Способ получения производных пиразола Советский патент 1977 года по МПК C07D231/14 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА чения, с малононитрнлом в присутствий акцептора органической кйёлоты, как метиламин, этиламин, триэтиламий. У заместителей в формуле I алкил с атомами углерода представляет собой насыщенный углеводородный радикал с линейной или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, я-бутил, втор-бутил, изобутил, грег-бутил, н-амил, Изоамил, етор-а.мил, трег-амил, к-гексил, изогексил, 87Ор-гексил, н-гептил, изогептил, «-октил или изооктил и т. п. Алкенилы с 2-5 атомами углерода представляют собой ненасыщенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью, например винил, аллил, кротил, металлил, 1-пентенил, 1-метилбутенил, 2-пентенил и т. п. Галоидалкил с 1-3 атомами углерода яредставляет собой галогенированный насыщенный углеводород с прямой или разветвленной цепью, например галоидметил, 2-галоидэтил, Зчгалоидпропил, 2-галоидпропил, и т. п., где галоид означает -бром, хлор, йод или -фтор. Оксиалкил с 1-3 ато.мами углерода представляет собой оксиметил, р-оксиэтил и у-оксипропил.Пример 1. Получение 1-метил-5-нитро11мидазол-2-карбо:ксальде Гида. В раствор 5 г (0,0394 моля) 2-метил-5-нитроимидазола. в 100 мл бензола при кипении с обратным холодильником приливают по каплям раствор 5 г (0,0394 моля) диметилсульфата в 10 мл бензола. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения до утра. Затем охлаждают и по каплям приливают раствор 6 г (ПОташа в 6 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Разделяют органический и водный слой фильтрата, водный слой дважды промывают 2 мл бензола. Объединяют бензольные экстракты с начальным органическим слоем, сушат над безводныим сульфатом магния. Отфильтровывают от осушителя. Фильтрат упаривают под вакуумом, получают 4 г 1,2-диметил-5-нитроимидазолас т. пл. 135-,138°С. В десятилитровую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, загружают 705 г (5 молей) 1,2-диметил-5-нитрои.мидазола и 3,75 л абсолютного этанола. Растворение осуществляют при перемешивании. В полученный раствор быстро приливают 685 г (6,5 моля) бензальдегида. К этой смеси быстро приливают раствор 150 г натрия в 2,5 л метанола, причем приливают при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают, .нагревая при 70°С в течение 90 мин. При температуре 40°С окраска меняется на темно-коричневую. По истечении 90 мин реакционную смесь охлаждают в течение 90 мин, погружая реактор в баню с ледяной водой. Образуется осадок. Вурую смесь отфильтровывают. Кристаллический продукт четырежды промывают смесью воды, льда и этанола в соотношении 1:1:1, используя 1 л этой смеси. Кристаллический (Продукт сушат на воздухе при 100°С и получают 1-метил-5 нитро-2-стирилимидазол. Т. пл. 191 - 192°G; Вес 582 г. В трехгорлой круглодонной ПЯтилитровой колбе, снабженной мешалкой и трубкой для (нодачи Газа, приготовляют раствор 154 т (2 (Моля) 1-метнл-5-нитро-2-стирилимидазола и смеси 2,5 л метанола, 1,5 л метиленхлорида и 200 мл воды. При помощи водяной бани в колбе поддерживают комнатную температуру. Через раствор (пропускают смесь озона и кислорода (3% Оз) со скоростью 1,1 л/мин, Образование озонида контролируют время от времени газожидкостной хроматогра фией (ГЖХ) и тонкослойной хроматографией (ТОХ). Озонолиз длится 25 ч, к концу раствор приобретает палево-желтую окраску, Раствор 594 г йодистого натра в 2 л воды и 400 мл уксусной кислоты перемешивают в круглодонной емкостью 10 л колбе, лостаточно быстро вливая раствор, полученный при озонолизе, и поддерживая температуру ниже 40°С при помощи бани с ледяной водой. После 10-минутного перемешивания смеси приливают водный раствор метабисульфнта натрия (192 г в 2 л воды) для удаления свободного йода и изменения окраски раствора до желтото цвета. Омесь перемешивают еще 1 ч. Затем смесь фильтруют, а желтые кристаллы отбрасывают. Фильтрат упаривают под вакуумом до одной трети объема и нейтрализуют добавлением твердого бикарбоната натрия при иеремешивании до рН 6,5. На это требуется 300 г бикарбоната натрия. Смесь экстрагяруют 4 раза (по 700 мл) этилацетатом. Об единенные этилацетатные экстракты сушз с над безводным сульфатом магния в течение получаса. Отфильтровывают от осушителя и фильтрат упаривают под вакуумом до получения твердого остатка. Его обрабатывают 2,5 л «-гексана и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Бурый осадок удаляют фильтрованием. При охлаждении из фильтрата выпадают желтые кристаллы, их отфильтровывают и сушат под вакуумом при 40°С. Фильтрат несколько раз используют для экстрагирования бурого осадка путем кипячения с обратным холодильником, как это оиисано выше, в(плоть до осуществления четырех таких экстракций. Получают всего -146 г Л-метил - 5 - нитроимидазол - 2 - карбоксальдегида ст. пл. 81-83°С. Пример 2. Получение 5-амино-1 - (2-оксиэтил)-3-(1 - метил-5 - нитро - 2-имидазолил)пиразол-4-карбонитрила. Смесь 15,5 г (0,1 моля) 1-метил-5-нитро-2имидазолкарбоксальдегида, 7,6 (0,1 моля) 2-оксиэтил1гидразина в 300 мл хлороформа нагревают 2 ч при температуре кипения. Реакционную смесь упаривают досуха под вакуумом и получают 21,3 г вещества с т. пл. 122- 129°С. После перекристаллизапии образца из воды он имеет т. пл. 136-140°С. : 5 в перемешиваемый раствор 21,3 г (0,1 моля) полученного выше 2-оксиэтилгидразоыа 1-метил-5-нитро-2 - имйдазолкарбоксальдеги да в 200 мл хлороформа добавляют небольшими порциями, поддерживая температуру ниже 30°С, 17,8 1Г (0,1 моля) :М-брОМсукцинимида. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 25°С. Затем ее упаривают .под вакуумом, остаток экстрагируют 8 раз .го)Ячим четыреххлористым углеродом (8 раз). Объединенные экстракты упаривают под вакуумом, получают светло-желтый 2-оксиэтилгидразон ,1-метил-5 - нитроимидазол-2-карбонилбромида с т. (пл. 85-94°С, вес 20,7 г. Полученный бромгидразон (20,7 г, 0,071 моля) суспендируют в 150 мл безводного метанола и 1вносят 4,7 г (0,071 моля) малононитрила. В смесь приливают по каплям раствор 7,3 г триэтиламина в 15 мл абсолютного метанола, поддерживая температуру реакции около 10-20°С при помощи бани € ледяной водой. Отфильтровывают выпавший густой осадок (примерно через 1 ч) и промывают небольшим количеством абсолютного этанола. Т. пл. веП1,ества 242-243°С. Получают 5-амино-1-(2оксиэтил)-3-(1-метил-5 - нитро-2 - имидазолил) пиразол-4-карбонитрил. Пример 3. Получение 5-а Мино-1-(2-хлорэтил)-3-(1-метил-5 - ннтро-2 - имидазолил) ниразол-4-карбонитрила. Смесь 1 г 5-аМИНо-1-(2-оксиэтил)-3-(1-метил-5-нитро-2 - имидазолил)пиразол - 4-карбонитрнла, 25 мл тионилхлорида, 2 кал ель диметилформа-мида и 5 мл бензола нагревают 24 ч при температуре кинения с Обратным холодильником. Затем реакционную смесь упаривают под вакуумом и получают в остатке красную смолу. Этот остаток перетирают с абсолютным этанолом и получают 0,6 г желТ01ГО твердого веш,ества с т. пл. 226-228°С. Получают 5-аМИно-1- (2-хлорэтил)-3-(1-метил-5-нитро - 2-имИдазолил)пиразол-4 - карбонитрила. Формула изобретения 1. Способ получения производных пиразола формулы I N-yNH R - галоидалкил с атОМами углерода, отличающийся тем, что соединение формулы II OoN-rN где RI означает оксиалкил с 1-3 атомами углерода, подвергают взаимодействию с галоидирующим агентом в инертном растворителе 1 выделяют целевой (продукт. 2. Способ 1ПО п. 1, отличающийся тем, что Б качестве галоидирующего агента используют тионилхлорид и в качестве инертно1го растворителя используют смесь диметилфорадамида и бензола. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.Патент Бельгии № 751453, кл. С 07d, 1970. 2.Патент США № 3452034, кл. 260-302, 1969. 3.К- Бюлер, Д. Пирсон, «Органические синтезы, изд. «Мир, М., 1973, ч. 1, стр. 379.