- ,

Соединение В имеет т.пл. 81-82 С и по данным ЯМР- и ИК-спентроа представляет 5(диэтила шно)-1-метил- 3- (1-метил-5-нитро-2 -имидаэолил)-пиразол.

Пример 13. Получение ацетaмидo-l-мeтил 3-{l-мeтиJ 5-нитpo-2-имидазолил) -пиразол--4-карбоновой кислоты.

Смесь из 1 г 5- амино-1-метил-3- {1-метил-5- 1итро-2-имидазолил) -пиразол 1-кар6онитрила, 0,4 г пп-толуолсульфокислоты и 30 мл уксусного ангидрида нагреваадт 8 час при температуре кипения с обратным холодетлником. Реакционную смесь охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. Отфильтровывают выпавший белый осадок и перекристаллизовывают из диметилформамида, получают вещество; т.пл. 270-271 С.

Это вещество ЯМР- и ИК спектров представляет 5-ацетамидо-1-метил-3(1-метил-5 нитро 2-имидазолил)-пиразол-4-карбановую кислоту .

Пример 14. Получение этилового эфира /И - 4-циано-1-метил-3-(Х-метил 5-нитро-2-имидазоЛил)-пиразол-5 ил -ацетимидовой кислоты.

Смесь из 1 г 5-aмiiнo-l-мeтил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол™4-карбонитрила, 12 мл триэтилортоацетата и 1 ivin уксусного ангидрида нагревшот 26 час при температуре кипения с обратным холодильником и затем оставляют до утра. Реакционную смесь фильтруют и твердое вещество перекристаллизовывают из продажного абсолютного этанола, получают вещество, т.пл. 1б7-1б8 С. Это вещество по данным элементного анализа и Я уР-спектра представляет этиловый эфир SJ - 4-циaнo-l мeтил.3- (1-метил 5-нитро-2-имидазолил) пкразол-5-ил| -ацетимидовой кислоты

Вьилеописанным способом примера 1 и, взяв соответствующие исход 1ые вещества, получают следующие соединения:

A.Аллиловый эфир ЛМ - 4-циано-1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) пиразолил 5-ил}-формимидовой кислоты; т.пл. 131-133 С. Идентрфицирован по данным элементного ансшиза и ЯМР-спектра.

B.2-Хлорэтиловый эфир 4-циано-1-метил-З-(1-метил 5-нитро-2.-иьдадазолил 1 -пиразол-5-ил -фор№ мио вой кислоты, т.пл. 1б9-171 С. Идентифицирован по элементному анализу.

С. Изобутиловый эфир Ж - С4-циано-1-метил-З-{1-метил 5-нитро-2-имидазолил) -пиразол-5-илТ-формимидовой кисоты, т.пл. 134-13б С. Идентифицирован по элементному а|1алдзу.

Д. 2-Этилгексиловый эфир /Ы- 4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро -2 -имидаэолил) -пиразол-5-и// -формя-мидовои кислоты, т.пл. 93-94С. Идентифицирован по элементному анализу.

П р и м е р 15. Получение 5-амино-1-С2-оксиэтил)-3-(1-метил-5-нитро- -имидазолил :--пиразол-4-карбонитрила.

Смесь из 15,5 г (0,1 моль) 1-метил 5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида, 7,6 г (0,1 моль) 2-оксиэтилгидразина в 300 мл хлороформа нагревают 2 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 21,3 г вещества, т.пл. 122-129 с. После перекристаллизации из воды незначительного количества образца т.пл. 136-140С.

В перемешиваемый раствор 21,3 г (0,1 моль) вышеполученного 2-оксиэтилгидразона 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида в 200 мл хлороформа добавляют небольшими порциями, поддерживая температуру ниже , 17,8 г (0,1 моль) Л Г-бромсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают 3 час при 25С. Реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз 500 мл-порциями горячего четыреххлористого углерода. ОбъедиЕшнные экстракты упаривают под вакуумом, получают светложелтое вещество, идентифицированное как 2-оксиэтилгидразон-1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида. Вещество имеет т.пл. 85-94с. вес 20,7 г.

Полученный бромгидразон 20,7 г (0,071 моль) суспендируют в 150 мл безводного метанола и прибавляют 4,7 г (0,071 моль) малононитрила. В смесь приливают по каплям раствор 7,3 г триэтиламина в 15 глл абсолютного метанола, поддерживая температуру реакции около 10-20 С при помоищ бани, с ледяной водой. Отфильтровывают выпавший густой осадок (примерно через час) и промыВс1ют небольшим количеством продажного абсолютного этанола, т.пл. вещества 242-243 С. По данным элементного анализа и HN5P-cneKTpa - это 5-амино-1-(2)оксиэтил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил.

Пример 16. Получение 5- мино-1-(2-хлорэтил)-3-(-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 1 г 5-алшно-1-(2-оксиэтил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил -пиразол-4-карбонитрила, 25 мл тионилхлорида, 2 капель диметилформамида и 5 мл бензола нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную сме упаривают под. вакуумом, получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с продажным абсолютным этанолом и получают 0,7 г желтого твердого вещества, т.пл. 226-228 С, По данным элементного анализа и ЯМРспектра - это 5-амино-1-(2-хлорэтил -3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил. Пример i7. Получение 5-ами но-1-ЭТИЛ-3- {1-метил-5-нитро-2-имидазол|1л) -пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 5 г (0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида, 3,4 г (0,0322 моль) оксалата этилгидразина и 3,3 г (0,0322 моль) триэтиламина в 100 мл хлороформа нагревают 24 час при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают, взбалтывают с 25 мл воды и смесь отфильтровывают от желтого осадка. При тонкослойной хроматографии образца желтог твердого вещества, используя систему этилацетат-бензол в соотношении 1:1 получают желтое пятно плюс два более подвижных - следы примесей. Вещество этилгидразон 1-метил-5-:нитроимидазол -2-карбоксашьдегида, используют без дополнительной очистки. В перемешиваемую смесь 6,8 г (0,0322 моль) этилгидразона 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегидаи 100 МП хлороформа добавляют порциями 5,8 г (0,0322 моль) -бромсукцинимида, поддерживая температуру реакционной смеси ниже . После 3-часового перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток 3 ра за экстрагируют 250 мл порциями горя чего четыреххлористого углерода. Объ единенные экстракты упаривают под вакуумом, получают г желтого твердого вещества. Это этилгидразон 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида, его используют без дополнительной очистки на следующей стадии 6,3 г (0,0228 моль) полученного бромгидразона суспендируют в 75 мл абсол. метанола и порциями вносят 1,5 г (0,0228 моль) малононитрила. Температуру поддерживают около 1020 С при помощи бани с ледяной во дсЯ. пЬ окончании загрузки реакцион ную смесь продолжают перемешивать еще час при комнатной температуре. Отфильтровывают. Твердое вещество перекристаллизовывают из диметилфор мамида и получают 2,3 г желтого твердого вещества, т.пл. 284-285 0. . По данным элементного анализа и ЯМР-спектра это 5-амино-1-этил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пира зол-, -4-карбонитрил. Пример 18. fti - Il-Метил-З-(1-метил-5-нитрр-2-ймидазолил)-4-(пропионилкарбамоил)-пиpaзoл-5-илJ-дипpoпиdнaмидa и 1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-5-пропионамидо- /К -пропионилпиразол-4-карбоксамида. Смесь из 1 г 5-аминО-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4 -карбонитрил а, 5 мл пропионового ангидрида и 10 капель концентрированной серной кислоты нагревают 15 мин при температуре кипения и затем реакционную смесь вьшивают на лед и подщелачивают концентрированной гидроокисью аммония. Водную смесь фильтруют, получают в осаде твердое вещество, которое приобретает при стоянии оранжевую окраску. Его подвергают дробной кристаллизации из продажного абсолютного этанола, получают два вещества А и В. Вещество А имеет т.пл. 211-212 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров соответствует /VN -{l-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-4-(пропионилкарбамоил)-пиразол-5-ил| -дипропионамиду. Вещество В плавится при 184-185 С и по данным ЯМР- и ИК-спектров представляет 1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-5-пропионамино- Д -пропионилпиразол-4-карбоксамид. Пример 19. Получение (2- бутенилиден-амино) -1-метил-З- (1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-. -карбонитрила. Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 12 мл Трикротилортоформиата и 1 мл уксусного ангидрида нагревают 24 час при температуре, кипения с обратным холодильником, затем охлаждают и фильтруют. Твердое вещество дважды перекристалг лизовывают из продажного абсолютного этанола и получают вещество; т.пл. 187-190°С. По данным элементного, анализа и ЯМР-спектра - это 5-(2-бутенилиденамино)-1-метил-З-(1-мётил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол -4.-карбонитрил . П р и м е р 20. Получение 5-(2-фурфурилиденамино)-1-метил-З-(1-меТИл-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила. Смесь из 2 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразо.л-4-карбонитрила, 2 глп уксусного ангидрида и 25 мл фурфурола нагревают до утра при температуре кипения

с обратным холодильником. Реакционную смесь затем охлаждают и отфильтровывают выпавший осадок, Его перекристаллизовывают из диметилформамида и промывают холодным продажным абсол. этанолом. Кристаллическое вещество, Т.Ш1. 238-242 С, по данным элементного анализа и ЯМР-спектра представляет 5-(2-фурфурилиденамино-1-метил-З-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил.

Описанным способом примера 20, используя соответствующие исходные вещства, получают следующие соединения;

A.5-(3-пиридилиденамино)-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил) пиразол-4-карбонитрил, т.пл. 257262 0. Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра.

B.5-{бензилиденамино)-1-метил-З-{1-метил-5-нитро-2-имидазолил) -пи разол-4-карбонитрил т.пл. 236-24JL C Идентифицирован по данным элементног анализа и ЯМР-спектра.

C.5-(Цианамилиденамино)-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил, т.пл. 234241 С. Идентифицирован по данным элементного анализа и ЯМР-спектра.

В. 5 -(2 ,2,2 -Трихлорэтилиден) -амино -1-метил-З- (1-мети.11(-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил, т.пл. 184-187с. Идентифицирован данными элементного анализа и ЯМР-спектра.

Пример21. Получение N- 4-циано-1-метил-З-(1-метил-5-нитро-имидазол-2-ил) -пиразол-2-ил} - N/N-диметилсульфамида.

Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрила, 0,9 г гидрида натрия и 30 МП тетрагидрофурана перемешивают полчаса при комнатной температуре. В смесь при комнатной температуре добавляют 0,6 г диметилсульфамоилхлорида и продолжают перемешивать еще 2 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают под вакуумом для удаления растворителей. Осторожно приливают воду, затем 2 н. водную соляную кислоту до тех пор, пока рН смеси не достигнет 4. Смесь фильтруют. Полученное твердое вещество перекристаплизовывают из продажного абсол. этанола и получают темные кристаллы, т.пл. 24б-249 С. Их вновь перекристаллизовывают, используя (в качестве растворителя) смесь диметилформамида с водой и получают вещество, т.пл. 250-251С (разл.). По данным элементного анализа это /И--{4-циано-1-метил-3-{1-метил-5-нитроимидазол-2-илУ-пИразол-2-ил - ,N -.цнметилсульфамид.

Пример 22 .. Получение 2-j eтилгидразида уИ - 4-циано-1-метил3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)-пиразол-5-ил -формимидовоя кислоты

Смесь из 1 г метилового эфир NV - 4-циано-1-метил-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолия)-пиразол-5-илJ-формимидовой кислоты, 1 мл метилгидразина и 10 мл этанола перемешивают около часа при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают. Выделенное твердое вещество перекристаллизовывают из этанола и получают вещество в виде желтых игл, т.пл. 232-234с, Вещество, по данным элементного ангшиза и ЯМР-спектра, представляет 2-метилгидразид /N-f4-циано-1-метил-З-{1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)-пиразол-5-ил -формимидовой кислоты.

Пример 23. Получение 5-Лмино- -( -пропил)-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил

Смесь из 5 г {0,0322 моль) 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбоксальдегида, 3,8 г (32,2 моль) оксалата пропилгидразина, 100 мл хлороформа и 3,3 г (32,2 моль) триэтиламина нагревают 3,5 часа при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и упариваю под вакуумом. Остаток трижды экстрагируют 250 мл порциями горячего хлороформа. Хлороформные экстракты объединяют и упаривают под вакуумом, получают 5,3 г неочищенного гидразона, который идентифицирован как ;Н -пропилгидразон 1-метил-5-нитро-2-имидазолкарбоксальдегида, его используют без дополнительной очистки.

В перемешиваемую суспензию 5,3 г (0,0251 моль) полученного выше гидразона в 100 мл хлороформа добавляют 4,6 г (0,0251 моль) т -бромсукцинимида. Загружают малыми порциями, поддерживая температуру смеси ниже 30 при помощи бани с ледяной водой. Реакционную смесь перемешивают затем еще 3 часа при комнатной температуре Реакционную смесь упаривают под вакуумом, для удаления растворителей остаток трижды экстрагируют 250 млпорциями горячего четыреххпористого углерода. Экстракты объединяют и упаривают под вакуумом, получают неочи;щенный бромгидразон, идентифицированный как -пропил гидраз он 1-метил-5-нитроимидазол-2-карбонилбромида. Его используют без дополнительной очистки.

Полученный бромгидразон суспендируют в 75 мл безводного метанола и порциями вносят 1,6 г (0,025 моль) твердого малононитрила. В смесь по каплям приливают 3,8 г триэтиламина, поддерживая температуру смеси около IQ-20 C при помощи бани со льдом. Ре .. .Sl|P

,

.

акционную смесь перемешивают еще час при комнатной температуре. Отфильтровывают, твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамида и получают вещество, т.пл. 215-216 с. По данным элементного анлиза и ЯМРспектра - это 5-амино-1-( W -пропил)-3-(1-метил-5-нитро-2-имидазолил)-пиразол-4-карбонитрил.

Пример 24. Получение 1-метил -5- ( 3, 4-метилендиоксибензилилиден аш1ноу-3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил)-пиразол-4-карбонитрила.

Смесь из 1 г 5-амино-1-метил-3-(1 метил-5-нитро-2-имидазолил)-пи разол-4-карбонитрила, 0,7 г пипероналя и 1 мл уксусного ангидрида в 15 МП диметилформал-1ида нагревают при температуре кипения с обратным холодильником до утра. Реакционную смес охлаждают, отфильтровывают выпавший осадок. Осадок перекристаллизовывают из диметилформамида, получают вещество, т.пл. 173-175 С,По данным элементного анализа и ЯМР спектра - это 1-метил-5- {3,4-метилендиоксибензилиден)-aMHHoJ -3-(1-метил-5-нитроимидазол-2-ил -пиразол-4-карбонитрил.

Формула изобретения

Л. Способ получения производных пиразола формулы U

К СН. 5

R

где R означает алкил с 1-3 атомами

углерода,

RIJ означает атом водорода, карб Г

-rw

16

Tf

оксйльную группу или карбоксамидную группу,

отличающийся тем, что соединение формулы Ж

R

I f

Л1

if VW К HCH

где R имеет вышеуказанное значение,

подвергают гидролизу, и выделяют целевой продукт.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если

RJ означает атом водорода, то в ка0 честве гидролизующего агента используют серную кислоту и воду.

3.Способ по п. 1, отличающ и и с я тем, что в случае, если

R, означает карбоксильную группу, то в качестве гидролизующего агента

используют моногидрат ЯП-толуолсульфокислоты и уксусный ангидрид.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что в случае, если

а означает карбоксамидную группу, то в качестве гидролизующего агента используют серную кислоту в абсолютном этаноле.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1.Патент Бельгии 751453, кл. С 07 d , 1970.

2.Патент CUIA 3452034, кл. 260-302, 1969.

3.К.Бюлер, , Д.Пирсон. Орг анические синтезы, М., Мир1973,

с.228. /